Fisiopatologia - l'angioflogosi

INFIAMMAZIONE ACUTA

Detta anche angioflogosi perché caratterizzata prevalentemente da modificazioni vascolari, l'infiammazione acuta rappresenta la risposta immediata ad uno stimolo lesivo e si manifesta con quattro segni cardinali, definiti da Celso, cui poi ne è stato aggiunto un quinto:

1. Rubor = arrossamento
2. Calor = innalzamento della temperatura locale
3. Tumor = gonfiore
4. Dolor = dolore
5. Functio laesa = perdita della funzione

L'angioflogosi comprende diverse fasi:

• Fase del riconoscimento del pericolo e di inizio
• Fase di evoluzione che a sua volta comprende:

1. Fenomeni vascolari:
• Vasodilatazione o iperemia attiva
• Aumento della permeabilità vasale
• Essudazione
• Rallentamento del flusso (iperemia passiva e stasi)

N.B. La formazione di un coagulo nei capillari ha lo scopo di prevenire la diffusione del patogeno attraverso il sangue.

2. Fenomeni cellulari:
• Reclutamento di cellule infiammatorie (diapedesi)
• Attivazione cellulare e rimozione della causa di

danno (fagocitosi)

Controllo, spegnimento e risoluzione

La fase di evoluzione comporta all'inizio modificazioni vascolari del microcircolo che, composto da arteriole, capillari e venule, rappresenta la parte periferica del sistema circolatorio. Si tratta di alterazioni volte ad aumentare al massimo la migrazione delle proteine plasmatiche e delle cellule circolanti dal compartimento ematico verso la sede di lesione o infezione. Gli eventi che coinvolgono il microcircolo sono regolati da citochine infiammatorie e da mediatori chimici.

In condizioni normali la pressione idrostatica ed osmotica sono equilibrate in modo da non produrre perdita o acquisto netto di liquidi alle due estremità dei capillari.

Nell'infiammazione acuta, invece, la situazione è differente. A livello delle arteriole, infatti, dopo una breve e transitoria vasocostrizione, si osserva una vasodilatazione dovuta all'istamina, uno dei primi mediatori chimici ad essere liberato dai mastociti.

Questa vasodilatazione associata all'apertura degli sfinteri precapillari conseguente al rilasciamento delle cellule muscolari lisce determina un aumento del flusso locale (iperemia attiva), responsabile di rubor e calor. L'aumento della pressione idrostatica, dovuto alla vasodilatazione, o la diminuzione delle pressione colloido-osmotica produce una notevole fuoriuscita di liquido e di proteine nei tessuti interstiziali (nello spazio extravascolare) a livello delle arteriole precapillari. Con l'aumento della pressione del fluido interstiziale, il tessuto linfatico drena la maggior parte di questo eccesso di liquido che alla fine, attraverso il dotto toracico prima e le vana sottoclaveare sinistra poi, ritorna alla circolazione. Se però viene superata la capacità drenante dei vasi linfatici si forma edema persistente nei tessuti. A livello delle venule, invece, si assiste all'aumento della permeabilità vascolare, causato da molteplici eventi, che

avvengono tra l'altro con cinetica differente:

• RISPOSTA IMMEDIATA. La formazione di aperture tra le cellule endoteliali delle venule post-capillari, per contrazione delle cellule stesse, in seguito all'azione di mediatori chimici dell'infiammazione (istamina, bradichinina, leucotrieni, ...) è il meccanismo più comune. Si tratta di una azione rapida e di breve durata, che si risolve nell'arco di 15-30 minuti.
• RISPOSTA IMMEDIATA PROLUNGATA. È mantenuta per molte ore. L'aumento della permeabilità vascolare può essere anche determinato da un danno diretto all'endotelio da parte dello stimolo lesivo (ustioni gravi, infezioni batteriche).
• RISPOSTA RITARDATA. Così come quella immediata, anche questa risposta porta alla formazione di aperture endoteliali ma con una cinetica ritardata (4-6 ore) rispetto a quella dei mediatori chimici dell'infiammazione. In questa risposta sono le citochine infiammatorie.

prodotte localmente come TNF, IL-1e IFN-α che provocano la riorganizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali e dunque la RETRAZIONE ENDOTELIALE.

DANNO MEDIATO DAI LEUCOCITI. È tardivo e di lunga durata. I leucociti attivati rilasciano metaboliti tossici dell’ossigeno ed enzimi proteolitici.

AUMENTATA TRANSCITOSI. Aumentano il numero e le dimensioni dei canali costituiti da agglomerati di vescicole e vacuoli interconnessi per il trasporto delle proteine plasmatiche.

NEOFORMAZIONE DI VASI (angiogenesi). Si tratta di una gemmazione di nuovi vasi dovuta all’azione di stimoli angiogenetici come VEGF. I nuovi vasi risultano inevitabilmente permeabili fino alla formazione di cellule endoteliali differenziate in grado di formare giunzioni intracellulari.

In conseguenza della vasodilatazione e dell’aumento della permeabilità vascolare che determinano la fuoriuscita dai vasi di acqua e proteine, si forma l’edema infiammatorio o essudato.

responsabile del tumore del dolor. (Quest’ultimo oltre che dall’azione meccanica dell’edema è dovuto anche alla produzione dibradichinina). L’edema, termine che indica in generale un accumulo di liquidi nei tessuti interstiziali o nelle cavità sierose, aseconda della concentrazione di proteine prende il nome di essudato (quando il peso specifico è superiore a1,020) o di trasudato (quando il peso specifico è inferiore a 1,012). Nell’infiammazione si forma l’essudato il quale presenta varie caratteristiche:

• Ha una composizione idro-salina simile a quella dei fluidi extracellulari ma con un maggior contenuto di proteine (2,5-4,5%) quali albumine, globuline e fibrinogeno,
• Ha una aumentata concentrazione di acidi organici (acido lattico, acido ialuronico, acido nucleici e acidi grassi),
• Presenta cellule infiammatorie (granulociti, neutrofili, monociti e linfociti).

L’essudato infiammatorio viene ulteriormente

incrementata e sostenuto da Iperemia passiva (rallentamentoe stasi venosa).In condizioni normali i globuli rossi scorrono più velocemente dei leucociti, li sorpassano e li spingono verso la parete. I leucociti sono mantenuti contro la parete della venula dal flusso laminare.

Durante l'angioflogosi, l'aumento della concentrazione dei globuli rossi nei piccoli vasi e l'aumento dellaviscosità del sangue determinano un rallentamento del flusso, non più laminare (stasi). Ciò causa l'aggregazione dei globuli rossi (sludging). I leucociti, soprattutto i neutrofili, si accumulano lungo l'endotelio vascolare, vi aderiscono e migrano attraverso la parete dei vasi.

Dopo i fenomeni vascolari, la fase di evoluzione dell'angioflogosi comprende i fenomeni cellulari, mediati da diversi mediatori chimici. I principali sono:

• attivazione dell'endotelio. Questo, normalmente inattivo, deve infatti essere attivato per

consentire l'adesione dei neutrofili. - Attivazione dei neutrofili. I neutrofili inattivi devono essere attivati per aumentare la loro capacità fagocitaria (uccisione dei batteri, produzione di mediatori dell'infiammazione). - Chemiotassi. I neutrofili devono acquisire la capacità di muoversi attivamente, in maniera orientata verso l'area del danno. Al reclutamento leucocitario concorrono una serie di combinazioni quali: - Molecole di adesione espresse dalle cellule endoteliali. - Molecole di adesione espresse dai leucociti. - Fattori chemiotattici. - Variazioni emodinamiche del torrente ematico. In assenza di stimoli l'endotelio vascolare esprime alcune molecole di adesione tra cui ICAM-1 e ICAM-2 che, oltre ad assicurare un tono adesivo che consente la fuoriuscita dei leucociti in condizioni fisiologiche, aiutano il reclutamento iniziale durante l'infiammazione. ICAM-2 è simile a ICAM-1 e condivide con questo.conosciuta è la P-selectina.identificata sull'endotelio è la P-selettina. Le selettine E e P appartengono alla famiglia delle selettine o LECAM che complessivamente comprende tre proteine distinte che mediano l'adesione dei leucociti alle cellule endoteliali (la terza è la L-selettina che è espressa sui linfociti e su altri leucociti). L'interazione delle selectine con il proprio ligando è calcio-dipendente. Ogni molecola di selectina è una glicoproteina transmembrana a singola catena con: - una porzione extracellulare N-terminale, - una regione idrofobica transmembrana, - una corta regione citoplasmatica carbossiterminale. I geni che codificano per le tre selettine sono collocati in tandem sul cromosoma 1. In accordo con quanto detto prima a proposito delle molecole di adesione a lenta e a rapida induzione, la E-selettina raggiunge il picco di espressione dopo 4 ore e declina poi a valori non misurabili entro 8-10 ore a differenza della P-selettina che

raggiunge il picco in 10-15 minuti e che è reversibile in circa un'ora. La E-selettina è riconosciuta essenzialmente dai granulociti neutrofili, dai monociti e dai linfociti T dimemoria mentre la P-selettina è riconosciuta dai neutrofili. I ligandi specifici di queste due selettine sono rappresentati da due gruppi glucidici (denominati basi di Lewis x e a), legati a proteine o a lipidi. Per questi processi adesivi, dunque, il riconoscimento di due cellule tra loro si svolge grazie al legame di una proteina con uno zucchero invece che grazie al legame tra due proteine come avviene nella maggioranza dei casi. Sono molecole di adesione a lenta espressione, così come la E-selettine, anche ICAM-1 e VCAM-1, appartenenti entrambe alla superfamiglia delle immunoglobuline. Sia ICAM-1 che VCAM-1, espresse anche sulle cellule a riposo ma a bassa concentrazione, sono riconosciute dai monociti e dai linfociti. I neutrofili invece legano solo ICAM-1. Infine, non è

presente sull'endotelio in condizioni di riposo ma è espresso sullo stesso indotto da stimoli infiammatori come