Fisiopatologia

Malattie infiammatorie dell'intestino

Morbo di Crohn, colite indeterminata, colite ulcerosa. Per contrastare queste tipologie di malattie infiammatorie è consigliato l'assunzione di frutta e fibre, evitando l'uso indiscriminato degli antibiotici nei giovani che potrebbero alterare la sensibilità.

Malattia celiaca

La malattia celiaca è una malattia autoimmune dipendente dal glutine che colpisce la mucosa dell'intestino tenue. Si tratta di una complessa interazione tra fattori ambientali (come il glutine assunto con la dieta) e una predisposizione genetica. Quando il sistema immunitario attacca invece di difendere, nel tempo può danneggiare l'organo che riconosce le sue cellule come "estranee". Questo meccanismo di risposta può danneggiare l'anatomia dell'organo coinvolto.

Ipotesi della zonulina nella genesi del morbo celiaco

La zonulina è una proteina che modula la permeabilità delle giunzioni.

strette tra le cellule della parete del tubo digerente. Alti livelli ematici di zonulina correlano con una bassa permeabilità intestinale. La zonulina può essere un marcatore sierico della malattia celiaca. Quando il glutine viene rimosso dalla dieta, il livello di zonulina sierica diminuisce e l'intestino riprende la sua normale funzione, il titolo autoanticorpale si riduce e il danno intestinale guarisce. Si è visto che nei soggetti celiaci c'è una differenza di microbiota con una mucosa ricca di enterociti immaturi responsabili di un maggior sviluppo dei batteri gram negativi, favorendo così l'entrata dei peptidi immunogenici attraverso le cellule epiteliali. Al contrario, i batteri probiotici favoriscono la idrolisi dei peptidi immunogenici e tossici, così come inibiscono la produzione di citochine infiammatorie. LA DIETA INFLUENZA LA COMPOSIZIONE DEL MICROBIOTA Una dieta a lungo

TERMINE è associata allo sviluppo di specifici enterotipo. Il tutto associato alla posizione geografica e alla prevalenza di alimenti che si decide di mangiare. Una dieta a lungo termine può permettere alla modulazione del microbiota di migliorare lo stato di salute. Il microbiota intestinale di persone con >65 di età è estremamente variabile e differisce dal microbiota dei giovani. L'invecchiamento è associato all'infiammazione. Diverse malattie croniche sono associate con la disbiosi intestinale.

Le diete e la cura hanno un ruolo chiave nella modulazione del microbiota intestinale. I cibi e i loro ingredienti e i farmaci possono selezionare e costruire una rete di segnali metabolici. Il dialogo chimico cellula-cellula e ospite-microbi, attraverso metaboliti a basso peso molecolare, peptidi e proteine porta alla produzione di metaboliti che possono influenzare lo stato di salute dell'ospite e rappresentare i possibili biomarcatori.

dimalattie. Quindi si possono unire informazioni di PROTEOMICA a quelle di METABOLOMICA per individuare le molecole che cambiano in una determinata malattia e associarle ai cambiamenti fisiopatologici del microbiota. FECAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION (FMT) è un trattamento medico non farmacologico in fase sperimentale. Lo scopo di questa innovativa terapia è quello di ripristinare l'ecologia microbica e l'omeostasi del colon, reintroducendo un microbiota umano "sano" derivante dalle feci di un donatore, in un paziente affetto da patologie associate con l'alterazione della flora batterica intestinale. In conclusione: Il microbioma intestinale funziona come un organo virtuale ed estende in maniera significativa le capacità metaboliche dell'ospite. Combinando il fenotipo microbico con il profilo metabolico si potrà decifrare il linguaggio metabolico della comunicazione CELLULA UMANA-MICROBI. Questo porta ad un nuovo paradigma per lo studio delle malattie.sviluppa in base alla durata della vita di un individuo, mentre l'invecchiamento è il processo di modificazioni strutturali e funzionali che si verificano nel tempo. L'invecchiamento può essere influenzato da diversi fattori, sia interni che esterni. Gli agenti endogeni sono quelli che provengono dall'interno del nostro organismo, come i processi metabolici e le mutazioni genetiche. Gli agenti esogeni, invece, sono quelli provenienti dall'esterno, come l'esposizione ai raggi solari, l'inquinamento ambientale e lo stile di vita. Queste modificazioni irreversibili si accumulano nel tempo perché il nostro organismo riduce la capacità di difesa e non riesce più a prevenire la comparsa di danni e a ripararli. Ci sono tre tipi di invecchiamento: - L'invecchiamento ottimale, in cui non ci sono segni di declino funzionale. - L'invecchiamento fisiologico, in cui non sono presenti malattie che influenzano l'invecchiamento. - L'invecchiamento patologico, in cui sono presenti malattie e invalidità di vario tipo. L'irreversibilità delle alterazioni può predisporre a patologie e malattie associate all'invecchiamento, come l'artrite, l'osteoporosi, il diabete di tipo 2, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sindrome metabolica. Queste modificazioni irreversibili procedono fino alla morte. È importante distinguere l'invecchiamento dalla longevità. La longevità si sviluppa in base alla durata della vita di un individuo, mentre l'invecchiamento è il processo di modificazioni strutturali e funzionali che si verificano nel tempo.

Intende la durata dell'avita che è si legata all'invecchiamento ma che non corrisponde ad esso. Sicuramente è legato alla genetica, ad esempio la presenza di antiossidanti. Per INVECCHIAMENTO si intende l'insieme dei processi che portano a una riduzione funzionale legata all'età (senescenza). Queste patologie vengono studiate dalla GERONTOLOGIA è la scienza che studia la biologia dell'invecchiamento. La GERIATRIA è una branca della medicina che studia la fisiopatologia della senescenza e le malattie proprie dell'età senile.

Diabete di tipo 2 è associato all'obesità caratterizzata dall'aumento del glucosio nel sangue al di sopra della soglia base. Mentre quello di tipo 1 è di origine genetica.

DURATA MEDIA DELLA VITA è l'età in cui sopravvive il 50% dei nati. È aumentata per il miglioramento delle condizioni igieniche, vaccinazioni, antibiotici, terapie. La VITA HA UN LIMITE MASSIMO.

al di là del quale si muore ed è legato alle varie specie: per l'uomo tra i 90 e i 100 anni, per i cani circa 20 anni.

La durata massima non si è modificata nel tempo al contrario della durata media. L'aspettativa media di vita è largamente influenzata dall'ambiente e dalle malattie, la durata massima della vita è indipendente da questi fattori ha cioè un base esclusivamente genetica.

PATOGENESI DELL'INVECCHIAMENTO

Invecchiamento delle cellule e di conseguenza invecchiamento dei tessuti e degli organi.

L'ALTERAZIONE DELLE CELLULE è dovuta all'alterazione a livello delle membrane, lo stress ossidativo è il peggiore, l'accumulo di sostanze di pigmenti da usura, alterazioni delle proteine (glicazione), mutazioni del DNA (errori di replicazione).

L'invecchiamento deriverebbe da un accumularsi di danno da:

- CAUSE ESOGENE: radiazioni, inquinamento, malattie, fumo

- CAUSE ENDOGENE:

scorie metaboliche,
.L'invecchiamento segue un programma (genetico/epigenetico) e si ripete con sostanziale uniformità in tutti gli individui della specie. Quello che noi mangiamo è fondamentale per favorire o meno la trascrizione di fattori antiossidanti ecc.
I pazienti con la SINDROME DI WERNER mostrano invecchiamento precoce: il prodotto del gene è una elicasi, una proteina coinvolta nella duplicazione e riparazione del DNA. Difetti a carico di questo enzima provocano il rapido accumularsi di alterazioni cromosomiche simili a quelle che si verificano durante l'invecchiamento cellulare.
Quindi c'è un OROLOGIO BIOLOGICO che regola la capacità di divisione cellulare. Però la CELLULA TUMORALE è immortale e sfugge a questa regola continuando a dividersi all'infinito.
TEORIA DI HAYFLICK: SENESCENZA REPLICATIVA. Le cellule sono programmate per maturare e differenziarsi e morire ma con un numero finito di duplicazioni. Tale

teoria sibasa su evidenze sperimentali osservate in cellule coltivate in vitro che vanno incontro a 50+/-duplicazioni per poi smettere di replicarsi. Ma ci sono cellule che non vanno incontro a tale duplicazione: come i cardiomiociti e i neuroni.

Sono stati proposti vari meccanismi per spiegare come le cellule possano "contare" le propri divisioni:

• (c-fos Rb) attivazione di geni senescenza-specifici
• induzione di inibitori della crescita
• accorciamento telomerico dei cromosomi
• altri meccanismi cromosomiali

INVECCHIAMENTO A LIVELLO MOLECOLARE

Mutazioni specifiche: non si conosce alcuna mutazione specifica singolarmente correlata con la senescenza. Possono creare un danno ossidativo a DNA, proteine, lipidi.

c-fos e il blocco in G1 tardiva: l'incapacità di duplicarsi delle cellule in senescenza è c-fos associata alla mancata espressione del gene con blocco del ciclo cellulare nella fase G1 tardiva.

Statina: il blocco del ciclo cellulare è

associato all'espressione di una proteina la statina localizzata sulla superficie esterna della membrana plasmatica. Telomerasi: è associata all'accorciamento dei telomeri. Una diminuzione dell'attività telomerasica è stata strettamente associata all'aspettativa di vita non solo delle cellule ma anche dei singoli individui. Quest'ultimo punto è estremamente importante in quanto: i telomeri svolgono una funzione critica nella stabilizzazione della porzione terminale dei cromosomi e nell'ancoraggio di questi ultimi alla matrice nucleare. Proteggono l'integrità del DNA alla fine dei cromosomi da fenomeni di ricombinazione aberrante, degradazione e replicazione incompleta. Ad ogni replicazione i telomeri vengono tagliati, o si accorciano. Diversi studi ipotizzano che il progressivo accorciamento dei telomeri ad ogni ciclo replicativo sia associato all'invecchiamento cellulare (fase di senescenza). I telomeri sono ridotti.in lunghezza nelle cellule provenienti da soggetti in età avanzata. È stato quindi proposto che la perdita delle porzioni terminali dei cromosomi porti ad una perdita genica a cui corrisponde una diminuita capacità vitale. La telomerasi non è espressa nella maggior parte dei tessuti normali. La telomerasi è espressa nel compartimento staminale, ma la sua attività non è sufficiente a contrastare completamente l'accorciamento dei telomeri. La replicazione cellulare (in assenza della telomerasi) causa un progressivo accorciamento dei telomeri. Quando i telomeri raggiungono una determinata lunghezza minima, le cellule vanno incontro a senescenza replicativa. L'invecchiamento cellulare sembrerebbe essere un meccanismo volto a ridurre il massimo numero di divisioni cellulari possibile e sfavorire l'accumulo di un numero elevato di mutazioni. Nelle CELLULE TUMORALI, vi è un'aberrante espressione della telomerasi, o meccanismi.

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