Gastroenterologia

T

umori maligni :

• Carcinoma epatocellulare: si sviluppa soprattutto in seguito a cirrosi e a epatite cronica indotte da

• agenti virali o dall’alcol. Le cellule possono raggiungere un elevato grado di anaplasia e frequenti

sono i fenomeni di necrosi per la scarsa vascolarizzazione.

Colangiocarcinoma: è costituito da cellule mucipare della parete della cistifellea. Si può presentare

• sia come adenocarcinoma che come carcinoma squamoso.

Epatocolangiocarcinoma: tumore misto

•

PATOLOGIE SECONDARIE AD ALTRE MALATTIE

Alterazioni degenerative e necrotiche del fegato a causa di patologie d'accumulo di metalli:

Rame: Malattia di Wilson

• Ferro: Emosiderosi ed Emocromatosi

•

MALATTIA DI WILSON o Degenerazione epatolenticolare

- disordine genetico AR caratterizzata dalla mutazione del gene che codifica per una proteina di membrana

lisosomiale legante il Rame con conseguente incapacità del Fegato a secernere con la bile il metallo che così si

accumula nell'organismo. Cu: mancata eliminazione e conseguente accumulo in:

Fegato: l’eccesso di rame ha azione inibitoria sulla sintesi della ceruleoplasmina è responsabile del

• trasporto dello stesso metallo all’esterno degli epatociti, ovvero nel sangue e nella bile.

Gangli della base ed Encefalo

• Cornea (anello di Kaiser-Flescher)

•

- Manifestazioni cliniche: I sintomi appaiono tra i 6 ed i 20 anni,

g

Danno al fegato Encefalopatia epatica ed Ipertensione portale (varici esofagee, splenomegalia ed ascite)

Spesso nei pazienti che riportano i sintomi è diagnosticata una cirrosi epatica ma con basso rischio di sviluppare

epatocarcinoma

Circa la metà dei pazienti con il morbo di Wilson ha problemi:

neurologici: sintomi simili al parkinsonismo (rigidità, tremore alle mani), difetti nell'articolazione del

• linguaggio, atassia (assenza di coordinazione) o distonia (incontrollati movimenti di parti del corpo)

psichiatrici: deterioramento delle capacità cognitive, cambiamenti comportamentali, depressione, psicosi.

•

EMOSIDEROSI ED EMOCROMATOSI

Sono due patologie di accumulo di ferro nell'organismo

Emosiderosi: acquisita

• Emocromatosi: ereditaria

•

Citotossicità del ferro:

induce la formazione di ROS e allo stato ferroso provoca danni ossidanti: - perossidazione lipidica

• Induce la produzione di collageno - danno genomico

• Agendo da epatotossina stimola l’infiammazione

•

Il ferro in eccesso tende a depositarsi sotto forma di ferritina e di emosiderina nelle cellule parenchimali ed in

quelle del sistema reticolo-endoteliale di diversi organi e tessuti.

Emocromatosi secondaria

EMOSIDEROSI o

Malattia dovuta a sovraccarico di ferro esogeno, definita anche come “patologia dell'emosiderina".

E' causata da:

Malattie emolitiche che causano eccessiva liberazioni di Hb dagli eritrociti distrutti

• Ripetute trasfusioni di sangue: Aumentata introduzione di ferro per via parenterale (soggetti anemici)

• Si ha uno sviluppo di sovraccarico marziale particolarmente veloce, poiché l'eritropoiesi accelerata

promuove, a sua volta, un eccessivo assorbimento di ferro con la dieta

ed avviene a livello di: Siderosomi (vescicole lisosomiali includenti il ferro)

Macrofagi (Cellule di Kupferr): fagocitano sia i globuli rossi senescenti sia l'Hb libera

• Epatociti: avendo il recettore per trasnferrina, captano ed incamerano nel loro citoplasma l'eccesso di ferro.

•

EMOCROMATOSIciò determina l'ingresso di maggiori quantità di ferro nell'organismo.

Condizione patologica ereditaria AR caratterizzata dalla mutazione del gene HFE che codifica per una proteina che

aiuta il recettore per la transferrina e quindi dalla alterata regolazione dell’assorbimento intestinale del ferro:

mentre in un soggetto adulto normale l’assorbimento intestinale di questa sostanza è pari a circa 1-2 mg/die , in

presenza di emocromatosi l’assorbimento intestinale del ferro supera i 4 mg/die.

Nel 75% dei casi la sintomatologia si manifesta tra i 40 e i 60 anni poiché occorre molto tempo prima di raggiungere

alti livelli di ferro nell'organismo (dai 20 ai 40 g, oltre 10 volte i valori normali compresi tra 3 e 4 g)

Molto più frequente nell’uomo che nella donna in quanto quest'ultima con la periodica perdita mestruale di ferro

(circa 25-30 mg di ferro), ritarda o impedisce l’accumulo di ferro

Gli organi che vengono più spesso colpiti in questa malattia sono:

Fegato (95%): epatociti e cellule di Kupferr sono infarciti da depositi di ferro che viene liberato in seguito a

• necrosi e si deposita nel tessuto connettivo e si ha la progressiva insorgenza di cirrosi micronodulare, con

possibile evoluzione in epatocarcinoma nel 30% circa dei casi.

Cute (90%): la deposizione di ferro determina la comparsa di iperpigmentazione con tipico colorito

• bronzino, dovuto sia all’accumulo di ferro sia, soprattutto, all’aumento del contenuto di melanina

Pancreas (65%): il ferro può depositarsi:

• - nel pancreas esocrino: insufficienza pancreatica esocrina (pancreatite cronica)

- nelle isole di Langerhans: distruzione delle cellule insulari soprattutto quelle produttrici di insulina,

determinando la comparsa di diabete mellito insulino- dipendente.

Quadro clinico caratteristico dell'emocromatosi, denominata anche diabete bronzino:

 La triade: - cirrosi epatica

- iperpigmentazione cutanea

- diabete mellito

Il ferro può depositarsi anche a livello di:

- Miocardio, con compromissione delle cellule miocardiche e comparsa di:

miocardiopatia dilatativa e scompenso cardiaco

• disturbi del ritmo

•

- Gonadi: sviluppo di ipogonadismo

- Articolazioni: Artrite

Principali cause di morte nei pazienti non trattati:

scompenso cardiaco (30%)

• epatocarcinoma (30%)

• insufficienza epatica e dalla ipertensione portale (25%)

•

Importante:

Transferrina: è la proteina che trasporta il ferro all'interno dell'organismo, dai distretti in cui il ferro viene assorbito

(intestino) a quelli che lo utilizzano (in particolare il midollo osseo) o agli organi di deposito (fegato).

Ogni molecola di transferrina può legare al massimo due atomi di ferro.

\

Ferritina: funzione di deposito del ferro è presente nel sangue in quantità proporzionali al ferro depositato

Il recettore della transferrina è presente su tutte le cellule ed ha la funzione di legare il complesso ferro-transferrina,

regolando l'ingresso del ferro all'interno della cellula anche grazie alla proteina HFE.

ASPETTI CLINICI DELLE MALATTIE DEL FEGATO

BILIRUBINA

- La bilirubina non è solubile in acqua ed è trasportata in circolo legata all’albumina (Bilirubina indiretta non

coniugata) e in questa forma no può essere escreta, ma è in grado di attraversa la barriera encefalica e placentare.

Quando è presente in eccesso si concentra nei tessuti ad alto contenuto di albumina cute (faccia e tronco) e sclera.

- Nel fegato la bilirubina è resa solubile in acqua (e quindi può essere escreta) tramite la coniugazione con l’

ac.uridindifosfoglicuronico (Bilirubina diretta coniugata). Dalla cellula epatica viene escreta come componente

della bile e una minima quota di bilirubina coniugata passa nel circolo ematico. I batteri intestinali trasformano la

bilirubina in stercobilinogeno dando luogo al caratteristico colore delle feci. Una quota della bilirubina intestinale può

essere riassorbita ed essere escreta nelle urine come urobilinogeno, che conferisce il colore giallo alle urine.

Livello normale di Bilirubinemia: 0,5 - 1 mg/dl di cui:

diretta (coniugata) = 0.0 – 0.2 mg /dl

- indiretta (non coniugata) = 0.2 – 0.8 mg /dl

-

ITTERO

L’ittero è a colorazione giallastra della pelle, delle sclere e delle mucose causata dall'eccessivo innalzamento dei

livelli di bilirubina nel sangue.

L'aumento plasmatico della bilirubina (coniugata o non coniugata) determina l’ impregnazione bilirubinica dei tessuti.

• 0,6 - 1,5 mg /dL: l’anomalia è solo biochimica.

• 1,5 - 3 mg / dL: compare subittero osservabile esaminando le sclere alla luce naturale

• 3 - 5 mg/dL: ittero visibile

CLASSIFICAZIONE DELL’ITTERO

IN BASE AL TIPO DI BILIRUBINA :

 BILIRUBINA NON CONIUGATA: non c’è bilirubinuria poiché la bilirubina indiretta non è idrosolubile

Aumentata produzione di bilirubina

o  ittero emolitico

 alterazione eritropoiesi

 alterazioni epatiche

Diminuita eliminazione di bilirubina

o • alterazione della captazione epatocita

• alterazione della coniugazione intraepatocitaria

transitoria: neonatale

o definitiva: malattie di Criggler-Najjar e di Gilbert

o

 BILIRUBINA CONIUGATA c’è bilirubinuria

diminuzione dell’ escrezione della bilirubina coniugata che passa nel sangue e poi nelle urine

per deficit isolato selettivo: Sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor

o

o per deficit globale: colestasi: stasi di bile

• colestasi completa: ostruzione biliare extraepatica

• colestasi incompleta: ostruzione biliare intraepatica per epatite acuta, cirrosi

IN BASE ALLA SEDE DELLA CAUSA :

 PRE – EPATICI

o Itteri emolitici:

Itteri da diseritropoiesi

o

Caratteristiche: - iperbilirubinemia indiretta

- urine normocromiche (assenza di bilirubina nelle urine)

- feci normocoliche (normali livelli di stercobilinogeno)

 EPATICI:

EPATOCELLULARE:

o • Produzione epatocitaria esagerata di bilirubina non coniugata

• Deficit epatocitario del metabolismo bilirubina

• Sovraccarico epatocitario

OSTRUTTIVI (Ostruzione intraepatica):

o Caratteristiche: - iperbilirubinemia diretta

- urine ipercromiche (bilirubina coniugata nelle urine)

- feci ipocoliche o acoliche (bilirubina diretta non passa nell'intestino).

• Cirrosi biliare primitiva

• Colangite sclerosante primitiva

• Emocromatosi

• Granulomi

• Cancro

 POST – EPATICI detti anche itteri chirurgici: Ostruzione via biliare principale

FISIOPATOLOGIA DELL’ITTERO :

L’ittero si manifesta quando è alterato l’equilibrio fra la produzione di bilirubina e la sua clearance:

IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA (INDIRETTA)

Eccessiva produzione extraepatica

- Ridotta captazione epatocitaria,

- Ridotta coniugazione

-

IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA (DIRETTA)

Ridotta escrezione epatocellulare (intraepatica)

- Ridotta secrezione biliare (extraepatica)

-

PATOLOGIE ASSOCIATE AD ITTERO :

Ittero neonatale: si manifesta frequentemente e fisiologicamente fra i neonati per deficit temporaneo dei

- mecc