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 RISPOSTA RITARDATA. Cos’ come quella immediata, anche questa risposta porta alla formazione di

aperture endoteliali ma con una cinetica ritardata (4-6 ore) rispetto a quella dei mediatori chimici

dell’infiammazione. In questa risposta sono le citochine infiammatorie prodotte localmente come TNF, IL-1

e IFN-α che provocano la riorganizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali e dunque la RETRAZIONE

ENDOTELIALE.

 DANNO MEDIATO DAI LEUCOCITI. È tardivo e di lunga durata. I leucociti attivati rilasciano metaboliti

tossici dell’ossigeno ed enzimi proteolitici.

 AUMENTATA TRANSCITOSI. Aumentano il numero e le dimensioni dei canali costituiti da agglomerati

di vescicole e vacuoli interconnessi per il trasporto delle proteine plasmatiche.

 NEOFORMAZIONE DI VASI (angiogenesi). Si tratta di una gemmazione di nuovo vasi dovuta all’azione

di stimoli angiogenetici come VEGF. I nuovo vasi risultano inevitabilmente permeabili fino alla formazione di

cellule endoteliali differenziate in grado di formare giunzioni intracellulari.

In conseguenza della vasodilatazione e dell’aumento della permeabilità vascolare che determinano la

fuoriuscita dai vasi di acqua e proteine, si forma l’edema infiammatorio o essudato, responsabile del tumor

e del dolor. (Quest’ultimo oltre che dall’azione meccanica dell’edema è dovuto anche alla produzione di

bradichinina).

L’edema, termine che indica in generale un accumulo di liquidi nei tessuti interstiziali o nelle cavità sierose, a

seconda della concentrazione di proteine prende il nome di essudato (quando il peso specifico è superiore a

1,020) o di trasudato (quando il peso specifico è inferiore a 1,012). Nell’infiammazione si forma l’essudato il

quale presenta varie caratteristiche:

 Ha una composizione idro-salina simile a quella dei fluidi extracellulari ma con un maggior

contenuto di proteine (2,5-4,5%) quali albumine, globuline e fibrinogeno,

 Ha una aumentata concentrazione di acidi organici (acido lattico, acido ialuronico, acido nucleici e

acidi grassi),

 Presenta cellule infiammatorie (granulociti, neutrofili, monociti e linfociti).

L’essudato infiammatorio viene ulteriormente incrementata e sostenuto da Iperemia passiva (rallentamento

e stasi venosa).

In condizioni normali i globuli rossi scorrono più velocemente dei leucociti, li sorpassano e li spingono verso

la parete. I leucociti sono mantenuti contro la parete della venula dal flusso laminare. 4

Durante l’angioflogosi, l’aumento della concentrazione dei globuli rossi nei piccoli vasi e l’aumento della

viscosità del sangue determinano un rallentamento del flusso, non più laminare (stasi). Ciò causa

l’aggregazione dei globuli rossi (sludging). I leucociti, soprattutto i neutrofili, si accumulano lungo l’endotelio

vascolare, vi aderiscono e migrano attraverso la parete dei vasi.

Dopo i fenomeni vascolari, la fase di evoluzione dell'angioflogosi comprende i fenomeni cellulari, mediati da

diversi mediatori chimici. I principali sono:

– attivazione dell'endotelio. Questo, normalmente inattivo, deve infatti essere attivato per consentire

l'adesione dei neutrofili.

– Attivazione dei neutrofili. I neutrofili inattivi devono essere attivati per aumentare la loro capacità

fagocitaria (uccisione dei batteri, produzione di mediatori dell'infiammazione)

– chemiotassi. I neutrofili devono acquisire la capacità di muoversi attivamente, in maniera orientata

verso l'area del danno.

Al reclutamento leucocitario concorrono una serie di combinazioni quali:

• molecole di adesione espresse dalle cellule endoteliali,

• molecole di adesione espresse dai leucociti,

• fattori chemiotattici,

• variazioni emodinamiche del torrente ematico.

In assenza di stimoli l'endotelio vascolare esprime alcune molecole di adesione tra cui ICAM-1 e ICAM-2

che, oltre ad assicurare un tono adesivo che consente la fuoriuscita dei leucociti in condizioni fisiologiche,

aiutano il reclutamento iniziale durante l'infiammazione. ICAM-2 è simile a ICAM-1 e condivide con questo il

controrecettore LFA-1. La differenza sta nel fatto che la sua espressione non è regolata da stimoli

infiammatori.

In seguito al contatto con stimoli vari come IL-1 e TNF, le citochine più importanti per l'attivazione

dell'endotelio, l'endotelio esprime sulla propria membrana molecole adesive per i leucociti

polimorfonucleati, per i monociti e per i linfociti. Alcune di queste molecole sono a induzione lenta nel

senso che compaiono solo dopo diverse ore essendo neosintetizzate e persistono per tempi relativamente

lunghi (24-48 ore). Ne sono esempi la E-selettina, ICAM-1 e V-CAM-1. Altre molecole di adesione, invece,

sono a espressione rapida. Esse cioè sono presenti sulla superficie endoteliale già pochi minuti dopo la

stimolazione essendo trasportate sulla membrana plasmatica dall'interno della cellula dove sono contenute

5

in corpuscoli. Queste molecole scompaiono rapidamente. L'unica proteina adesiva ad espressione rapida

finora identificata sull'endotelio è la P-selettina.

Le selettine E e P appartengono alla famiglia delle selettine o LECAM che complessivamente comprende tre

proteine distinte che mediano l'adesione dei leucociti alle cellule endoteliali (la terza è la L-selettina che è

espressa sui linfociti e su altri leucociti). L'interazione delle selectine con il proprio ligando è calcio-

dipendente.

Ogni molecola di selectina è una glicoproteina transmembrana a singola catena con:

– una porzione extracellulare N-terminale,

– una regione idrofobica transmembrana,

– una corta regione citoplasmatica carbossiterminale.

I geni che codificano per le tre selettine sono collocati in tandem sul cromosoma 1.

In accordo con quanto detto prima a proposito delle molecole di adesione a lenta e a rapida induzione, la E-

selettina raggiunge il picco di espressione dopo 4 ore e declina poi a valori non misurabili entro 8-10 ore a

differenza della P-selettina che raggiunge il picco in 10-15 minuti e che è reversibile in circa un'ora.

La E-selettina è riconosciuta essenzialmente dai granulociti neutrofili, dai monociti e dai linfociti T di

memoria mentre la P-selettina è riconosciuta dai neutrofili. I ligandi specifici di queste due selettine sono

rappresentati da due gruppi glucidici (denominati basi di Lewis x e a), legati a proteine o a lipidi. Per questi

processi adesivi, dunque, il riconoscimento di due cellule tra loro si svolge grazie al legame di una proteina

con uno zucchero invece che grazie al legame tra due proteine come avviene nella maggioranza dei casi.

Sono molecole di adesione a lenta espressione, così come la E-selettine, anche ICAM-1 e VCAM-1,

appartenenti entrambe alla superfamiglia delle immunoglobuline. Sia ICAM-1 che VCAM-1, espresse anche

sulle cellule a riposo ma a bassa concentrazione, sono riconosciute dai monociti e dai linfociti. I neutrofili

invece legano solo ICAM-1.

Infine, non è presente sull'endotelio in condizioni di riposo ma è espresso sullo stesso indotto da stimoli

infiammatori come istamina e citochine il fosfolipide PAF.

A molecole adesive endoteliali corrispondono controrecettori specifici sui leucociti. Tra questi ricordiamo

LFA-1, controrecettore per ICAM-1 e ICAM-2 endoteliali e MAC-1 (che può legare ICAM-1). LFA-1 e MAC-1

sono integrine espresse anche dai leucociti a riposo ma solo durante la risposta infiammatoria acquisiscono

forti capacità adesive. 6

Il reclutamento leucocitario è un processo multifasico; quattro sono le fasi che possono essere descritte:

1. la fase del rotolamento o rolling,

2. la fase dell'attivazione,

3. la fase dell'adesione,

4. la diapedesi.

Durante l'infiammazione, come detto prima, il flusso è rallentato ed il leucocita assume una posizione

periferica prossimale alla superficie dell'endotelio. Questa situazione permette al leucocita di interagire in

modo blando con l'endotelio, stabilendo un legame reversibile che è in grado di rallentare ma non di

fermare la cellula. Visto che le interazioni selectine-ligandi sono a bassa affinità, caratterizzate da una rapida

cinetica di dissoziazione e facilmente dissipate dalla forza della pressione arteriosa, i leucociti si distaccano e

si legano ripetutamente rotolando lungo la superficie dell'endotelio vascolare.

Nella fase successiva, le chemochine prodotte in risposta ai prodotti microbici e a IL-1 e TNF nel sito di

infezione, sono trasportate alla superficie luminale dell'endotelio delle venule post-capillari, dove si legano

ai glicosamminoglicani eparansolfato e raggiungono elevate concentrazioni. Qui le chemochine legano

recettori specifici espressi sulla superficie dei leucociti che stanno rotolando sull'endotelio. L'attivazione del

recettore chemiotattico induce uno stato di attivazione della cellula che comporta un aumento dell'avidità

di legame delle sue integrine: le integrine espresse sui leucociti non attivati infatti si trovano in uno stato di

bassa affinità e sono quindi incapaci di mediare l'adesione; sui leucociti attivati, invece, hanno maggiore

affinità e si aggregano in particolari regioni della membrana così da legarsi con i controrecettori espressi

sulla superficie dell'endotelio attivato. L'endotelio, nel frattempo, ha infatti espresso altre molecole di

adesione.

Il legame che a questo punto si stabilisce tra leucociti (sono soprattutto i neutrofili ad essere reclutati) e

cellule endoteliali è irreversibile. Il rotolamento è bloccato, l'adesione è ferma, si ha un appiattimento dei

leucociti all'endotelio e la riorganizzazione del loro citoscheletro. Inizia dunque la diapedesi, ossia il

passaggio della cellula attraverso la parete vascolare guidato dal gradiente di fattori chemiotattici presenti a

concentrazioni più elevate nel focolaio infiammatorio. Un esempio di fattore chemiotattico è l'IL-8, rilasciata

dai macrofagi che per primi incontrano i patogeni.

I fattori chemiotattici sono :

– di origine batterica come il tripeptide formilato fMLP,

– di origine lipidica (PAF, LTB4), 7

– di origine proteica (C5a, C3a, IL-5, M-CSF, chemochine).

Il movimento dei leucociti in direzione di fattori chemiotattici verso la sede di danno prende il nome di

CHEMIOTASSI.

Il processo di reclutamento descritto segue una cinetica ben definita. In genere, i primi ad essere reclutati

sono i granulociti neutrofili (ore-giorni), seguiti dai monociti (giorni, settimane) e per ultimi dai linfociti.

Neutrofili-- monociti-- linfociti (I monociti/macrofagi giocano solo un piccolo ruolo nell'infiammazione

acuta. Rappresentano solo una piccola parte dell'essudato. Migrati nell'area di danno successivamente ai

neutrofili, rispetto ai quali sopravvivono più a lungo grazie al loro metabolismo ossidativo, i macrofagi sono

capaci di intensa fagocitosi ed hanno potenti meccanismi battericidi).

La selettività del reclutamento leucocitario non è determinata da una sola molecola selettiva per l'una o per

l'altra popolazione ma è il risultato di una combinazione di vari determinanti molecolari (molecole di

adesionme e fattori chemiotattici). Si può parlare di codice a tre cifre: la prima cifra corrisponde al tipo di

selettina utilizzata, la seconda al tipo di fattore chemiotattico che stimolerà l'attivazione delle integrine (i

fattori chemiotattici attivano recettori specifici a 7 domini transmembrana associati a proteine G che

inviano un segnale di attivazione alle integrine, aumentandone l'adesività per i controrecettori endoteliali),

la terza cifra infine è associata al tipo di integrina utilizzata.

Le quattro fasi del reclutamento leucocitario sono sequenziali e il blocco di ognuna di queste porta

all'inibizione dell'intero processo, un concetto questo ben esplicato da due patologie (a trasmissione

autosomica reccessiva) correlate ad un difetto di adesione leucocitaria.

Nei pazienti con LAD 1 (leukocyte adhesion deficiency) le componenti cellulari (neutrofili, linfociti B e T e

NK) sono a livelli normali. Ciò che si osserva è invece l'assenza o la presenza di forme inattive dei recettori

adesivi (LAF-1 e MAC-1) sui leucociti a causa di un difetto nell'espressione della catena β2 delle integrine,

anche chiamata CD18. I leucociti possono interagire con le cellule endoteliali tramite le selettine ma a

seguito di questa interazione non può esserci adesione ferma. In questi pazienti il quadro clinico si

caratterizza per infezioni gravi e ricorrenti a carico dei tessuti molli che interessano principalmente la cute,

le mucose e l'apparato gastroenterico.

La LAD2, invece, è caratterizzata da una mutazione del gene per la fucosiltrasferasi, l'enzima coinvolto nella

sintesi di sLEX, il ligando delle selettine E e P. I leucociti di questi pazienti sarebbero in grado di aderire

all'endotelio tramite le integrine ma ciò non può avvenire perchè queste cellule non sono in grado di

rotolare sull'endotelio tramite le selettine. Il quadro clinico dei soggetti con LAD-2 è analogo a quello degli

individui con LAD-1. 8


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Cagliari - Unica
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher nunziagranieri di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Cagliari - Unica o del prof Montaldo Caterina.

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