Fisiopatologia

LA TALASSEMIA

Le talassemie sono svariate e da noi abbiamo un alta incidenza ma verranno trattate velocemente ,il cardarelli è l’unico centro

campano di talassemici. Oggi nella fecondazione assistita uno dei grossi problemi era nella selezione delle malattie genetiche e

finalmente oggi è stato approvato che genitori consci di avere una malattia genetica con gravi problemi possono fare nella

fecondazione assistita la selezione degli ovuli quindi dare la possibilità al figlio di avere un tratto talassemico ma non in forma

grave, e un altro vantaggio è stato che la sanità l’ha visto come un vantaggio in quanto bisognerebbe dare assistenza ai futuri

pazienti ,quindi cercare di fare selezione prima di fare impianto probabilmente non è una cosa sbagliata per alcune malattie .

abbiamo detto che in genere LE TALASSEMIE sono delle mutazioni che sono presenti nell’emoglobina più si va aventi e più

si scoprono mutazioni cioè sono tantissime anche se quelle che riguardano le forme di anemia nel caso delle talassemia quelle

più importanti sono……………………. ?????e quindi oggi la diagnosi si fa facilmente. Voi ricordate che l’emoglobina è

formata da un tetramero due alfa e due beta, è palese che essendo un tetramero nel caso di una mutazione in cui riduciamo le

catene alfa parliamo di ALFA-TALESSEMIA invece se riduciamo le catene beta BETA-TALESSEMIA ma naturalmente non

è che le alfa vengono ridotte come le beta o viceversa, quindi c’è un eccesso di catene quindi il rapporto alfa-beta non è più al

minimo ma queste catene in eccesso sia alfa che beta possono dare origine ai tetrameri così come l’emoglobina del G6PD,

questi tetrameri precipitano ed ovviamente anche la funzione del globulo. Quello che ha permesso di capire molto bene il

concetto delle talassemie è che l’emoglobina è presente durante tutta la nostra vita però c’è un emoglobina embrionale che

sono la PORTALAND E LA GOWER cioè nelle prime 4-6 settimane di gestazione non troviamo le varie forme di catene tipo

alfa, beta , gamma ma troviamo tranne per la gower due ZETA 2 Y2, ZETA 2 GAMMA 2, ALFA 2 Y2, dalla quarta settimana

di gestazione in poi c’è l’emoglobina fetale ALFA 2 BETA 2 ,dopo la nascita le catene alfa si spengono e si accendono le

catene beta e delta , quindi le catene gamma non se ne fanno più perché sono le gamma che sostituiscono le beta e le delta

questo meccanismo di schernimento genico ,accensione di un altro gene nel cluster delle catene beta aveva attirato l’attenzione

negli sessanta nella patologia molecolare perché era un classico esempio di spegnimento genico e di accensione e questo ha

permesso di capire molte cose.

RIFERIMENTO ALLA SLIDE : che cosa potete rilevare da questa diapositiva ? che se voi avete un deficit di catene alfa

chiaramente molto più grande avremo un deficit di catene beta perché le catene alfa sono chiaramente sintetizzate

dall’emoglobina fetale quindi se noi abbiamo una diminuzione drastica di sintesi di alfa significa che abbiamo problemi in

utero. Quindi quello che avviene normalmente è che nelle prime settimane di gestazione quando abbiamo epsilon e zeta che

vengono sintetizzate dopodiché dopo le sei settimane si spengono le catene si comincia a sintetizzare alfa che perdura per tutta

la vita , poi si inizia a sintetizzare gamma che permane oltre un mese ,mese e mezzo dalla nascita, dopo di che si comincia con

la sintesi di beta e delta che danno l’emoglobina matura alfa due beta due ,alfa due delta due . quindi come vi ho detto la

perdita di catena afa è molto più grave della perdita di catena beta , anche perché la perdita di catene beta ,voi sapete che

esistono delle persone che hanno persistenza del gene fetale cioè in poche parole per tutta la vita viaggiano con alfa due e

gamma due , questa cosa crea persone che hanno fisiologicamente parlando problemi quando la pressione parziale

dell’ossigeno diminuisce se la curva è spostata (RIFERIMENTO ALLA SLIDE) quindi hanno maggior affinità per l’ossigeno

e la scissione tissutale è minore quindi abbiamo che la curva è spostata verso destra quindi significa che la pressione parziale

in cui loro sono capaci di cedere il 50% è maggiore, quindi quando la pressione parziale è bassa loro cederanno meno ma

cedono però l’assunzione è minore anch’essa ,perché tutta la curva è spostata e perché l’affinità è maggiore ,quindi loro sono

saturati perché quando l’emoglobina si prende tutto l’ossigeno è saturata. In montagna c’è la pressione minore o maggiore

parziale dell’ossigeno ?quindi secondo voi se questi pazienti vanno in montagna hanno più problemi rispetto alla persona

normale però l’assunzione è anche sbilanciata perché non bisogna soltanto cedere ma bisogna anche legare quindi

fondamentalmente loro diminuiscono la loro capacità di cedere ma a pressioni basse loro hanno anche una saturazione di per

se dell’emoglobina dell’ossigeno quindi lo scambio avverrà in ogni caso però non hanno l’anemia. E’ molto meglio avere la

resistenza del gene fetale e non avere la beta talassemia .sicuramente tra il gene gamma e il gene beta ,delta c’è una zona di

regolazione del nostro DNA, allora se noi per mutazione abbiamo il gene beta e un pochino della zona di regolazione il

paziente quando deve fare lo switch tra gamma e beta non ha le informazioni quindi rimane con la persistenza e non cambia tra

beta e gamma , se invece la mutazione è più corta per cui la zona di regolazione c’è allora in questo caso a sei settimane

cambia perché molecolarmente e trascrizionalmente la zona di regolazione c’è e quindi diventa talassemico. Quindi

paradossalmente mantenere la persistenza del gene fetale è molto meglio che essere talassemico e questo dipende se il padre ha

una delezione più piccola o più grande. Rapidamente le catene alfa si trovano sul cromosoma 16 e si chiama cluster alfa, le

catene beta sull’11 e si chiamano cluster beta . chiaramente sia le catene alfa che le catene beta come sequenza di DNA hanno

un altissima ….? Su due cromosomi diversi quindi e questo vi dice se ce un deficit di uno l’altro può andare tranquillamente

trascritto non c’è un meccanismo che vi incrocia le due trascrizioni. (riferimento alla slide) allora questo è il cromosoma 16 su

cui si trova alfa e questo è il cromosoma 11 su cui si trova beta come vediamo qui c’è il gene epsilon , i due geni delle catene

gamma ,delta e poi c’è la zona di regolazione . per le catene alfa invece come vediamo c’è un cromosoma c’è il gene zeta ci

sono una serie di geni e pseudo geni, ma quello che è più importante è che noi abbiamo due geni per ogni cromosoma alfa ed è

molto importante perché avere una delezione del gene alfa è una cosa grave.

Patologia 26-05-2015 Acquaviva

Avevamo detto che Cluster geni alfa e non alfa si trovano sul cromosoma 16 umano, invece i cluster dei geni beta si trovano sul cromosoma 11 e

sicuramente se voi andate a guardare la sequenza dei geni alfa e beta c’è una fortissima omologia: la capacità di riuscire a “switcciare“ tra la vita

embrionale e la vita fetale è data da un locus che si trova in entrambi i geni qui definito in LCR e che è una sequenza di DNA dove si captano

trascrizionalmente dei geni alfa e non alfa a seconda della vita embrionale, e quindi c’è la preferenziale trascrizione tra geni alfa e beta. Se voi

guardate questo locus di regolazione dei geni beta sono sequenze più ripetute che la trascrizione e la regolazione dei geni alfa, anche perché i

geni alfa sono swicciati; all’inizio della vita embrionale abbiamo due geni alfa per ogni cromosoma quindi è molto più completa e importante il

meccanismo di regolazione dei geni beta che non dei geni alfa e questo è il motivo per cui qui avete una sequenza di regolazione molto più

ampia. (Comunque nel molecolare non voglio entrarci molto)

La talassemia è una forma anemica di tipo quantitativo perché c’è una diminuita sintesi o di catene alfa o di catene beta a seconda che le catene

alfa siano diminuite stiamo parlando di alfa-talassemie, se sono diminuite le catene beta, beta-talassemie. Naturalmente la diminuzione di una

delle due catene porta un’alterazione notevolissima che è quella di non avere più il rapporto uguale a 1. Tra catene beta e alfa o tra catene alfa e

beta uguale a 1: quando il rapporto cambia e c’è una diminuzione di una delle due catene, sicuramente avete la talassemia. Quindi sicuramente

una patologia da mutazione di tipo quantitativo: tutte le mutazioni che si conoscono, soprattutto nell’ambito delle beta-talassemie sono tutte da

PERDITA DI FUNZIONE ovvero la mutazione non fa più trascrivere emoglobina ma ne fa trascrivere di meno; una mutazione può essere o un

acquisto della funzione, o da perdita della funzione. Le mutazioni somatiche dei tumori sono da acquisto di funzione per gli oncogeni, in questo

caso stiamo parlando di una mutazione in cui si ha perdita di funzione. Gli ematologi per anni hanno classificato le anemie in base a quella che

era la clinica cioè quello che asintomaticamente o sintomaticamente veniva espresso dall’individuo e la classificazione fatta ancora valida è o la

classica MICROCITEMIA, definita talassemia minor o il tratto talassemico (come volete), che in genere è una malattia sintomatica cioè il

soggetto molte volte si accorge di essere talassemico o perché si fa le analisi a 40 anni, dipende quanto è asintomatica la malattia o perché

comincia ad avere delle piccole forme. Chiaramente questi sono tutti individui eterozigoti. Le mutazioni delle beta-talassemie, ma anche di

quelle alfa, sono tutte NON DOMINANTI ma RECESSIVE quindi secondo Mendel (ma non è proprio cosi) voi dovevate avere la

sintomatologia clinica solo in una situazione di OMOZIGOSI e questo si può definire relativamente vero per le talassemie. Quindi esiste una

microcitemia, un’anemia mediterranea classica che è il cosiddetto Talassemia Maior o Morbo di Cooley che è la forma grave di anemia, e in

questo caso il quadro di anemia è grave, ci sono un po’ tutti i segni del quadro clinico e logicamente essendo una malattia genetica, non vi sono

terapie oltre Chelanti del ferro e chiaramente questi pazienti o fanno trasfusioni oppure mantengono il loro stato con chelanti del ferro. Secondo

Mendel voi immaginereste che questi individui siano omozigoti, possono essere omozigoti ma anche degli eterozigoti per due alleli diversi non

funzionanti perché il concetto mendeliano di omozigosi è che qua