Fisiopatologia - l'angioflogosi

Flogosi

La flogosi è un processo reattivo indotto da tutte le condizioni che producono un danno a qualsiasi tessuto vascolarizzato. Tale risposta difensiva è mediata e controllata da mediatori biochimici. L’eziologia è eterogenea; le cause infatti possono essere:

• Biologiche: Parassiti, virus e batteri (attraverso esotossine o endotossine liberate nel sito d’infezione) provocano infiammazione.
• Fisiche: Traumi (qualsiasi lesione fisica come una puntura), calore (come ustioni) e radiazioni.
• Chimiche: Acidi, basi e sostanze denaturanti come prodotti reattivi dell’ossigeno che denaturano proteine e componenti cellulari.

Nonostante la variabilità delle cause che possono portare all’infiammazione, i meccanismi sono più o meno sempre gli stessi. Si parla pertanto di risposta stereotipata. La flogosi ha diverse caratteristiche:

• È un processo reattivo, dinamico.
• È un meccanismo omeostatico che ha l’obiettivo di ripristinare l’equilibrio che è stato alterato.
• È un processo ubiquitario.
• Ha un duplice significato, cioè è sia un meccanismo di difesa che un meccanismo di riparo.

L’infiammazione ha un ruolo protettivo. Ciononostante, alcuni suoi aspetti possono essere dannosi. Basti pensare alla perpetuazione o cronicizzazione (persistenza del danno, eccesso di fenomeni riparativi connettivali e quindi di fibrosi, riduzione e perdita di funzionalità del tessuto).

Si sviluppa in due fasi, una acuta e una cronica. Brevemente, la fase acuta (risposta innata) si sviluppa rapidamente in un arco di tempo relativamente breve (minuti, ore o pochi giorni). È caratterizzata dalla formazione di essudato per accumulo di liquidi e proteine plasmatiche e dalla migrazione leucocitaria, soprattutto di neutrofili. È questa una fase stereotipata, sempre uguale indipendentemente dalla causa, senza memoria e senza specificità.

La fase cronica (risposta adattiva o acquisita), invece, è di più lunga durata ed è spesso accompagnata da formazione di nuovi vasi (angiogenesi), da necrosi tissutale e da rimodellamento dei tessuti con fibrosi. Nell’infiammazione cronica gli infiltrati sono costituiti prevalentemente da macrofagi, linfociti, plasmacellule ed eosinofili. C’è specificità nei confronti dell’antigene che ha causato il danno e c’è memoria immunologica contro il patogeno.

Infiammazione acuta

Detta anche angioflogosi perché caratterizzata prevalentemente da modificazioni vascolari, l’infiammazione acuta rappresenta la risposta immediata ad uno stimolo lesivo e si manifesta con quattro segni cardinali, definiti da Celso, cui poi ne è stato aggiunto un quinto:

1. Rubor = arrossamento
2. Calor = innalzamento della temperatura locale
3. Tumor = gonfiore
4. Dolor = dolore
5. Functio laesa = perdita della funzione

L’angioflogosi comprende diverse fasi:

• Fase del riconoscimento del pericolo e di inizio
• Fase di evoluzione che a sua volta comprende:
• Fenomeni vascolari:
  • Vasodilatazione o iperemia attiva
  • Aumento della permeabilità vasale
  • Essudazione
  • Rallentamento del flusso (iperemia passiva e stasi)

  N.B. La formazione di coagulo nei capillari ha lo scopo di prevenire la diffusione del patogeno attraverso il sangue.

• Fenomeni cellulari:
  • Reclutamento di cellule infiammatorie (diapedesi)
  • Attivazione cellulare e rimozione della causa di danno (fagocitosi)
• Controllo, spegnimento e risoluzione

La fase di evoluzione comporta all’inizio modificazioni vascolari del microcircolo che, composto da arteriole, capillari e venule, rappresenta la parte periferica del sistema circolatorio. Si tratta di alterazioni volte ad aumentare al massimo la migrazione delle proteine plasmatiche e delle cellule circolanti dal compartimento ematico verso la sede di lesione o infezione. Gli eventi che coinvolgono il microcircolo sono regolati da citochine infiammatorie e da mediatori chimici.

In condizioni normali la pressione idrostatica ed osmotica sono equilibrate in modo da non produrre perdita o acquisto netto di liquidi alle due estremità dei capillari. Nell’infiammazione acuta, invece, la situazione è differente. A livello delle arteriole, infatti, dopo una breve e transitoria vasocostrizione, si osserva una vasodilatazione dovuta all’istamina, uno dei primi mediatori chimici ad essere liberato dai mastociti. Questa vasodilatazione associata all’apertura degli sfinteri precapillari conseguente al rilasciamento delle cellule muscolari lisce determina un aumento del flusso locale (iperemia attiva), responsabile di rubor e calor. L’aumento della pressione idrostatica, dovuto alla vasodilatazione, o la diminuzione delle pressione colloido-osmotica produce una notevole fuoriuscita di liquido e di proteine nei tessuti interstiziali (nello spazio extravascolare) a livello delle arteriole precapillari.

Con l’aumento della pressione del fluido interstiziale, il tessuto linfatico drena la maggior parte di questo eccesso di liquido che alla fine, attraverso il dotto toracico prima e le vene sottoclaveare sinistra poi, ritorna alla circolazione. Se però viene superata la capacità drenante dei vasi linfatici si forma edema persistente nei tessuti. A livello delle venule, invece, si assiste all’aumento della permeabilità vascolare, causato da molteplici eventi, che avvengono tra l’altro con cinetica differente:

• Risposta immediata: La formazione di aperture tra le cellule endoteliali delle venule post-capillari, per contrazione delle cellule stesse, in seguito all’azione di mediatori chimici dell’infiammazione (istamina, bradichinina, leucotrieni,...) è il meccanismo più comune. Si tratta di un’azione rapida e di breve durata, che si risolve nell’arco di 15-30 minuti.
• Risposta immediata prolungata: È mantenuta per molte ore. L’aumento della permeabilità vascolare può essere anche determinato da un danno diretto all’endotelio da parte dello stimolo lesivo (ustioni gravi, infezioni batteriche).
• Risposta ritardata: Così come quella immediata, anche questa risposta porta alla formazione di aperture endoteliali ma con una cinetica ritardata (4-6 ore) rispetto a quella dei mediatori chimici dell’infiammazione. In questa risposta sono le citochine infiammatorie prodotte localmente come TNF, IL-1 e IFN-α che provocano la riorganizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali e dunque la retrazione endoteliale.
• Danno mediato dai leucociti: È tardivo e di lunga durata. I leucociti attivati rilasciano metaboliti tossici dell’ossigeno ed enzimi proteolitici.
• Aumentata transitosi: Aumentano il numero e le dimensioni dei canali costituiti da agglomerati di vescicole e vacuoli interconnessi per il trasporto delle proteine plasmatiche.
• Neoformazione di vasi (angiogenesi): Si tratta di una gemmazione di nuovi vasi dovuta all’azione di stimoli angiogenetici come VEGF. I nuovi vasi risultano inevitabilmente permeabili fino alla formazione di cellule endoteliali differenziate in grado di formare giunzioni intracellulari.

In conseguenza della vasodilatazione e dell’aumento della permeabilità vascolare che determinano la fuoriuscita dai vasi di acqua e proteine, si forma l’edema infiammatorio o essudato, responsabile del tumore e del dolore. Quest’ultimo oltre che dall’azione meccanica dell’edema è dovuto anche alla produzione di bradichinina. L’edema, termine che indica in generale un accumulo di liquidi nei tessuti interstiziali o nelle cavità sierose, a seconda della concentrazione di proteine prende il nome di essudato (quando il peso specifico è superiore a 1,020) o di trasudato (quando il peso specifico è inferiore).