Fisiopatologia

Lezione di patologia 16/04/15

Il sistema endocrino

Il sistema endocrino è in realtà un sistema costituito dalle cosiddette ghiandole endocrine, che sono in grado di secernere ormoni. Fondamentalmente le ghiandole endocrine sono:

• Ipotalamo
• Ipofisi
• Paratiroidi
• Tiroide
• Surrene
• Pancreas
• Ovaio
• Testicoli

Quindi ciascuno di questi organi produrrà degli ormoni il cui nome deriva fondamentalmente dal greco che significa "eccitare" e alla fine questi ormoni non sono altro che dei messaggeri chimici. Questi ormoni vengono secreti e trasportati agli organi bersaglio dove esercitano la loro funzione. La caratteristica di un ormone in generale è che sono immessi direttamente nel circolo sanguigno. La maggior parte di questi ormoni viene trasportata agli organi bersaglio dove agiscono tramite il loro meccanismo d’azione tramite recettori specifici.

La caratteristica di alcuni ormoni, stiamo parlando in generale, su un organo bersaglio può avere vari effetti. Un ormone tramite il suo recettore presente sull’organo bersaglio può avere molteplici effetti sullo stesso organo bersaglio. Gli ormoni in genere possono essere classificati in vario modo:

• Sia dal tipo di meccanismo che loro esplicano.
• Sia dalla natura proteica o non proteica di cui sono caratterizzati.

Meccanismo di funzionamento degli ormoni

Se voi considerate il meccanismo con cui questi ormoni funzionano, abbiamo:

• Paracrino
• Endocrino
• Autocrino

L’ormone endocrino è prodotto dalla ghiandola endocrina, viene riversato nel torrente circolatorio e va a legarsi sul recettore della cellula target. Nel paracrino, l’ormone viene prodotto dalla ghiandola endocrina e raggiunge tramite il liquido extracellulare l’organo bersaglio. Nell’autocrino, l’ormone viene prodotto dalla ghiandola endocrina però ha effetto sulla stessa cellula che l’ha prodotta. Quindi il classico meccanismo endocrino è tramite il torrente circolatorio, per cui questo vi dice che l’organo bersaglio è lontano fondamentalmente. Sia nel paracrino che nell’autocrino, l’organo bersaglio non è lontano perché, anche nel meccanismo paracrino, se si riversa nei liquidi extracellulari non può chiaramente raggiungere gli organi lontani perché non arriva attraverso il sistema circolatorio.

Classificazione chimica degli ormoni

Come si classificano dal punto di vista chimico gli ormoni: ci sono gli ormoni peptidici costituiti da 3 o più amminoacidi. Gli ormoni steroidei derivano dal metabolismo del colesterolo. Gli ormoni amminici sono ormoni derivanti da un unico amminoacido. Quindi la differenza tra un ormone amminico e un ormone peptidico è che l’ormone amminico deriva da un solo amminoacido.

Gli ormoni peptidici, chiaramente a seconda di come vengono sintetizzati, hanno dei meccanismi d’azione completamente differenti. L’ormone peptidico, abbiamo detto, è un ormone che poi viene secreto, la maggioranza dalle cellule endocrine nel torrente circolatorio. Questa è la maggioranza degli ormoni peptidici. In realtà, per essere secreto, deve andare in vescicole secretorie quindi deve essere sintetizzato, però alla fine deve uscire tramite meccanismi di vescicole secretorie.

Il concetto della vescicola secretoria vi dice anche che l’ormone è preformato. Molti di questi ormoni sono chiaramente preformati nella ghiandola e poi vengono secreti in risposta ad uno stimolo, esempio classico insulina e glucagone. Fondamentalmente sono sintetizzati come preproormone, che è inattivo, dopo di che hanno una serie di modificazioni fino ad ottenere l’ormone attivo maturo, che è contenuto nelle vescicole secretorie e che viene chiaramente esocitato. Questo processo prende il nome di trascrizione e avviene a livello dei ribosomi, cioè la formazione del proormone, dopo di che l’ormone viene clivato e viene secreto come ormone maturo.

Per farvi capire meglio perché sono tutti preproormoni: perché presentano un peptide di segnale che dà la destinazione in genere delle proteine. Quindi il signaling peptide che si trova al NH₂-terminale della proteina dice che questa proteina deve andare in vescicole secretorie e quindi deve essere secreta e cacciata fuori. Quindi a livello del reticolo endoplasmatico, chiaramente, il signaling viene tolto perché, ovviamente, poi il reticolo endoplasmatico, nel signaling, viene detto: questo va in vescicole secretorie e presenta un pattern diverso dalle proteine che non vanno in vescicole secretorie. Quindi viene tolto il segnale.

Vi faccio l’esempio dell’insulina. L’insulina viene prodotta come preproormone perché è una proteina prodotta dalle cellule beta del pancreas e fuori esce in vescicole secretorie. Qual è lo stimolo che le fa uscire? È chiaramente il livello di glicemia elevata, quindi l’elevata concentrazione di glucosio ematico è lo stimolo che determina la fuoriuscita delle cellule beta del pancreas dell’insulina e quindi l’azione per l’insulina. Di questo ne parlerete con il prof. quando vi spiegherà il diabete.

Il signaling viene tolto in realtà. L’ormone attivo è formato da A e B, due catene. Esiste un peptide di segnale che si chiama peptide C. Questo peptide C viene eliminato, per cui l’ormone diventa maturo, però il peptide C rimane in circolo. Infatti, esistono test in cui si valuta il peptide C perché è il peptide C che dà... (poi non continua).

Perché naturalmente l’insulina cosa fa? Si lega al recettore, viene internalizzata. Quindi se volete vedere un dosaggio insulinico di un paziente in un certo arco di tempo, mica potete fare l’insulina, perché dovreste considerare tutto il turn-over di internalizzazione nella cellula legato al recettore. Ma quello che fa la valutazione è il peptide C, perché il peptide C riflette la quota di sintesi di insulina che c’è stata. Quindi fondamentalmente sono dei preproormoni o proormoni.

Gli ormoni steroidei invece derivano dal metabolismo del colesterolo, non sono immagazzinati in vescicole secretorie ma non possono essere immagazzinati in vescicole secretorie perché in realtà sono lipofili. Quindi essendo lipofili, direttamente lo stimolo chiaramente converte l’ormone in ormone attivo e l’ormone attivo funziona per diffusione semplice, che è un concetto completamente differente. Poi vedremo quali sono quelli steroidei.

Invece gli ormoni amminici partono, faccio l’esempio degli ormoni tiroidei, sono ormoni amminici perché sono tirossine iodinate. Sono anch’essi lipofili, però sono immagazzinati in vescicole tiroidee secretorie. Quindi soltanto gli steroidei, quindi non è la caratteristica della lipofilia, ma è la caratteristica di come viene prodotto l’ormone.

La caratteristica della lipofilia vi dice un’altra cosa, cioè la capacità di ormoni lipofili di passare il bilayer della membrana. Gli ormoni peptidici non lo possono fare. Quindi la differenza che vi viene subito alla mente è che l’ormone peptidico deve agire attraverso un recettore; anche l’ormone steroideo o l’ormone amminico deve agire attraverso un recettore, però mentre il proteico diciamo è sulla membrana, gli altri recettori sono all’interno della cellula perché entrambi gli ormoni possono attraversare il bilayer della membrana.

Il meccanismo d’azione, la sintesi e l’immagazzinamento dell’ormone peptidico è in vescicole secretorie, quindi sono preformati. È ovvio che se la ghiandola che li produce non riceve nessuno stimolo di necessità ormonale, quelli si trovano nella vescicola secretoria, quindi la ghiandola non li espelle fuori nel torrente circolatorio. Sono idrofili, sono capaci di viaggiare nel plasma, non hanno bisogno di una proteina carrier che li trasporta. Essendo idrofili, non hanno bisogno di una proteina carrier e essendo specifici, innescano poi la risposta cellulare. Quindi vanno verso organi bersaglio lontani, si legano ai recettori degli organi bersaglio e innescano la risposta. In genere i recettori sono situati sulla superficie della membrana cellulare perché l’ormone non può entrare nella cellula. Questo è un tipico esempio del recettore dell’insulina. Questo è il bilayer della membrana e si legano al recettore e innescano quelli che sono i secondi messaggeri. Questo credo che già l’avete studiato in farmacologia perché molti farmaci funzionano legandosi al recettore e facendo la stessa cosa ovviamente.

Quali possono essere i signaling che si trovano sotto il recettore dell’ormone? Possono essere di vario tipo. Uno è il classico esempio dell’insulina. Il recettore dell’insulina ha attività tirosina-chinasica, cioè che cosa significa? Che quando l’insulina si lega al proprio recettore, questo si lega ovviamente ad una porzione extracellulare. Il bilayer della membrana, la porzione intracellulare, presenta un sito di legame per l’ATP e presenta un substrato che è capace di legare una tirosina. Quando l’insulina si lega, questa attività chinasica.

L’attività chinasica, studiata in biochimica, è quella di trasferire un gruppo fosfato dall’ATP su un amminoacido. Quindi potete parlare di attività serino-chinasica se state trasferendo il fosfato sulla serina, treonina-chinasica se la state trasferendo sulla treonina, tirosino-chinasico se la state trasferendo sulla tirosina. Questa tirosina in posizione 1162 del recettore riceve il fosfato e diventa una fosfo-tirosina. Nel momento in cui diventa una fosfo-tirosina, l’attività chinasica in questa porzione del recettore si attiva enormemente e va a fosforilare una serie di substrati a valle sempre di tirosina fino a mandare il segnale di attivazione. Quindi nel recettore spento, dove l’insulina non si è legata, vedente che la tirosina non è fosforilata nel recettore, nel momento in cui si lega l’insulina, la tirosina si fosforila e attiva enormemente la chinasi.

Gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo, che è il precursore di tutti gli ormoni steroidei. Sono lipofili, quindi attraversano facilmente la membrana. Naturalmente non sono solubili nel plasma, quindi anche se voi trovate ormoni steroidei in circolo, devono essere trasportati dalle proteine. Quindi hanno bisogno per essere trasportate a livello plasmatico di alcune proteine trasportatrici.

Dove si trovano i recettori per gli ormoni steroidei? I recettori per gli ormoni steroidei, essendo capaci di entrare, chiaramente si trovano nel compartimento intra-cellulare, anche se poi lo vedremo nel dettaglio, ci sono dei recettori di membrana, quindi sembra che gli ormoni steroidei possono avere un duplice meccanismo. Ma diciamo che la maggioranza dei recettori degli ormoni steroidei si trovano nel compartimento intracellulare.

Il complesso ormone-recettore, quindi se volete, questa è la membrana, l’ormone entra, questo è il recettore. Recettore ormone viene trasportato a livello nucleare dove esiste un sito accettore, quindi la sequenza del DNA presenta una sequenza nel promotore del gene prima dell’AUG. Quindi prima dello start di inizio della trascrizione che permette chiaramente la sintesi e la trascrizione di alcuni geni. Quindi i geni responsabili degli ormoni steroidei presentano questa sequenza che è un sito accettore che legano il recettore con l’ormone. Quello che non si può avere è il legame del recettore da solo. Quindi è chiaro che deve entrare l’ormone, ci deve essere lo stimolo, l’ormone deve essere prodotto, deve entrare e solo quando è legato con l’ormone il sito accettore lo riceve e la trascrizione dei geni a valle avviene.

Gli ormoni amminici che fondamentalmente sono due: le catecolamine e gli ormoni tiroidei. Anche la melatonina, che oggi viene considerata un ormone. Ma mentre le catecolamine tiroidei derivano dalla tirossina, che vi ho detto, sono ormoni che derivano da un unico amminoacido modificato, la melatonina deriva dal triptofano. Fondamentalmente le catecolamine, in particolare non gli ormoni tiroidei, possono anche comportarsi, e poi lo vedremo quando faremo i vari ormoni, come degli ormoni peptidici, cioè possono avere dei recettori e funzionare su dei recettori di membrana.

Gli ormoni tiroidei si comportano esattamente come gli ormoni steroidei. Tutti e due derivano dalla tirosina, le catecolamine hanno un meccanismo d’azione molto più simile con i peptidici che non agli steroidei. Invece gli ormoni tiroidei classicamente si comportano come steroidei. Quindi presentano un recettore nucleare, lega l’ormone e va poi nel nucleo.

Il problema grosso dell’endocrinologia e delle disfunzioni endocrine è che gli ormoni in realtà possono avere delle interazioni tra di loro, quindi se hanno delle interazioni tra di loro possono avere vari effetti associati.

Interazioni ormonali

Il primo chiaramente è il sinerismo. Cosa significa? Due ormoni agiscono con meccanismo totalmente diversi però la loro interazione produce un effetto maggiore dei due ormoni messi insieme dei singoli ormoni, cioè quello che è il concetto dell’additività. Un esempio classico che poi ne parleremo più nel dettaglio, mentre l’insulina abbassa i livelli di glucosio ematico, il glucagone è l’opposto dell’insulina, viene prodotto dalle cellule alfa del pancreas e chiaramente aumenta i livelli di glicemia nel sangue. Quindi in realtà se voi avete una situazione di diabete di tipo 1, in cui l’insulina non è presente, quindi non c’è feedback sul glucagone, il glucagone aumenta i livelli glicemici. Anche l’adrenalina fa la stessa cosa ma i meccanismi d’azione sono completamente diversi. Se voi prendete adrenalina e glucagone messi insieme, in realtà voi avete un aumento della glicemia ematica molto più elevata che non la sommatoria dei due, quindi questo è il concetto di sinerismo, cioè quando i due ormoni hanno lo stesso meccanismo d’azione e chiaro che l’adrenalina fa tante altre cose che non fa il glucagone, però l’adrenalina fra le tante cose aumenta la glicemia. Quindi se voi avete due ormoni che presentano due meccanismi di azione diversa ma sono sinergici su un effetto chiaramente sono additivi.

Un altro concetto è il permissivismo, cioè la presenza di un ormone che può determinare un effetto completamente anche se non è presente l’altro ormone che fa la stessa cosa. Cosa significa? Se voi considerate gli ormoni tiroidei, allora questa è una vecchia storia e alcuni fattori di crescita tra cui l’IGF1. In genere sia gli ormoni tiroidei sia l’IGF1, che è il fattore di crescita non dell’età fetale ma dell’età adulta, entrambi sono importanti per l’allungamento della muscolatura scheletrica. Quindi IGF stimola la crescita della muscolatura scheletrica in presenza degli ormoni tiroidei ma gli ormoni tiroidei anche loro hanno un minimo effetto sulla stimolazione della crescita della muscolatura scheletrica. Allora che cosa significa questo? Che l’IGF può fare esattamente da solo quello che fanno gli ormoni tiroidei, cioè in alcune condizioni l’IGF, siccome potenzia la crescita scheletrica, la potenzia in presenza di ormoni tiroidei ma in alcune situazioni lo fa da solo quindi è capace anche di fare da solo perché è vero che gli ormoni stimolano ma lo fanno molto poco rispetto a tutte le funzioni che fanno. Quindi se voi vedete situazioni in cui, perché oggi si fa il test ai bambini alla nascita per vedere se è presente ipotiroidismo proprio per controllare esattamente quale può essere nei bambini che hanno ritardi di crescita la componente dell’ormone rispetto all’IGF. L’IGF funziona anche sul recettore dell’insulina quindi è un fattore di crescita fondamentalmente, ma è capace da solo anche di tamponare l’ipotiroideo. La crescita scheletrica, questo è il concetto del permissivismo, cioè se voi avete un bambino ipotiroideo, cosa che capita, il bambino cresce se l’IGF è presente in quantità sufficiente, se invece presenta deficit di IGF no.

Ultimo esempio è l’antagonismo, chiaramente due ormoni hanno azione opposta, insulina e glucagone. L’insulina è capace di abbassare i livelli di glucosio ematico, il glucagone è capace di innalzare i livelli di glucosio ematico. Chiaramente significa quando c’è antagonismo è presente una regolazione, cioè l’insulina sopprime il glucagone, il glucagone sopprime la sintesi d’insulina.

Regolazione della secrezione ormonale

La regolazione della secrezione ormonale presenta un feedback, cioè che cosa significa? Che i tessuti endocrini producono ormoni e sono controllati da un feedback negativo. Questa inibizione può essere o breve o lungo perché c’è l’ipotalamo, l’ipofisi, organi bersaglio. Il feedback può essere o breve o lungo. Se voi avete un feedback lungo, significa che l’ormone prodotto dall’organo bersaglio sotto stimolo dell’ipotalamo controlla l’ormone ipotalamico. Abbiamo il feedback a circuito lungo, significa che il segnale proveniente dagli organi bersaglio controlla l’attività secretoria a livello ipotalamico. Quindi il feedback corto, quindi la risposta dell’organo bersaglio cade sull’ipofisi, esempio ormoni tiroidei elevati abbassano i livelli di TSH, ma il TSH è prodotto dal TRH ipofisario. Allora voi se avete un paziente dovete valutare quanto l’aumentata secrezione di ormoni tiroidei determini un feedback corto o lungo, cioè in poche parole va a finire sull’ipofisi o sull’ipotalamo.

Quindi normalmente, fisiologicamente, il feedback è sul TSH, cioè più ormoni tiroidei avete, meno TSH producete, ma questo è abbastanza logico perché se la ghiandola tiroidea è sotto stimolo del TSH e se già fanno un sacco di ormoni tiroidei, perché ne dovrebbe fare di più? Quindi chi è che stimola la produzione degli ormoni tiroidei? La stimola il TSH.