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Fisiopatologia

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Esame di Patologia generale e clinica docente Prof. L. Chiariotti

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Lezione 18 20.04.2015

Gli ormoni tiroidei fanno parte della categoria degli ormoni aminici. Presentano un recettore di tipo

nucleare. Essendo lipofili attraversano facilmente la membrana plasmatica ed entrano in contatto

con il recettore nucleare ; in seguito a reclutamento di fattori trascrizionali si attiva la trascrizione di

geni specifici per l’ormone stesso;

La tiroide è un organo molto piccolo ma fondamentale per il nostro metabolismo

 In genere si forma nel secondo mese di vita intrauterina;

 È definita ghiandola follicolare (possiede caratteristici follicoli che esamineremo in seguito);

 i tireociti rappresentano le cellule della tiroide: quindi la tiroide risulta formata da più

tireociti i quali sintetizzano, cosi come il fegato sintetizza preferenzialmente l’albumina la

tireoglobulina o tireotropina. La tireotropina è una proteina sulla quale si formano gli

ormoni tiroidei. I tireociti sono inoltre capace di legare lo iodo: la tiroide è difatti l’unico

organo capace di captare lo iodio, per cui la maggioranza di iodio disponibile è

effettivamente localizzata a livello tiroideo. I tireociti producono inoltre gli ormoni tiroidei;

La tiroidei è una ghiandola altamente regolata; difatti la sintesi degli ormoni tiroidei, oltre ad

essere sotto l’azione del THS ormone ipofisario, è regolata anche da altri meccanismi;

La tiroide è situata:

 davanti alla trachea; è situata nella porzione anteriore del collo. Difatti un ingrossamento

tiroideo, si riscontra praticamente palpando la zona interessata: difatti si denota la presenza

di 2 lobi;

 i 2 lobi sono collegati tra di loro;

 è rivestita da una capsula fibrosa che mantiene i due lobi legati;

 è altamente vascolarizzata;

I tireociti, le cellule che formano la struttura tubulare della tiroide, formano una sorta di cavità

definita colloide. Quindi i tireociti delimitano una cavità sferica in cui esiste una sostanza

colloidale. In tale sostanza colloidale è presente la TIREOGLOBULINA, la quale viene sintetizzata

dalla cellula tiroidea e viene versata nella colloide. Quindi la tireoglobulina rappresenta il

precursore degli ormoni tiroidei;

Oltre alle cellule follicolari, ossia ai tireociti, esiste altre cellule definite CELLULE C o cellule

PARAFOLLICOLARI, che producono come ormone la calcitonina, la quale regola il metabolismo

calcio-fosforo;

Struttura della tiroide

Nella slide possiamo osservare un tireocita (in azzurro nell’immagine) con il nucleo. Si tratta di una

formazione globulare. Tutti i tireociti delimitano una cavità interna. Ciò significa che esiste una

membrana apicale del tireocita, una membrana basale del tireocita ed una membrana vaso-laterale;

la membrana basale è rivolta verso la struttura colloidale, dunque la colloide che si trova nella

cavità delimitata dai tireociti; la membrana apicale al contrario è rivolta verso l’esterno; intorno alla

tiroide esistono le cellule parafollicolari, ossia le cellule C, che producono la calcitonina.

La patologia è correlata alla mancanza dell’ormone tiroideo oppure all’aumento dell’ormone

tiroideo. Le patologie più importanti possono essere: un ipotiroidismo o ipertiroidismo;

Nella slide possiamo osservare, a destra, un follicolo normale, condizioni che si riscontrano in una

tiroide normale. Esistono due grosse patologie che determinano un ipotiroidismo o ipertiroidismo:

 gozzo iperplastico;

 gozzo colloido-osmotico;

Nell’Italia meridionale, in particolare in Calabria, esiste una elevata presenza di gozzo che

rappresenta un ingrossamento della ghiandola tiroidea. Il danno che la tiroide subisce è una risposta

dei tireociti a questo danno.

Nel gozzo iperplastico il lume cellulare risulta estremamente ridotto ed il tireocita è molto

aumentato di volume. Rappresenta ciò una risposta classica ad danno: meccanismo di aumento di

volume, ossia di un iperplasia. La risposta rappresenta un adattamento della ghiandola ad un danno;

tale adattamento determinerà una situazione funzionale anche alterata;

Nel gozzo colloide-osmotico, non si osserva un’ipertrofia, ma un’ipotrofia del tireocita. I tireociti

risultano più piccoli; ciò invece che risulta notevolmente aumentato è la colloide interna. Potremmo

conseguentemente pensare che viene sintetizzata più tireoglobulina, ma in realtà non è cosi;

Il gozzo iperplastico e colloidale rappresentano due forme diverse morfologiche, di situazioni

patologiche, ma non funzionali. In entrambi i casi si osserva un aumento del volume della tiroide.

Difatti un endocrinologo riscontrerà in entrambi i casi la presenza di una tiroide ingrossata; per

stabilire se si tratta di un gozzo iperplastico o colloidale, effettuerà un ago aspirato con successiva

struttura anatomo-patologica oppure valuterà la funzionalità della tiroide stessa (tramite dosaggio

degli ormoni tiroidei e dei livelli di TSH).

 metabolismo dello iodio: difatti la tiroide è l’unico organo in grado non solo di captare lo

iodio, ma anche di metabolizzarlo;

 biosintesi ormoni tiroidei;

 sintesi della calcitonina delle Cellule parafollicolari; La calcitonina insieme al

paratormone, è adibita al metabolismo calcio-fosforo;

metabolismo dello iodio

Tutti i radiologi e coloro che lavorano con lo iodio marcato, sono sottoposti sicuramente ogni 2

mesi, ad una scintigrafia tiroidea. Risultano soggetti a rischio per quello che può essere una

disfunzione della ghiandola tiroidea.

Lo IODIO è indispensabile per la sintesi degli ormoni tiroidei. È presente nell’acqua e in alcuni

alimenti (pesce). Il problema correlato all’acqua è la presenza del sale. Difatti esiste un sale iodato

(in commercio utt’oggi abbondantemente) e un sale non iodato. La differenza risiede

nell’arricchimento che si riscontra di iodio e da come si produce l’evaporazione salina. Oggi il sale

iodato è largamente venduto nei supermercati. Invece trent’anni fa del sale iodato non se ne capiva

la funzione. Se oggi si trova al supermercato il sale iodato, la più semplice prevenzione dei disturbi

tiroidei, lo si deve al professor Pinchera (purtroppo deceduto) , famosa è la sua scuola a Pisa per

disturbi legati alla tiroide e al professor Salvatore , a Napoli; i due capirono, circa trentacinque anni

fa, che in realtà, il gozzo riscontrato maggiormente nel meridione, è sicuramente legato al tipo di

alimentazione; per tale motivo iniziarono ad introdurre il concetto di sale iodato

-

Lo iodio nell’acqua si trova sotto forma inorganica (sotto forma di I ) oppure organica (sotto forma

di ioduri). Il quantitativo giornaliero di Iodio è 100-200 µg (microgrammi al giorno, senza il quale

)

l’ormone tiroideo non si formerebbe; ma l’assorbimento dello iodo avviene principalmente ad opera

della tiroide; una parte è assorbito dall’intestino tenue, e in minima parte dallo stomaco; dunque

possiamo dire che la maggioranza del nostro fabbisogno giornaliero è assorbito dalla tiroide.

Gli ioduri, che si trovano nel liquido interstiziale e nel plasma, possono derivare (affluire) da

diverse situazioni:

 intestino tenue;

 tiroide;

E’ chiaro che deve sussistere un approvvigionamento dello iodio. Se utilizziamo l’acqua è il sale

iodato l’approvvigionamento avviene a livello intestinale. Ovviamente deve esserci un metabolismo

in circolo, ossia una trasmissione plasmatica e interstiziale e quindi un’assunzione, che proviene:

 intestino;

 metabolismo della tiroide;

 fegato , in minima a parte; ma la maggior parte avviene per deiodazione degli stessi ormoni

tiroidei. Difatti gli ormoni tiroidei (T3 e T4) risultano deiodati, vanno in circolo.

Successivamente subentrano degli enzimi che sottraggono lo iodo, quindi lo deiodinano e

tale iodo viene riutilizzato.

 Il 97% dello iodio viene espulso dal rene, sotto forma di ioduro.

 Per cui alla fine si ha un pareggio del metabolismo dello iodio, tra quello prodotto e quello

eliminato;

La tiroide è un organo di riserva di IODIO dell’organismo; lo intrappola e concentra lo ioduro

plasmatico. Quindi lo prende dal plasma, in base al bilancio sopra citato, e lo intrappola come

ioduro. Per cui nel tireocita, avremo 30 volte più iodio che nel plasma. Tale riserva di iodo non ha

grosse variazione. Difatti si va incontro ad una stabilità che è 30 volte la concentrazione plasmatica.

Ciò significa che se assumiamo più iodo in quanto mangiamo più pesce oppure utilizziamo più sale

iodato , la tiroide ne assorbe di più e quindi ne organifica di più. La riserva di iodio è in rapporto

alla concentrazione plasmatica , quello che riesce ad organificare ed a intrappolare la tiroide.

Chi determina tutto ciò? Chi è che fa entrare lo iodio e chi è che fa formare l’ormone? è il TSH,

ormone ipofisario che stimola una serie di cose. Il TSH presenta un recettore di membrana che

attiva la via di signalling di trasduzione dell’AMP ciclico (abbreviazione cAMP). Il recettore del

TSH aumenta i livelli di AMP ciclico in quanto attiva l’adenilato ciclasi, enzima che catalizza la

formazione di ciclico AMP, generato a partire dall’ATP. Esistono poi le fosfatasi o enzimi che

abbassano i livelli di Ciclico AMP. Fondamentale è che il ciclico AMP può legarsi a delle chinasi

ciclico AMP-dipendenti. Le chinasi sono proteine capaci di trasferire un gruppo fosfato,

proveniente dall’ATP, ad un amminoacido serina, treonina o tirosina. In particolare il recettore del

TSH attiva la via delle serino-chinasi, in quanto è capace di attivare la chinasi ciclico AMP-

dipendente, quindi si lega alla parte regolativa della chinasi .La sub-unità ad azione catalitica si

allontana e va a fosforilare in serina una serie di substrati. Tra i tanti substrati che va a fosforilare e

quindi ad attivare, esiste anche il carrier di trasporto dello iodo.

Quindi l’ormone TSH come fa a stimolare una serie di cose a livello tiroideo? Tramite il signalling

nella cellula di un recettore che poi porta un’attività serino-chinasica con un successivo aumento di

ciclico AMP. Il TSH è anche un fattore di crescita (ad esempio chi ha il gozzo o è ipertiroideo

possiede occhi sporgenti, in quanto a livello oculare il TSH stimola la proliferazione); quindi

tramite la via di signalling ciclico AMP- dipendente il TSH è capace di trasportare il carrier che

trasporta lo ioduro ed il perclorato (competitore dello iodio). Tanto è vero che nel caso di

scintigrafia tiroidea, si utilizza il tecnezio, ossia il perclorato gamma emittente, in modo tale che il

perclorato compete con la pompa dello iodio, si va a localizzare e l’immagine che ne consegue ci

indicherà la funzionalità tiroidea.

I tireociti catturano lo ioduro e lo metabolizzano. Ciò avviene rapidamente: in 1 minuto si ha la

sintesi degli ormoni tiroidei, che consta di 4 tappe:

1. Agisce un enzima noto come perossidasi tiroidea, capace di trasformare lo ioduro nello iodio

2-

molecolare (I );

2. Sostituzione dello ione idrogeno con lo iodio molecolare nei residui tirosinici della

tireoglobulina. Nella sequenza della tireoglobulina esistono degli amminoacidi quali le

tirosine. Esistono in particolare tirosina all’NH2 terminale della proteina e moltissime

tirosine al COOH terminale della proteina; la tireoglobulina è una proteina enorme 300.000

kDa. Non si è mai compreso la necessità di possedere una proteina così grande e di

utilizzare solo alcune tirosine presenti all’NH2 terminale e pochissime tirosine al COOH

terminale. Secondo alcuni la tireoglobulina possiede anche altre funzioni, ma non si

riscontra un evidenza scientifica.

3. Quindi si ha la sostituzione dello ione idrogeno con lo iodio della tirosina, che diviene la

fonte dell’ormone tiroide. In particolare lo iodio sostituisce l’idrogeno: in posizione 5

dell’NH2 terminale e in pozione 3 al COOH terminale. Al tal punto si forma lo

monoiodotirosina (MIT), che possiede solo un atomo di iodio sostituito.

4. È fondamentale che ci sia la prima sostituzione; dopodiché si innesca la catena e si forma la

diodotirosina (DIT), ossia la sostituzione di due atomi di idrogeno con 2 atomi di iodio;

5. L’unione della monoiodotirosina e della diodotirosina oppure l’unione di due molecole di

diodotirosina formeranno i precursori degli ormoni tiroidei; in particolare la condensazione

di una molecola di MIT con una di DIT forma la triiodotironina (T3) e da quelle di due DIT

si formerà la tetraiodotironina, detta anche tiroxina (T4);

-)

L’acqua ossigenata dallo ione (I , attraverso la formazione di un radicale libero (I°), si arriva allo

2 - 2

iodio molecolare (I ). Secondo alcuni autori lo ione I diviene prima I° e poi I ; secondo altri

2

direttamente I ; però chimicamente nessuno ha mai studiato questa reazione; dalla tirosina un

idrogeno viene sostituito con un atomo di iodio o con due atomi di iodio. Si forma rispettivamente

una MIT ed una DIT. Chi è che attiva la perossidasi? L’acqua ossigenata. Ovviamente è necessaria

la presenza di un sistema ossido riduttivo nel tireocita da poter far in modo che ci sia disponibilità di

H2O2, che normalmente non c’è; difatti la presenza di H2O2 potrebbe essere la conseguenza di un

aumento di radicali, ossia uno stato di “danno”; ma il sistema ossido riduttivo della cellula è

finemente bilanciato, quindi in seguito a formazione dell’ormone tiroideo è indispensabile la

presenza di una concentrazione di radicali, altrimenti non potrebbe instaurarsi una reazione di

ossido-riduzione. Necessaria è la presenza della perossidasi, anch’essa attivata dal TSH. Quindi il

TSH :

 Attiva la pompa dello iodio;

 Attiva le perossidasi;

 Attiva la sintesi della tireoglobulina;

Quindi il TSH prepara tutto ciò che è metabolicamente necessario per la sintesi dell’ormone

(prepara il substrato per la sintesi dell’ormone). Tutto ciò tramite l’aumento intracellulare di livelli

di ciclico AMP.

Quindi lo ioduro viene trasformato in iodio molecolare, tramite la formazione di un radicale

intermedio (I°), (secondo alcuni autori non è presente tale passaggio); si forma la MIT e la DIT.

L’accoppiamento della MIT e DIT genera il T3 (triiodotironina); mentre l’accoppiamento di due

DIT genera il T4 (tiroxina o tetraiodotironina);

Il meccanismo non è facile. La tireoglobulina, ossia il substrato per formare gli ormoni tiroidei, si

trova nella colloide. Tutto il meccanismo sopra elencato avviene ad opera del tireocita. Il carrier si

trova sulla membrana apicale del tireocita. Il tireocita fa entrare lo iodio, che deve essere

metabolizzato e successivamente accoppiato, ossia trasferito sulle tireoglobulina. È il tireocita

stesso che sintetizza la tireoglobulina. Quindi il tireocita sintetizza la tireoglobulina e l’accumula

poi nella colloide, dove rimane come storage. Al segnale proveniente dal TSH, la cellula si attiva

per formare l’ormone tiroideo cosi che la tireoglobulina viene endocitata dai tireociti, in particolare

dalla membrana basale rivolta verso la colloide; a tal punto si formano dei peptidi intermedi; la

tireoglobulina è una proteina enorme ma sono solo quattro gli amminoacidi coinvolti nella sintesi

dell’ormone tiroideo: due tiroxine all’NH2 terminale e quattro al COOH terminale. Quindi si

formano dei peptidi intermedi e successivamente gli ormoni tiroidei. Quest’ultimi vanno a livello

plasmatico. L’endocrinologo infatti per stabilire la funzionalità tiroidea prescrive diversi esami:

dosaggio del T3, T4 legato e non, il MIT e il DIT. Perché non si forma solo T3 e T4 , ma anche

altre molecole, come il MIT e DIT non legate. Fisiologicamente MIT e DIT vengono deiodinati,

non avendo formato l’ormone funzionale e lo iodo viene però riutilizzato per la sintesi di nuove

iodotironine. Però la funzionalità tiroidea è determinata anche dalla presenza di MIT e DIT.

Valutare la presenza degli ormoni T3 e T4, significa valutare anche ciò che si forma dopo la

deiodinazione. Difatti se l’endocrinologo riscontra livelli corretti di MIT e DIT e pochi ormoni,

stabilisce che non risiede li il problema (non assegnerà l’assunzione di più iodio al paziente);

Nell’immagine osserviamo: la colloide, la membrana basale e apicale. Dalla colloide per pinocitosi

la tireoglobulina viene riassorbita. Si forma una vescicola pinocitotica che raggiunge il lisosoma e si

forma il fagolisosoma con conseguente degradazione della tireoglobulina ad opera degli enzimi

lisosomiali. Questa grossa proteina comincia ad essere degradata grazie all’azione proteolitica degli

enzimi lisosomiali. Si forma successivamente MIT e DIT, poi T3 e T4 per combinazione dello

iodio. MIT e DIT vengono deiodinati subito e T3 e T4 vengono invece secreti a livello plasmatico

dalla membrana apicale, diretta verso il plasma. In questa membrana è presente anche il carrier

dello iodio che lo cattura sempre dal plasma.

◦ All’interno della tiroide il meccanismo di deiodinazione può essere sia intratiroideo che

extratiroideo (per tale motivo si effettuano i diversi tipi di analisi); quale dei due ormoni è il

vero ormone tiroideo, in cui risiede la funzionalità tiroidea? Il T3, perché il recettore a livello

nucleare di tale ormone non riconosce il T4 ma solo il T3. Quindi la produzione di T3, in

seguito a deiodinazione di T4, nella tiroide risulta bassissima. Quindi la percentuale sintetizzata

di T3 e T4 è pressoché uguale; solo il 20% , anche meno è stato visto, del T4 viene deiodinato a

T3. La maggioranza della produzione del T3 si ha fuori dalla tiroide. Per cui circa l’80% della

produzione di T3 per deiodazione di T4 avviene: nel fegato, rene, muscolo (encefalo, milza).

Quindi alla fine la quantità di T4 chiaramente presente è poca.

T3 e T4 sono ormoni che per essere trasportati a livello plasmatico devono possedere le proteine

legate, altrimenti non risulterebbero trasportabili: esiste per questo il così detto T3 e T4 legato-

plasmatico; perché solo quella quota che si trova nel plasma può essere trasportato a livello

plasmatico. Difatti T3 e T4 sono legate a delle proteine vettrici quali:

 TBA lega sia T3 che T4;

 TTR che lega unicamente T3;

 TBG (tireoglobulina);

Poi esiste una percentuale molto bassa di T3 e T4 libero. Le tironine in forma libera regolano il

feedback sul TSH. Ecco perché l’endocrinologo prescrive il dosaggio di T3 libero e T3 legato, T4

libero e T4 legato. Quindi il T3 e T4 legato stabilisce la capacità di essere veicolato a livello

plasmatico, mentre quello libero regola il feedback sul TSH. Ossia se vi è molto ormone tiroideo a

livello plasmatico il TSH non viene secreto dall’ipofisi; conseguentemente i livelli di TSH sono

bassi. Ma è solo dunque la forma libera che crea il feedback negativo sul TSH, mentre quella legata

non va considerata. Quindi un endocrinologo per stabilire se si tratta di un ipertiroidismo o

ipotiroidismo deve fare una serie di considerazioni.

Quindi la tiroide è una ghiandola finemente regolata. Quindi tutto il meccanismo che porta alla

formazione dell’ormone tiroideo è regolato da TSH. Il quale aumenta:

 Endocitosi della colloide (in quanto la tireoglobulina deve essere trasportata nella colloide

altrimenti non potrebbe formarsi l’ormone tiroideo);

 Idrolisi della tireoglobulina;

 Organificazione dello iodio;

 Attività metaboliche;

La T3 libera inibisce l’espressione dei recettori sia con il feedback lungo, ossia TRH a livello

ipotalamico sia con il feedback corto cioè a livello ipofisario. Quindi è solo la T3 libera che

possiede il feedback, lungo o corto, sull’ipotalamo o sull’ipofisi;

Esiste inoltre un meccanismo di autoregolazione della tiroide definito il blocco di Wolff-Chaikoff .

Se difatti il TSH elevato vuol dire che c’è un aumento dello stimolo dell’ormone tiroideo e

conseguentemente il TSH viene inibito. Ma possono anche esserci problemi ipofisari e ipotalamici.

(è possibile produrre molti TSH per un problema ipotalamico).Allora esiste un meccanismo di

autoregolazione dell’ormone tiroideo che consiste in un’inibizione dell’organificazione dello iodio.

Difatti se la quantità di TSH è alta, conseguentemente sarà alta la quantità di iodio; tutta la quantità

di iodio dovrebbe essere organificata. Ma non tutta la quantità di iodio viene utilizzata per produrre

ormoni tiroidei. Si ha quindi la presenza di alti livelli di TSH e molti ormoni tiroidei.

L’endocrinologo può constatare in un paziente, la presenza di alti livelli di TSH e pochi ormoni

tiroidei, con feedback normale (non riscontra in tal caso nessun problema);ma se in un paziente

sono rispettivamente alti sia il TSH che gli ormoni tiroidei, un problema è certamente presente;

Quindi per l’ormone T3 esiste un meccanismo che non permette di organificare lo iodio, quindi lo

iodio presente sotto forma di I° è capace di complessarsi con gli altri ioduri e quindi non organifica

le tirosine sulla tireoglobulina. È come se ad un certo punto, oltre a poter avere un problema

ipofisario, si hanno pochi ormoni ma livelli di TSH elevati.

Ricapitolazione: la T3 inibisce fisiologicamente il TSH, quindi si hanno molti ormoni e il TSH

viene rilasciato meno dall’ipofisi; dal punto di vista patologico si possono riscontrare situazioni in

cui sia gli ormoni tiroidei che il TSH risultano elevati. Vuol dire, a tal punto, che gli ormoni T3 e

T4 non hanno effettuato un feedback negativo sul TSH oppure che il problema sia da individuarsi

nel funzionamento dell’ipofisi. Quindi il problema si riscontra a livello ipofisario che a livello

tiroideo. Esiste un blocco a livello della ghiandola tiroidea, che non dipende dai livelli di TSH;

quindi vengono prodotti ormoni fino a d un certo punto. Tale blocco è dovuto al fatto che lo iodio

non si organifica più; al contrario si complessa ad altri gruppi e quindi non può deiodinare la

tirosina sulla tireoglobulina. Questo tipo di autoregolazione che è tiroidea, funziona per poco, in

quanto è chiaro che se ad un certo punto lo iodio non avrà altri ioduri sul quali legarsi.

Che ruolo posseggono gli ormoni tiroidei? sembra non facciano niente, ma al contrario svolgono

diverse funzioni; gli ormoni T3 e T4 si trovano a livello plasmatico. La maggioranza di T4 viene

deiodinata, tramite una deiodasi di tipo I (in quanto il vero ormone funzionale è il T3) ed entra cosi

l’ormone T3 a livello intracellulare. È vero che può anche entrare una quota di ormone T4, che

viene trasformato, in sede intracellulare, da una deiodasi di tipo II, in T3, in quanto solo il T3 può

legare il recettore. I recettori sono nucleari e si legano a dei geni sul DNA, con l’ormone legato,

ossia ormone + recettore, dando cosi origine all’attivazione della trascrizione genica di alcuni geni.

Quindi alcuni geni posseggono all’estremità 5’il legame per il recettore-ormone, quanto l’ormone si

lega al recettore viene attivata la trascrizione (Meccanismo tipo di tutti gli ormoni di origine

nucleare).

Di solito gli ormoni tiroidei sono anabolici, in quanto attivano il metabolismo proteico, glucidico e

lipidico; ma il meccanismo è complicato in quanto attivano i diversi tipi di metabolismo a basse

dosi. Se la dose è molto più elevata dell’ormone tiroideo, in realtà stimolano il catabolismo, ossia

divengono dei catabolici. Per tale motivi gli ormoni e i rispettivi livelli ormonali devo essere

controllati. Gli ormoni tiroidei sono anche importanti per il growth hormone (ormone della

crescita): difatti ai bambini appena nati si effettua il dosaggio per stabilire se è presente un

ipertiroidismo in quanto il growth hormone è fondamentale per la crescita. Infatti se è presente una

situazione di ipertiroidismo viene inibito il GH. Quindi tali bambini non crescono, oltre ad avere

delle conseguenze (come il cretinismo);

Quindi gli ormoni tiroidei sul:

 metabolismo proteico:

-a basse dosi stimolano l’anabolismo (ciò è vero per tutti gli ormoni);

-ad alte dosi stimolano il catabolismo;

sono indispensabili per regolare l’ormone della crescita;

 metabolismo glicidico:

-a piccole dosi stimola favoriscono la glicogenosintesi epatica in presenza di insulina.

(Esistono dunque degli ormoni che cooperano con l’insulina ed il glucagone); l’insulina ha

l’azione di assorbire il glucosio ed è l’ormone che regola i livelli ematici di glucosio una parte del

glucosio a livello epatico rimane storage e si trasforma il glicogeno. Quindi a livello epatico, solo se

c’è l’insulina altrimenti il glucosio non verrebbe assorbito, gli ormoni tiroidei devono cooperare con

la presenza funzionale di un ormone che permette l’assorbimento dell’insulina

- a dosi elevate sono iperglicemizzanti favorendo la glicogenolisi. Nell’ipotiroidismo e

ipertiroidismo non si hanno unicamente problemi funzionali di ingrossamento o di ormoni che sono

in aumento o in diminuzione. Ciò che è alterato è il metabolico. Perché sono iperglicemizzanti?

Perché fanno in modo che il glicogeno si trasformi in glucosio, quindi favoriscono la glicogenolisi

con conseguente aumento di livelli ematici di glucosio. Quindi nel caso di pazienti ipertiroidei si

riscontrano alti livelli di glicemia nel sangue, anche se il problema non è insulinico. -

-Favoriscono l’assorbimento intestinale di alcuni zuccheri;

-potenziano l’effetto dell’insulina nell’assorbimento del glucosio a livello muscolare e

adiposo. In quanto l’ ormone tiroideo a livello muscolare e adiposo è anabolizzante. Tanto è vero

che l’insulina è un fattore di crescita, ma agisce come un ormone sul tessuto muscolare adiposo ed

epatico. Ma il tessuto epatico funge da storage; invece il tessuto muscolare e adiposo è

metabolizzante. Quindi essendo gli ormoni tiroidei è chiaro che a livello muscolare e adiposo

potenziano l’azione dell’insulina.

 Metabolismo lipidico

- Nell’ipertiroidismo aumenta l’attività lipolitica (si dimagrisce in maniera spropositata);

-Nell’ipotiroidismo aumentano accumulo di depositi di grassi (si ingrassa);

al contrario l’insulina stimola a livello lipidico la beta ossidazione degli acidi grassi mentre il

glucagone la inibisce;

Passiamo alla parte relativa alla patologia legata ai disordini tiroidei, dove aver fatto una

panoramica sulla parte prettamente fisiologica.

 L’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una

quantità adeguata di ormoni tiroidei. L’ipotiroidismo più frequente è quello in cui causato da

un’insufficienza primaria tiroidea. Quindi il problema risiede nella funzionalità della tiroide

che difatti non riesce a produrre un’adeguata concentrazione di ormoni. Ma l’ipotiroidismo

può essere anche legato ad un problema ipofisario con una conseguente riduzione della

stimolazione della ghiandola dal TSH;

 L’Ipertiroidismo:si riferisce, al contrario, ad un aumento della sintesi e secrezione degli

ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo dei

tessuti periferici;

Normalmente in un ipotiroidismo classico di riscontrano alti livelli di TSH e bassi livelli ormonali;

mentre nell’ ipertiroidismo classico si riscontrano bassi livelli di TSH e alte concentrazioni di

ormoni; se l’endocrinologo riscontra tali dati effettua subito una diagnosi;

Esistono diversi tipi di ipotiroidismo:

 Ipotiroidismo primario

-Insufficienza tiroidea a livello appunto della tiroide che presenta auna funzionalità

diminuita;

 Ipotiroidismo centrale o secondario

-dovuta ad un insufficiente secrezione di TSH ;

-Generalmente causato da lesioni come tumori ipofisari;

- Raramente congenito, mentre quello primario può essere congenito; se effettuiamo un

analisi al bambino appena nato è per escludere un ipotiroidismo primario;

 Ipotiroidismo terziario

- In cui il problema è di tipo ipofisario o ipotalamico, dovuta ad una

insufficiente stimolazione del TRH. Molto raro è il tipo di ipotiroidismo

terziario nel quale oltre a problemi tiroidei ve ne sono altri più ampi (in cui è

coinvolta l’adenoipofisi);

L’ipotiroidismo possiede moltissime caratteristiche quali: Aumento di peso, stanchezza, cretinismo

(funzionalità del pensiero alterata), sicuramente la presenza del gozzo; intolleranza al freddo (in

quanto gli ormoni tiroidei regolano il metabolismo basale ); la cosa più importante in tali pazienti è

condurre un anamnesi familiare, soggetti in cui nella storia familiare si riscontrano altre patologie

tiroidee o il diabete: difatti le due patologia possono essere correlate dal punto di vista

endocrinologico. Difatti esistono famiglie con il gozzo e quindi il problema era prettamente

familiare (con l’utilizzazione del salo iodato il problema dell’ipotiroidismo regredì, soprattutto in

Calabria);

All’ipotiroidismo primario, secondario e terziario è stata inserita un’altra forma che deriva non da

un problema del TSH ma dal recettore del TSH (difetti recettoriali) . Difatti l’azione dell’ormone

ipofisario avviene tramite un recettore.

Le cause dell’ipotiroidismo primario sono:

 Agenesia della tiroide (completa mancanza della tiroide);

 Errori congeniti del metabolismo (che non avremo modo di studiarli. Ne sono

tantissimi. Sarà affrontato, più avanti, metabolismo sarà del glucosio e dei lipidi. Gli

altri tipi di metabolismo non li affronteremo. Ma sicuramente alcune forme

metaboliche sono associate ad un ipotiroidismo primario);

 Alterazione della biosintesi ormonale;

 Tiroidite di Hashimoto (patologia autoimmune)

 Terapia con iodio radioattivo (tale terapia viene utilizzata per alcune forme di tumore

della tiroide; difatti soggetti sottoposti a contatti frequenti con lo iodio sono a rischio

e quindi vanno monitorati);

 Tiroidectomia (asportazione della tiroide);

 Tiroidite subacuta;

 Deficienza di iodio (punto fondamentale del sale iodato utilizzato poi dai soggetti con

gozzo);

L’ipotiroidismo secondario è dovuto ad alterazioni ipofisarie:

 Adenomi ipofisari;

 Ipofisi non funzionale;

 Ipofisectomia;

L’ipotiroidismo terziario è dovuto a disfunzioni ipotalamiche;

L’ipotiroidismo su base genetica

Nel momento in cui i professori Pinchera e Salvatore introdussero il sale iodato, se il gozzo fosse

stato dovuto ad un ipotiroidismo primario e in particolare ad una deficienza di iodio, con assunzione

di sale iodato, si sarebbe dovuto allontanare il fenomeno. Ma non in tutti i pazienti si osservò un

allontanamento del fenomeno. Furono quindi effettuati degli studi, e si constatò che esistono delle

alterazioni sulle proteine di trasporto del sangue per il trasporto degli ormoni. Gli ormoni non

potendo viaggiare nel circolo plasmatico, essendo lipofili, se non legate a proteine, si constatò che

gli ormoni non giungevano nel sangue, non potendosi legare a proteine;

Un’altra causa era dovuta alla mancanza di recettori degli ormoni nei tessuti periferici, ossia un

problema di tipo recettoriale.

L’ipotiroidismo primario si differenzia:

Infantile: Insufficiente apporto iodico con conseguente arresto dello sviluppo mentale

(cretinismo) e di quello somatico (nanismo); gozzo. Si tratta di alterazioni irreversibili.

Ecco perché, per legge, alla nascita si effettua un dosaggio degli ormoni tiroidei, perché in

tal non con nessun tipo di somministrazione ormonale esogena il fenomeno può essere

arginato, essendosi presente un’agenesia tiroidea; i segni saranno manifesti intorno al primo

anno di vita, il quale comincia a non crescere, a non rispondere in maniera adeguata.

Giovanile: darà alcune Manifestazioni cliniche intermedie quali mixedema (alterazione

cutanea);

Adulto: Sintomatologia manifesta solo dopo mesi o anni: ipotermia (metabolismo basale

alterato), bradicardia da sforzo, apatia, mixedema generalizzato. In tal caso è possibile

ristabilire la normalità somministrando ormoni esogeni.

Slide immagini di un bambino e un adulto (caratterizzato da presenza di gozzo) affetti da

ipotiroidismo primario.

In seguito ad analisi, nel caso di un’insufficienza tiroidea lieve, si riscontreranno:

 Valori normali di T3 e T4 totali e liberi;

 Aumento lieve delle concentrazioni di TSH, rispetto ai livelli fisiologici (oltre 4 mille unità

per ml). Questo fenomeno si verifica spesso negli anziani, oltre i 60 anni di età. Si osserva

un piccolo ingrossamento della tiroide

 Pochi o assenti segni di ipotiroidismo;

molte patologie tiroidee, tra cui la tiroidite cronica autoimmune, a quale si divide in due forme a

seconda se presenta o meno il gozzo. Se è presente il gozzo si parla della tiroidite di Hascimoto

classica; se non è presenta una forma gozzigena si parla di tiroidite atrofica;

E’ stata denominata tiroidite di Hascimoto in quanto è stata osservata da un medico di nome

Hascimoto (nel 1912), il quale descrisse 4 donne che non solo presentavano il gozzo , ma

nell’effettuare l’ago aspirato, constatò che vi era un’infiltrazione linfocitaria enorme; quindi si

riscontrava la presenza non solo di tireociti, ma anche di tireociti linfomatosi (con presenza di molti

linfociti). Successivamente analizzando i dati ottenuti, si riscontrò che i pazienti affetti da

Hascimoto, possedevano anticorpi anti-self, ossia un classica perdita di tolleranza; ecco perché si

definisce come malattia autoimmune;

l’Hascimoto risulta essere una patologia molto comune, sia negli uomini che nelle donne. In alcuni

casi è associata al altre tireopatie. Inoltre la cosa più importante è che la presenza di titoli anticorpali

aumenta con l’età; in quanto si procede verso la distruzione della ghiandola tiroidea anticorpo

mediato. Quindi si parla di lesioni, danno da auto- anticorpi, ossia anticorpi-immuno-complessi

(ipersensibilità di tipo III);

patogenesi tiroidite autoimune: la causa è correlata ad un fenomeno infettivo, in quanto non

verrebbe attivata nessuna risposta immunologica. Però non si conosce il virus o il batterio causante

l’Hascimoto. Si è riscontrato un’attivazione linfocitaria T classica. I tireociti dunque, in seguito ad

un danno, esprimono proteine endocellulari (endogene del tireocita), prima non espresse. In

particolare le cellule dei pazienti affetti da Hascimoto esprimono proteine del complesso maggiore

di istocompatibilità (che nell’uomo ): in particolare

prende il nome di Human leukocyte antigen HLA

alcuni aplotipi di DR,DP e DQ; è come se i soggetti presentati gli aplotipi DR,DQ e DP, riuscissero

a presentare meglio gli antigeni “self”; quindi si tratta di un riconoscimento alterato da parte dei

linfociti T;

Una volta stimolate le cellule CD4+ si attivano, viene prodotto l’interferon gamma che induce altre

classi di proteine del MHC di classe II. Quindi il processo diviene sempre più potente. Si genera poi

una risposta anticorpale ossia anticorpi diretti verso la Tireoglobulina, verso la perossidasi, e verso

il recettore del TSH. Molte volte viene prodotto un solo di questi anticorpi, altre volte solo uno o

due di questi anticorpi. Tutti comunque rivolti verso la funzione “self” tiroidea.

Qual è il meccanismo che porta all’ipotiroidismo? Gli autoanticorpi, ossia tireoglobulina,

perossidasi e recettore del TSH. Gli autoanticorpi verso la tireoglobulina, essendo una molecola

molto grande, presenta anche molti epitopi antigenici. Però le tiroxine che servono a formare

l’ormone sono pochi. Gli autoanticorpi avrebbero un ruolo importante: in particolare gli Ab anti

TPO inibiscono la perossidasi mentre AbTSHr bloccano l’azione del TSH. Gli autoanticorpi

possono essere sia di tipo stimolante che inibente; se il meccanismo è inibente quindi non viene

mandato il segnale al recettore si osserva la comparsa della Hascimoto (cioè l’ipotiroidismo); se

sono di tipo stimolante si osserva la comparsa del Morbo di Greves-Basedow (cioè

l’ipertiroidismo);

I fattori possono essere genetici (ossia aplotipi di istocompatibilità particolari) che fattori ambientali

(elevato introito di iodio, farmaci). Il litio viene utilizzato per curare la maniaco depressione

(malattia neurologica). Poche sono le malattie neurologiche, molto sono psichiatriche o

psicologiche; il maniaco depressivo alterna fasi di depressione a fasi di eccitamento. Il trattamento

con litio funziona bene; ma il trattamento con litio genera l’insorgenza della Hascimoto (ossia un

danno a livello della ghiandola tiroidea);

Esistono inoltre delle patologie come nel caso della sindrome di Down ,l’ Alzheimer e la sindrome

di Turner (donne in cui si riscontra la mancanza di alcune recettori estrogenici che può causare un

danno) cui si ha anche l’Hascimoto.

Comunque sia nel caso del Morbo di Greves-Basedow che nella tiroidite cronica autoimmune, la

presentazione antigenica, ossia gli aplotiti di istocompatibilità, giocano un ruolo chiave. In quanto si

è visto che in alcuni pazienti ci sono quegli anticorpi, ma non ci sono gli aplotipi è la presentazione

antigenica non è cosi efficiente

19°Lezione Patologia 21-04-2015

IpertiroidismoL’ipertiroidismo è dato da un’aumentata sintesi degli ormoni tireotropi e da un meccanismo di

tireotossicosi che in realtà non centra con l’aumentata sintesi degli ormoni ma è sicuramente una tossicità, infatti la

concentrazione degli ormoni tiroidei se supera una certa soglia diventa sicuramente tossica per l’organismo perché

attiverà gli organi bersaglio in modo spropositato, quindi il meccanismo di tireotossicosi in realtà è un meccanismo

dovuto alla tossicità che l’aumento dell’ormone tiroideo ha a livello dei tessuti periferici.Il fenomeno

dell’ipertiroidismo quando si presenta nella maggior parte dei casi è permanente, questi soggetti devono raggiungere

di nuovo lo stato eutiroideo, se nell’ipotiroidismo si danno gli ormoni tiroidei, in questo caso per ritornare allo stato

di eutiroidismo bisogna bloccare la produzione degli ormoni tiroidei, quindi il farmaco che si usa nella maggior

parte dei fenomeni di ipertiroidismo è il cosiddetto TAPAZOLO.Le tireotossicosi sono dovute esclusivamente a

quello che è l’effetto tossico dell’aumento degli ormoni tiroidei a livello periferico, quindi a livello degli organi

bersaglio.Quali sono le caratteristiche dell’ipertiroidismo? Aumento dell’attività secretoria ormonale della tiroide e

quindi degli ormoni tiroidei e questo meccanismo può essere associato o meno tireotossicosi, questo significa che

l’ipertiroidismo non dà sempre un fenomeno di tireotossicosi. Nell’ipertiroidismo i valori a livello plasmatico

possono presentarsi aumentati o anche pressoché identici alla norma. L’ipertiroidismo si presenta come una

cosiddetta forma subclinica e questa forma subclinica emerge proprio quando andiamo a fare le indagini ematiche

ed i livelli degli ormoni tiroidei sono pressoché vicini alla norma ma sicuramente c’è una forma conclamata e nei

60-80% dei pazienti che presentano questa forma conclamata parliamo del morbo di basedow-graves (di cui ci ha

parlato il prof Chiarotti nell’autoimmunità), questo significa che la maggioranza delle persone ipertiroidee soffrono

di questo morbo, l’incidenza è in genere 0,5 su 1000 e il picco di manifestazione di questo morbo è tra i 40 e i 60

anni, quindi mentre le forme di ipertiroidismo conclamato sono in genere delle forme congenite, le altre forme di

ipertiroidismo invece si presentano in età molto più avanzata.In genere quello che troviamo nelle forme di

ipertiroidismo associato o meno a tireotossicosi sono sicuramente una forte diminuzione del TSH, quindi

dell’ormone ipofisario, valori pressoché normali o quasi di ormoni tiroidei, ma sicuramente diminuiscono molto il

T3 e il T4 liberi. I segni dell’ipertiroidismo sono tipicamente nervosismo e tremori, quindi la persona è facilmente

irritabile, difficoltà nell’addormentarsi anche durante la notte e soprattutto presentano quello che viene detto

esoftalmo, cioè gli occhi sporgenti, siccome la maggior parte dei pazienti è di sesso femminile ci sono anche

irregolarità mestruali, abbiamo poi anche le famose palpitazioni, cioè la cosiddetta tachicardia. Il morbo di

BASEDOW-GRAVES è una patologia autoimmune dove il meccanismo è legato alla presenza di anticorpi verso il

recettore del TSH e questi anticorpi sono anticorpi stimolanti il recettore del TSH. Sappiamo che un anticorpo , cioè

una proteina avrà diversi epitopi antigenici, alcuni epitopi sono importanti per il legame al recettore e quindi alla

stimolazione del recettore, altri epitopi sono importanti per legare il recettore ma per determinare cosi la sua

inibizione. Abbiamo detto che geneticamente esistono delle forme di ipotiroidismo legate alla presenza di anticorpi

verso il recettore del TSH, in questo caso qui si tratta di anticorpi inibenti, quindi si tratta dell’epitopo che riconosce

il recettore nella zona inibente, mentre nel caso del morbo di basedow-graves sono stimolanti. Anche se meno

frequenti, esistono delle forme di ipertiroidismo neonatale, queste forme sono dovute ad anticorpi che sono in realtà

anticorpi della madre che in maniera erronea attraversano la placenta, quindi se la mamma è affetta dal morbo di

basedow-graves si può avere questo passaggio transplacentare di anticorpi. Ci possono anche essere casi di

mutazioni del recettore del TSH, questi casi sono pochi ma le persone che avranno questo tipo di mutazione avranno

una forma ereditaria di ipertiroidismo.Un’altra forma di ipertiroidismo è il cosiddetto gozzo multinodulare tossico,

la causa non si conosce ma sappiamo che in molte persone la causa dell’ipertiroidismo è la mancata assunzione di

iodio e questo determina un gozzo, se in questi casi si somministra in maniera bilanciata lo iodio si può ritornare

alla situazione eutiroidea, ma se ad un gozzo preesistente e fondamentalmente dovuto ad un ipertiroidismo non

somministriamo iodio noi possiamo avere un gozzo multinodulare tossico, perché l’eccesso di ormone che viene

prodotto dalla tiroide poi dà un meccanismo di tireotossicosi.

C’è poi il cosiddetto adenoma tossico che è in realtà una mutazione somatica del recettore del TSH e della proteina

G stimolante, sappiamo che il recettore del TSH attiva l’adenilato ciclasi e quindi aumenta il livelli AMP- ciclico

endogeni e questo tramite le proteine GSA stimolanti, quindi o c’è una mutazione somatica in questa proteina o nel

recettore. C’è poi l’ipertiroidismo iatrogeno e un ipertiroidismo dovuto ad adenoma ipofisario, infatti in questo caso

c’è una iperproduzione del TSH a livello ipofisario e conseguenzialmente anche una iperstimolazione della

ghiandola tiroidea; poi c’è il carcinoma tiroideo metastatico.Abbiamo detto che una delle forme di ipertiroidismo

più importanti è il morbo di BASEDOW-GRAVES. Questa è una patologia autoimmune dovuta alla presenza di

anticorpi verso i recettori del TSH e dovuto quindi ad un aumento degli ormoni tiroidei prodotti e in genere ad una

formazione di gozzo. È importante fare una distinzione tra il gozzo colloido osmotico e il gozzo ipertrofico. Ad

avere il gozzo colloido osmotico lo presenta la persona affetta da ipotiroidismo perché appunto ha meno formazione

di ormoni tiroidei, quindi ha molta più tireoglobulina che si deposita nell’interno della colloide perché solo quando

c’ha la ionizzazione della tireoglobulina e quindi il riassorbimento nel tireocita della tireoglobulina che poi viene

frammentata e quindi la tireoglobulina diminuisce, pertanto se abbiamo un ipertiroidismo e quindi un abbassamento

dei livelli ormonali abbiamo chiaramente un gozzo colloido-osmotico. Se invece abbiamo una malattia di

ipertiroidismo per il morbo di GRAVES in questo caso il gozzo è ipertrofico ed iperplastico, cioè i tireociti formano

quel precedente gozzo con poca colloide perché i tireociti sono tutti ipertrofici ed iperplastici e questo come

sappiamo è una risposta della cellula ad un danno ed in particolare si tratta di un meccanismo di adattamento

funzionale, in genere è maggiormente presente nelle donne ed ha un carattere familiare; in queste persone è presente

sicuramente l’esoftalmo e questo esoftalmo è bilaterale, c’è il gozzo, abbiamo un metabolismo basale molto

aumentato e la tachicardia.Per quanto riguarda la patogenesi, bisogna sapere che si tratta di una malattia

autoimmune. C’è un’iperplasia, questo significa che le cellule hanno un’aumentata proliferazione e un aumento di

volume. Se abbiamo un’eccessiva produzione di ormone tiroideo e formazione di anticorpi, gli anticorpi sono

stimolati, non c’è feedback sul TSH, quindi in questo caso troveremo gli ormoni tiroidei aumentati e il TSH

aumentato, perché il TSH non si legherà al suo recettore, infatti al recettore del TSH si legherà l’anticorpo che viene

prodotto da quello che è il sistema immunitario che è disregolato, quindi l’anticorpo si lega al recettore, stimola il

recettore, in questo modo aumenterà l’adenilato ciclasi, aumentando la produzione di andenilato ciclasi, l’anticorpo

stimola la produzione degli ormoni ma contemporaneamente il TSH è un fattore di crescita, quindi sti molerà anche

la proliferazione del tireocita ed ecco perché si ha l’iperplasia; contemporaneamente il sistema autoimmune che

cosa fa sulla cellula del tireocita? Sicuramente attiverà l’interferon gamma, l’interleuchina 2, il TNF, quindi stimola

la cellula del tireocita a fare in modo che si una cellula presentante altrimenti il meccanismo non sarebbe

automodificato, quindi la cosa grave è che il tireocita diventa una cellula presentante sempre e continuamente e

questo succede perché la produzione di interferon gamma induce la produzione di classe 2 sul tireocita, quindi il

tireocita non è più una classica cellula presentante per il cd8+, cioè per la citotossicità ma diventa una cellula

presentante per il cd4+, allora il cd4+ continua a fare interferon, continuerà a fare citochine, quindi questa cellula da

una parte prolifera ma contemporaneamente deve spegnere il sistema immunitario perché altrimenti il sistema

immunitario potrebbe funzionalmente distruggerla, quindi l’interleuchina 1 e il TNF sono delle classiche cellule

infiammatorie per cui danno infiammazione della cellula tiroidea e producono le molecole di costimolo sulla cellula

tiroidea, l’interferon produce le molecole di classe 2 ed è cosi che la cellula tiroidea diventa una classica cellula

presentante che continuamente amplifica il processo ed ecco perché queste persone avranno continuamente i livelli

ormonali elevati.L’esoftalmo invece si presenta per un altro motivo, cioè i fibroblasti che si trovano a livello

dell’orbita oculare non si sa bene da chi sono stimolati, potrebbero essere stimolati o da fattori locali oppure da

fattori che vengono prodotti dalla cellula tiroidea danneggiata, quindi TSH stimolato, la cellula tiroidea in realtà

diventa una cellula presentante, presenta una serie di cose e probabilmente alcuni fattori, tra cui anche i livelli

endogeni di TSH, perché se il TSH non si riesce a legare al proprio recettore perché ci sono gli autoanticorpi

sicuramente rimane in circolo, quindi anche i livelli di TSH sono elevati, sembra che questi livelli elevati di TSH o

altri fattori prodotti dalla cellula tiroidea trasformano i fibroblasti in adipociti, gli adipociti sono delle cellule che

esprimono il recettore per il TSH, quindi esprimendo il recettore del TSH, il TSH viene o stimolato

dall’autoanticorpo o anche in alcuni casi dal TSH, quindi sicuramente c’è una risposta immunologica, un infiltrato

linfocitario T che reagisce con l’antigene e forma l’anticorpo e il risultato è l’aumento di disfunzione dell’orbita,

quindi si ha sicuramente anche qui a livello di questi adipociti un iperplasia e logicamente se si ha un’iperplasia dei

fibroblasti dell’orbita si avrà anche una disfunzione dell’orbita e la cosiddetta congestione periorbitale, questo

meccanismo determina il cosiddetto esoftalmo che rappresenta un fenomeno immunologico infiammatorio.Quali

sono i fattori predisponenti la sindrome di basedown? Sicuramente dei fattori ambientali, per esempio nelle donne

gli estrogeni e questo è uno dei motivi per i quali è stato detto che nelle donne l’incidenza è maggiore che negli

uomini perché sembra che gli estrogeni potenzino questa sindrome; un’altra causa sta nel fumo e in genere

contribuisce anche il supplemento iodico nelle zone carenti, cioè un gozzo che prima era ipotiroideo poi diventa

ipertiroideo; in alcuni casi contribuisce il litio e anche le terapie antivirali che si eseguono nei pazienti affetti da

AIDS. In questa sindrome troviamo il TSH soppresso perché essendoci molti ormoni tiroidei la soppressione

funziona, il legame di FT3 e di FT4 è elevato, gli anticorpi antiperossidasi aumentano, aumentano anche gli

anticorpi antitireoglobulina e aumenta anche la proteina legante gli ormoni tiroidei che trasporta gli ormoni tiroidei

in circolo. Tutto questo ci dice che il tireocita che parte con una stimolazione autoimmune in realtà poi non fa altro

che presentare grazie alle molecole di classe 2 tutti i suoi antigeni, cioè la perossidasi, la tireoglobulina, tutti

vengono presentati e siccome il meccanismo è immunitario è disregolato chiaramente sono presenti una serie di

anticorpi. L’iniziale eziopatogenesi è sicuramente verso il recettore del TSH ma dopo non si capisce più niente e

questo avviene sicuramente nella progressione se la persona non è curata.Un’altra forma di ipertiroidismo è il

morbo di Purmen, si tratta sempre di ipertiroidismo però questa volta non è un ipertiroidismo autoimmune, quindi si

presenta un adenoma tossico ma non è di origine autoimmune e in genere è conseguente alla formazione di noduli

tiroidei. Se si evidenziano noduli tiroidei, l’endocrinologo fa fare subito una scintigrafia per vedere se questi noduli

sono ipercaptanti o ipocaptanti, cioè questo ci dice se sono noduli freddi o noduli caldi, in genere quest’esame si fa

soprattutto per discriminare verso una forma tumorale ma questo ci dice anche se siamo di fronte ad un

ipertiroidismo o un ipotiroidismo perché nel nodulo ipercaptante la funzionalità è aumentata, l’ipocaptante invece la

funzionalità è diminuita. Il morbo di Purmen siccome è un ipertiroidismo diventa fondamentalmente un adenoma

tossico perché la concentrazione ematica degli ormoni tiroidei è aumentata e quindi questa situazione sui tessuti

bersaglio può diventare tossica; fondamentalmente in questo caso la funzionalità della tiroide rimane e la cosa più

semplice da fare in questo caso è quella di esportare chirurgicamente il nodulo cosicché la funzione regredisce

perché non c’è un meccanismo che continua ad amplificare questa situazione di non funzionalità.Il gozzo, quindi

l’ingrossamento del collo è un fenomeno o volendo si può dire anche un sintomo apparente dovuto ad un aumento

del volume tiroideo. Questo gozzo può essere determinato da un aumento del TSH ed una diminuzione degli ormoni

tiroidei quindi questo sarà un gozzo da ipotiroidismo; poi possiamo avere un gozzo tossico e quindi un gozzo

ipertiroideo, poi ci può essere un gozzo non tossico con normale o ridotta secrezione di ormoni

tiroidei.L’ipertiroidismo è molto frequente negli anziani, cioè se l’anziano ha problemi di funzionalità tiroidea

questo tende più all’ipertiroidismo che all’ipotiroidismo. Un’altra patologia importante è la tiroidite, si tratta di una

patologia molto frequente e soprattutto nei giovani. Si tratta di un processo infiammatorio, quindi un processo

flogistico della tiroide che può essere sia acuto che cronico ed è conseguenziale in genere ad eziopatogenesi

infettiva, presenta classicamente una sintomatologia tireotossica, quindi possiamo considerare questa situazione

come una situazione di ipertiroidismo ma questa patologia si risolve spontaneamente, quindi queste situazioni

generalmente non richiedono terapia. In genere questa infiammazione ha un inizio molto brusco con gli stessi

sintomi tipici di chi soffre di tiroide ma il decorso è subacuto e quindi ci sono persone che non si rendono proprio

conto di aver avuto una tiroidite o che hanno in atto una tiroidite in concomitanza con altri tipi di infezioni virali,

come ad esempio la parotite che è una delle cose che dà più facilmente in età adulta un’associazione con la tiroidite,

inoltre colpisce le donne di media età e fondamentalmente è un meccanismo di infiammazione granulomatosa, si

presenta una necrosi parenchimale ed una distruzione follicolare con richiamo macrofagico e formazione delle

cellule giganti, quindi si ha classicamente una situazione di infiammazione cronica. La tiroidite più importante è la

tiroidite di Hashimoto, questa ha anch’essa un origine autoimmune ed è come sempre più comune nelle donne, in

questo caso però non è un ipertiroidismo ma è un ipotiroidismo ma non è un classico ipotiroidismo ma è un

ipotiroidismo che alcune volte diventa ipertiroidismo, sicuramente è un ipotiroidismo conclamata cioè nasce come

un ipotiroidismo, quindi con una mancata funzionalità della cellula tiroidea ma ha episodi di ipertiroidismo, in

questo caso abbiamo una citotossicità anticorpo mediata, quindi questo è un classico esempio di malattia

autoimmune non con produzione anticorpale, cioè il meccanismo immunologico che sottende la tiroidite di

Hashimoto è una citotossicità anticorpo mediata, quindi è un’ipersensibilità di tipo 2, cioè è mediata dalla

produzione anticorpale ma attiva il complemento e quindi attiva la risposta di tipo citotossico, se andiamo guardare

gli anticorpi non c’è più il recettore del TSH ma c’è tireoglobulina e antigeni microsomiali, quindi ci sono anticorpi

di natura completamente diversa che non potrebbero dare il meccanismo stimolante recettoriale perché il recettore

della tireoglobulina non c’è, la tireoglobulina non ha un suo recettore né tanto meno antigeni nel microsoma, quindi

la risposta immunologica è una risposta completamente differente però questa risposta la possiamo definire

autoimmune perché c’è la produzione di anticorpi verso quelle che sono delle proteine self.Adesso dobbiamo vedere

i tumori della tiroide: i tumori della tiroide sono o benigni o maligni. I tumori benigni sono naturalmente adenomi,

invece i tumori maligni sono carcinomi o degli adenocarcinomi, i carcinomi possono essere o delle cellule

follicolari, cioè del tireocita o anche delle cellule parafollicolari, le famose cellule C che producono il paratormone e

la calcitonina. Il carcinomi tiroidei sono moltissimi, la maggior parte dei tumori della tiroide sono papillari, subito

dopo ci sono i follicolari e poi il midollare, gli altri sono veramente molto rari però purtroppo sono quelli più

aggressivi.Le paratiroidi sono 4 ghiandole che si trovano a livello del collo posteriormente alla tiroide. La loro

funzione è quella di bilanciare il metabolismo calcio-fosforo e quindi fare in modo che la concentrazione di calcio

fosforo e magnesio mantenga la sua emostasi. Gli ormoni che regolano questa omeostasi sono paratormone,

calcitonina e la vitamina D ma la vitamina D non è un ormone però queste tre sostanze vanno di pari passo. La

sintesi della vitamina D attiva avviene nel rene ed è controllata dal paratormone e dalla calcitonina, quindi la

vitamina D che noi assumiamo deve essere convertita in vitamina D attiva, la conversione avviene a livello renale e

ad opera del paratormone e della calcitonina. Il meccanismo di regolazione di quelli che sono i liquidi extracellulari,

dei sali minerali perché quando stiamo parlando di calcio, fosforo e magnesio stiamo parlano dei sali minerali in

realtà avviene nell’intestino, nel rene e nell’osso. Lo stimolo per il rilascio di ormoni da parte delle paratiroidi è

rappresentato dai livelli di calcio, quindi lo ione calcio cosi come gli ormoni della tiroide T3 e T4 che

determinavano un feedback negativo verso il TSH, in questo caso la concentrazione di calcio ematico determina un

feed-back negativo verso il rilascio di paratormone e di calcitonina, quindi i livelli di paratormone e calcitonina

sono diversi a seconda dei livelli plasmatici di calcio. La quota di calcio richiesta per inibire il paratormone è molto

maggiore di quella necessaria per inibire la calcitonina.Qual è l’azione del paratormone sul metabolismo del calcio?

Mobilizzazione del calcio a livello osseo, riassorbimento a livello del tubulo renale e il facilitato riassorbimento del

calcio mediato dalla vitamina, quindi il paratormone impedisce la diminuzione di calcio a livello dell’osso, del rene

e indirettamente sull’intestino e questo avviene indirettamente perché lo fa tramite la vitamina D, quindi il

paratormone stimola la conversione in forma attiva della vitamina D che a sua volta stimola il riassorbimento

intestinale di calcio, il paratormone stimola la secrezione renale dei fosfati per bilanciare calcio e fosforo sull’osso.

Il paratormone a livello osseo libera calcio, quindi riassorbimento, a questo punto la calcemia agisce a livello renale

dove c’è il riassorbimento. La calcitonina fa esattamente l’opposto del paratormone, cioè impedisce l’aumento di

calcio e fosforo ematico e lo impedisce riducendo il riassorbimento osseo. Il paratormone a livello osseo aumenta il

riassorbimento di calcio e fosfati, la calcitonina invece abbassa i livelli di calcio e fosfati, il paratormone a livello

renale aumenta il riassorbimento di calcio, mentre diminuisce quello di fosforo e converte la vitamina D nella sua

forma attiva e questo ovviamente determina il riassorbimento del calcio a livello intestinale, direttamente

sull’intestino il paratormone non ha nessun effetto ma ogni azione avviene attraverso la vitamina D, quindi ha

un’azione indiretta tramite la vitamina. La calcitonina ha degli effetti opposti a quelli del paratormone, quindi

diminuisce l’assorbimento di calcio e fosfati a livello osseo, diminuisce l’assorbimento di calcio e fosfati a livello

renale e naturalmente non opera l’effetto sul metabolismo della vitamina D. la vitamina D a livello osseo mantiene

il trasporto del calcio e abbassa il riassorbimento del calcio a livello renale, aumenta il riassorbimento di calcio e

fosfati a livello intestinale. Il paratormone stimola l’assorbimento di calcio a livello osseo mentre la calcitonina

inibisce questo assorbimento, gli osteoblasti che sono quelli che vengono definiti gli osteociti di superfice

estraggono il calcio dal liquido osseo e gli osteociti trasportano il calcio, quindi a livello dell’osso le tre componenti

fanno questo, tutte queste cose sono stimolate dal paratormone ed inibite dalla calcitonina perché è chiaro che il

calcio viene fuori dall’osso e quindi il trasporto deve avvenire a livello osseo.In genere quando facciamo le analisi si

va a vedere la concentrazione ematica del calcio, supponiamo di trovare una riduzione della calcemia o un aumento

della calcemia. Se abbiamo un ipocalcemia e tutto avviene fisiologicamente come si ritorna all’equilibrio?

L’equilibrio ritorna perché il paratormone aumenta, se il paratormone aumenta, aumenta anche la conversione della

vitamina D in forma attiva, l’aumento del paratormone a livello renale aumenta il calcio del rene, aumenta il fosfato

nel rene e la vitamina D a livello intestinale fa riassorbire calcio e fosfato, a livello osseo chiaramente c’è un

aumento del riassorbimento di calcio e fosforo, quindi alla fine il calcio sierico, cioè la calcemia aumenta quindi

logicamente per ritornare all’equilibrio da una situazione di ipocalcemia o ipercalcemia dobbiamo pensare che

probabilmente il riequilibrio in qualche modo non avviene e questo per i livelli di ormone, ma possiamo anche

trovarci in situazioni in cui i livelli ormonali sono corretti ed è per esempio un apporto di vitamina D che non è

sufficiente ma questi sono casi veramente rari, nella maggior parte delle situazioni di non riequilibrio del bilancio

calcio-fosforo è dovuta ad un problema ormonale.L’iperparatiroidismo è una patologia che riscontriamo quando

aumenta il paratormone, mentre l’ipoparatiroidismo si manifesta invece quando il paratormone diminuisce. Che

cosa succede quando il paratormone aumenta? Sicuramente abbiamo ipercalcemia, ipercalciuria perché abbiamo

aumento di secrezione, quindi un aumento di calcio a livello di escrezione renale, ipofosfatemia, quindi ematico e

urinario, fondamentalmente ipercalcemia e ipofosfatemia a livello ematico, ipercalciuria e iperfosfaturia a livello

urinario. Se abbiamo l’ipoparatiroidismo abbiamo ipocalcemia e iperfosfatemia a livello ematico, ipocalciuria e

ipofosfaturia a livello delle urine perché a livello dell’osso c’è mobilizzazione del calcio, quindi se il paratormone a

livello dell’osso mobilizza calcio l’ipercalcemia aumenta, se a livello del rene si ha riassorbimento di calcio

l’ipercalciuria chiaramente rimane ed abbiamo anche l’iperfosfaturia, a livello dell’apparato digerente c’è

l’assorbimento di calcio nel duodeno.Nell’ipoparatiroidismo abbiamo carenza di paratormone, c’è diminuzione del

calcio ematico e questo è quello che determina la classica tetania, cioè si sviluppa un problema muscolare perché

avremo un’iperattività a livello muscolare. Una delle forme che è presente molte volte alla nascita è un

ipoparatiroidismo che però non è dovuto al fatto che il bambino ha problemi con il paratormone perché il bambino

presenta molti fosfati e questo succede soprattutto se la mamma durante la gravidanza assume molto latto vaccino,

questo come abbiamo detto determina un aumento di fosfatemia ma l’aumento di fosfatemia determina una

diminuzione di calcio, quindi si può rischiare di fare una diagnosi al bambino che non è corretta, cioè

l’ipoparatiroidismo del bambino è transitorio, se il calcio diminuisce significa che ovviamente c’è un aumento di

fosfati. Nell’ipoparatiroidismo possiamo avere una forma acuta, una forma cronica e quello che viene definito lo

pseudoipoparatiroidismo. Nell’ipoparatiroidismo acuto abbiamo una concentrazione di calcio ematico al di sotto di

7 mg per decilitro, ci sono poi convulsioni, crampi e nelle forme più gravi i crampi non si presentano alle gambe ma

sono di tipo intestinale, invece nella forma cronica si ha in genere una tetania latente, per fare questa diagnosi in

genere viene esercitata dal dottore una forte pressione sul braccio oppure sulla mano, in genere questi pazienti

presentano una mimica facciale molto tesa, una pelle molto secca e in alcuni casi anche una caduta di capelli a

chiazze.Nello pseudoipoparatiroidismo non c’è un deficit di paratormone ma c’è una resistenza agli ormoni da

parte degli organi bersaglio e quindi non c’è la funzione del paratormone, quindi è come se o questo ormone che

circola è in forma inattiva oppure se c’è una resistenza al recettore del paratormone sugli organi bersaglio, questa

cosa è dovuta a moltissime cause, alcune di queste cause possono essere anche genetiche ma chiaramente molte di

queste cause sono dovute alla trasmissione del segnale del paratormone quando si lega al proprio recettore sugli

organi bersaglio, quindi in questo caso non abbiamo un deficit dell’ormone ma stiamo parlando di una resistenza,

perché cosi come c’è una tossicosi quando c’è un eccesso di ormoni tiroidei sugli organi bersaglio cosi quando c’è

una carenza c’è un alterazione nell’azione del paratormone agli organi periferici. L’iperparatiroidismo in genere si

definisce o primario o secondario. Nell’iperparatiroidismo primario abbiamo un adenoma secernente, quindi questo

significa che a livello delle paratiroidi abbiamo una iperfunzionalità della paratiroide con formazione di adenomi.

Nell’iperparatiroidismo primario la persona sicuramente non è normocalcemica e questo perché i livelli di calcio

ematico saranno umentati ; nell’iperparatiroidismo invece c’è una normocalcemia, noi sappiamo che se diminuisce

il calcio ematico, diminuisce il paratormone ma il calcio ematico può essere normalizzato a carico dell’osso, quindi

l’osteite è sicuramente una manifestazione di indebolimento osseo, si tratta della stessa cosa che si ha per mancanza

di ormoni estrogeni. Quindi le persone in età avanzata quando hanno problemi alle ossa questo può essere dovuto ad

una carenza di calcio, alla menopausa ma anche e soprattutto un problema ormonale.Poi c’è l’iperparatiroidismo

primitivo in cui abbiamo o una stimolazione dell’attività osteoplasatica, quindi aumento dell’assorbimento osseo

oppure i Sali eliminati con le urine e questo determina iperfosfaturia, ipofosfatemia e chiaramente ipercalcemia, per

azione del paratormone si verifica poi l’aumento del calcio ematico che supera il potere di ritenzione renale, poi

abbiamo l’aumentata sintesi della forma attiva della vitamina, l’ipercalcemia e l’aumento di calcio e fosfato

urinario. Quindi le cause dell’iperparatiroidismo possono essere molteplici.

Lezione lunedì 27/4

AVVIDIMENTO il diabete e la sindrome metabolica. Per capire come funziona il diabete e tutte le malattie legate

al metabolismo dei lipidi e dei glicidi bisogna sapere come funziona il metabolismo del glucosio. Il glucosio è una

molecola a sei atomi di carbonio e ogni atomo contiene un energia che viene rilasciata a poco a poco, questo

succede perché il metabolismo primario che scinde o a 3, due volte, una molecola di 6 o uno ad uno e ogni

carbonio che viene liberato e poi trasformato in ATP nella respirazione. Che significa respirazione in generale?

Non significa respirare ossigeno,ogni volta che un elettrone si muove e passa da una molecola ad un altra si

chiama ossidazione o riduzione a seconda che l’ elettrone è perso o acquistato.Poi l’ elettrone lo può donare

l’idrogeno, l’Ossigeno. Ogni volta che si muove energia diciamo che si sta ossidando oriducendo una sostanza,

cioè sta respirando.Col glucosio ci sono due meccanismi fondamentali: il più diffuso è la glicolisi.Al di fuori del

mitocondrio che è la pound house,centrale energetica che forma atp.il glucosio viene dall’ esterno,molecola

fondamentale perché ci sono alcuni tessuti che senza glucosio non possono vivere, tipo il cervello, il cervello non

può utilizzare lipidi per cui la quantità di glucosio nel sangue o nell'ambiente deve essere tale che il neurone riesce

a metabolizzarne e fare energia.Il glucosio è scisso mediante glicolisi, processo di rottura degli atomi di carbonio

finché l’ ultimo prodotto é l' acetil coA che non é altro che CH3COOH cioè due Carboni che sarebbe la coda di un

acido grasso che sarebbe due Carboni di glucosio. L' acetil coa entra nel mitocondrio ed entra in questa rotellina

che si chiama ciclo di krebs che sarebbe un rotellina ossido riduttiva perché in ogni passaggio c'è perdita o

acquisto di un idrogenione o di un elettrone, è un passaggio di elettroni. È un ciclo che si ricarica perché tutti i

componenti trasportano elettroni ma non si degradano. Tutto ciò avviene perché ci sono coenzimi che fanno da

accettori o trasportatori di elettroni, ma la cosa importante è che questo processo avviene sulle creste mitocondriali

tra la membrana esterna e quella interna perché qui c'è fondamentalmente la catena di trasporto degli elettroni.

L'enzima atp sintasi è come se fosse l’elica di un motoscafo.

La membrana è impermeabile agli elettroni e ad H+ per cui tutti gli enzimi che si trovano sulla membrana

trasportano gli elettroni come se fossero una pallina da ping-pong e dopo questi passaggi ossidativi si crea un

fiume di elettroni che fa girare l’elica, ogni giro fa una molecola di atp però accanto agli elettroni che la fanno

girare ci deve essere qualcuno che si ' succhia' questi elettroni. Chi fa da spugna è l' ossigeno perché è negativo

perde un elettrone e diventa O-- per cui alla fine l’ossigeno capta due elettroni e forma l acqua. Il prodotto della

respirazione è Atp e acqua. Il100% delle malattie umane produce morte per alterazione di questo processo: la

conseguenza della rottura dei vasi, la conseguenza dell’assenza di sangue,la conseguenza della mancanza di

ossigeno vanno tutte a finire su questa elica che non gira più. Tanto è vero che questo ossigeno spugna che aspetta

che arrivino elettroni é una delle cose più terribili che possiamo fabbricare perché se gli elettroni non arrivano,

l’ossigeno che accetta elettroni è O-- che forma i ROS radicali dell’ossigeno o specie reattive dell’ossigeno

altamente distruttive. I radicali sono i prodotti di scarico della respirazioni. I radicali non sì posso eliminare perché

in ogni processo respiratorio per definizione 1 ossigeno su 100 forma radicali;la produzione continua di radicali è

causa fondamentale della vecchiaia. La fosforilazione ossidativa è la sintesi di ATP tramite la fosforilazione di

ADP con l’ ossidazione di elettroni. Il punto finale é l'atp sintasi che é un elica che gira nella membrana che

accetta il flusso di elettroni che la fa girare e ogni giro forma una molecola di ATP e conserva energia. Qual'e il

gas di scarico della respirazione? In un caso su 100 l’ossigeno non accetta gli elettroni e resta isolato, essendo

carico, ionizzato può interferire con parecchi processi tipo può ossidare i lipidi, alterare i glicidi,può rompere le

strutture per es il mitocondrio. Il mitocondrio quando l' ossigeno spaiato si accumula OH- con un altro ossigeno

comincia a fare i buchi e gli elettroni escono e non vanno nel torrente ma diventano una diga che perde forza per

cui l ATP sintasi non gira più come prima. Se si chiude l'afflusso dell’ossigeno per 5 minuti al cuore, si verifica

infarto, le cellule muoiono per mancanza di ossigeno. La causa di questa necrosi é dovuta al disaccoppiamento

fosforilazione-ossidazione: il mitocondrio si rompe,l' ATP non si forma e a poco a poco si bucano le membrane e

si buca il DNA.Vediamo come viene metabolizzato il glucosio per arrivare ad acido acetico: il processo principale

è la glicolisi e I prodotti finali sono: acido acetico, ATP e bla-bla Bla. L'anabolismo è un'altra grossa autostrada

che metabolizza il glucosio e si chiama shunt o flusso dei pentosi che é un modo per spaccare il glucosio e

fabbricare altre sostanze, no ATP,non esercizio muscolare, non potenza ma crescita, ciò è importante perché il

modo di metabolizzare glucosio può condizionare il destino della cellula.(circuito anabolico)Il glucosio entra nella

cellula e poi può essere metabolizzato con la glicolisi a gliceraldeide3fosfato G3P. Anche lo shunt del pentoso si

porta a 3 atomi di carbonio solo che mentre la glicerofosfato va a finire in piruvato e acido acetico e va nel

mitocondrio e forma il ciclo di krebs, questo qui può andare a finire a fare altri composti che hanno il carbonio,

questo è anabolico, forma la glicine,gli aminoacidi, il ribosio per cui quando la cellula deve crescere, deve usare

questo circuito per costruire i vari compartimenti. Il glucosio può,essere utilizzato per anabolismo o catabolismo.

Il catabolismo serve a produrre ATP secondo la fosforilazione ossidativa mentre l'anabolismo serve a fabbricare

sostanze tipo dna etc. La quantità di glucosio nel sangue è fondamentale, perché se varia le cellule e soprattutto le

cellule che hanno più bisogno di respirare tipo neuroni,cuore e muscoli vanno in ipossia e si producono i ROS.

Come è regolata la quantità di glucosio nel sangue: innanzitutto bisogna dire che la glicemia nell'uomo non può

superare 100/95 mg/100ml o 0,9. La cifra 0,1 o 1 non deve mai comparire non importa se grammi o milligrammi

perché a 10 mg è morto. Cioè noi al di sotto di 0,40 non possiamo scendere perché il cervello si ferma. In altri

termini, la glicemia deve essere costante perché se aumenta da problemi,se diminuisce il cervello non funziona.se

c'è 0, sono grammi altrimenti mg. La cosa importante è che c'è un ormone che abbassa la glicemia cioè l'insulina, e

c'è un ormone che la alza cioè il glucagone. Entrambi gli ormoni sono prodotti dal pancreas, ma da cellule

differenti rispettivamente dalle cellule beta(endocrine del pancreas) e cellule alfa. Tra glucagone e insulina è più

importante l'insulina perché l'insulina fa entrare il glucosio nelle cellule! Ma perché il glucosio non può entrare da

solo? No! Perché la membrana è lipidica e il glucosio è idrosolubile quindi non entra, per fare il rare un po' di

glucosio bisogna alzare la glicemia A più di 5 g ma siamo morti. Oltre il pancreas, l'altro organo importante per il

glucosio è il fegato ( E qualche muscolo) è deposito di glucosio che può essere conservato dal fegato sotto forma

di glicogeno. La struttura consiste nel glucosio molto ramificato in modo tale da essere immediatamente

disponibile man mano che si staccano i 'rami' per andare nel sangue. Tutto ciò è rapido Perché le cellule non

possono aspettare. Se io inietto insulina in un individuo due secondi dopo si abbassa la glicemia e si può anche

morire perché il glucosio si abbassa al di sotto dei 50 mg. Quando un individuo fa terapia di insulina uno dei

problemi è che certe volte la quantità di insulina deve essere adattata al metabolismo per esempio, un atleta

consuma più glucosio, diverso è per una persona allettata con la febbre aumenta il metabolismo e aumenta anche

l'uso di glucosio per cui quella stessa quantità di insulina adesso fa precipitare la glicemia fino al coma, in questi

casi l'unico rimedio è dare un cucchiaino di zucchero perché l'ipoglicemia è la causa principale che non fa

funzionare più il cervello. Talvolta non si può distinguere se c'è molto glucosio o poco glucosio perché in entrambi

i casi il cervello soffre; però nella maggioranza dei casi se uno ha 5 g di glucosio per litro un cucchiaino di

zucchero non cambia niente, mentre uno che è in ipoglicemia si può salvare. I depositi di glucosio sono costituiti

dal glicogeno che é stoccato nel fegato e un po' nel muscolo. Però anche il cervello gioca un ruolo essenziale nel

controllare l'insulina, perché l'insulina fa entrare il glucosio nelle cellule nervose e modifica anche il pensiero

dell'individuo. Ad es il cervello opera il controllo della sazietà: la fame insorge dopo inizio e di insulina, cioè

quando il livello glicemico si abbassa.Per cui il cervello in qualche modo controlla anche il livello di insulina e lo

fa maniera indiretta, Per esempio ci sono dei peptidi che sentono quanto cibo c'è nel tubo digerente e la quantità di

glucosio è naturalmente adattata a questo; però succede che degli individui diventano troppo grassi e infatti l

obesità è un problema non che i lipidi non funzionano ma il glucosio non viene sentito bene, questo è il concetto

più importante,l'obesità alla fine è una disregolazione del metabolismo del glucosio ,adesso questo lo vedremo nel

dettaglio. Non so se vi interessa sapere che dal punto di vista evolutivo il circuito dell'insulina è antichissimo e c'è

un rapporto tra insulina e longevità; se voi prendete un verme, (drosofila) organismo più semplice, e togliete di

mezzo il circuito dell'insulina secondo voi la vita si allunga o si accorcia ? si allunga perché la sensibilità

all'insulina è alta, tu usi poca insulina per fare il prodotto mentre la resistenza all'insulina è alta, se tu hai molta

insulina hai molto glucosio,produci molti radicali e i radicali rompono la membrana.Per cui di fatto quando si ha

eccessiva sintesi o dispersione di insulina e l'organismo la sente in queste due specie si accorcia la vita. Se uno

toglie dei geni, ed uno di questi si chiama DAF, toglie il circuito degli IGF insulina il verme vive il doppio o il

triplo. E il drosofila vive più a lungo perché si riduce la produzione di radicali e questo il cervello lo sa, tanto è

vero che cerca di compensare l'uso eccessivo di insulina, poi gli obesi sono quelli che consumano peggio l'insulina

però andiamo per gradi .Come funziona l'insulina? L'insulina ha un recettore di membrana e fondamentalmente ha

due subunità alfa e beta. Beta ha il pezzo che va in membrana e fa da segnalatore al down strate, mentre Alfa è

quella che lega l'insulina. Quando voi aggiungete l’ insulina, il recettore dimerizza i lipidi della membrana e viene

autofosforilato perché questa parte del recettore è una chinasi, una tirosinchinasi che normalmente non funziona

perché non vede altre molecole ma quando arriva l' insulina che forma il dimero allora c'è fosforilazione. Questo è

un sistema usato dalla natura per tenere un segnale a zero e attivarlo con un ligando che fa avvicinare le due

subunità che sono identiche e solo perché stanno vicino fosforilano perché hanno il substrato, quando sono lontane

non possono fosforilare perché non hanno il substrato. Questo meccanismo è fondamentale perché questo sistema

è dominante anche nei tumori, perché tutti i recettori tirosinchinasici che funzionano così e hanno bisogno

dell’insulina sono poi amplificati e iperfunzionanti nella maggioranza dei tumori epiteliali.Quali sono le risposte

cellulari alla fosforilazione del recettore dell’ insulina? Semplice, come succede per il recettore tirosinchinasico, si

forma una catena del rosario in cui il recettore fosforilato lega delle proteine che hanno un gruppo sh2 che vede la

tirosina quando è fosforilata (mette un cappello conico) e cioè quando si adatta in un buco che è l' sh. Da un punto

di vista sterico l' aggiunta del fosfato alla tirosina cambia la conformazione e aggiunge un cappellino conico che

viene riconosciuto dalle ciambelle e in questo caso sono proteine che si trovano sotto l' insulina. Le più importanti

sono quelle che si chiamano IRS ( insulina receptor substrate) IRS1,IRS2. Questi adattatori IRS hanno un anellino

che vede il cappellino del recettore fosforilato, questo lega il fosfato, lega altre proteine e va a finire nel circuito di

Ras ( rat sarcoma) uno dei più importanti oncogeni ad attività GTPasica.Tutto quello che c'è sotto IRS 1 e 2 sono

una serie di molecole map chinasi,ras PI3 chinasi,akt, che ritroveremo nei tumori di polmone,colon, mammella e

hanno bisogno di insulina.É uno dei circuiti elementari usato dall’evoluzione per far mangiare le cellule e far

crescere l'organismo. Come funziona il messaggio attivato dall'insulina? Il recettore è costituito da 2 subunità:alfa

e beta. Il recettore beta attraversa la membrana ed ha attività tirosinchinasica che non utilizza perché non si

accoppia con l insulina,quando viene l'insulina che lega alla subunità alfa accoppia le due subunità beta e si

fosforilano. La fosforilazione di tirosina in genere cambia la conformazione della proteina nella parte finale e

favorisce il legame con i substrati adattatori. Il più importante dell'insulina si chiama:IRS (substrato recettore

dell'insulina) Che poi trasmette il messaggio più a valle ad una serie di effettori, tra cui i più importanti sono map

kinasi,ras etc... Queste sigle verranno poi viste in oncologia. Ciò che è importante sapere che IRS1e2 sono

fondamentali nella trasmissione del segnale all insulina.quello che fa l'insulina fondamentalmente, è far entrare il

glucosio. la tirosina si adatta molto bene nella tasca di IRS.una cosa molto importante è che IRS 1 e2 possono

essere fosforilati in serina e non tirosina,non y. Y Serve per formare il legame tra recettore e IRS essendo a sua

volta fosforilato in tirosina forma il legame con alfa. Ma ciò che interessa è che si può aggiungere un fosfato a

qualche serina, voi sapete che quella fosforilata in serina non lega più l'insulina nel sangue.

Cioè in altri termini una modifica ad un altro posto di IRS non far riconoscere più il cappellino perché devia

l'anellino, funziona così : la struttura è un anello che vede il cappellino che va dentro se viene fosforilato in serina

affianco si apre l’ anello e non lega più. Questo ha un'importanza fondamentale che mette insieme 3 le cose della

patologia cioè infiammazione, tumori,e diabete e obesità. Una sola modifica che fa tutto questo. Per quanto

riguarda l'infiammazione, lipidi tipo pkc.I mediatori dell'infiammazione,edema, esistono un sacco di kinasi attivati

dai lipidi che sono responsabili dell’infiammazione (chinasi pkc). Voi sapete perché esistono un sacco di kinasi

attivate dei lipidi nel infiammazione? Che sono i mediatori dell'infiammazione? I mediatori dell'infiammazione

derivano dall'esplosione della cellula, cioè tutti i componenti della cellula sono mediatori dell'infiammazione. Se

rompete una cellula, tutti lipidi, tutti i protidi, tutti i glicidi, tutte le ammine, tutti i lisosomi sono mediatori. I lipidi,

in particolare i fosfolipidi che sono componenti della membrana sono i più famosi. I fosfolipidi sono costituiti da

una molecola di glicerolo a 3 atomi di carbonio. I primi 2 sono attaccati ad acidi grassi lungi ( acido arachidonico)

e il 3* attaccato ad un alcole (fosfocolina); in questa molecola ogni atomo di carbonio è un potentissimo mediatore

dell'infiammazione. Per esempio l'acido arachidonico forma le prostaglandine, la fosfocolina attiva i recettori dell'

inositolo che liberano calcio. Lo scheletro del glicerolo diventa diacilglicerolo senza colina è attiva una famosa

kinasi che é PKC che é attivata da fosfolipidi, quando la cellula si rompe si formano tanti fosfolipidi corti che

attivano chinasi che attivano la cellula.Tutto questo serve a dire che PKC Fosforila la serina di IRS, no la tirosina e

non la fa attaccare più al recettore perché l'anellino che vede la fosfotirosina si apre.

Questo è importante perché ogni volta che c'è infiammazione l'insulina non funziona. Anche in chi è grasso

l'insulina non funziona,perché quando c'è infiammazione si ha resistenza all'insulina così spieghiamo perché i

grassi hanno il diabete. L'insulina per funzionare ha bisogno utilizzare IRS, IRS per funzionare ha bisogno di

essere fosforilato in serina, se è fosforilato in serina le chinasi attivate dai lipidi fosforilano in serina IRS. Questo

spiega perché quando esce un lipide in giro c'è resistenza all'insulina. L'obeso per definizione è un infiammato.

PTEN é una fosfatasi, è uno dei geni come p53 più mutato nei tumori, quasi nel 90% dei tumori questo gene non

funziona, è una fosfatasi che non fa funzionare la kinasi.Come fa il glucosio ad entrare nella cellula? Il glucosio

deve entrare nelle cellule in tempi rapidi il micro secondi se no non funziona, da un punto di vista evolutivo c'è un

sistema molto intelligente per fare ciò. Le cellule che facevano entrare il glucosio sono morte, non le vediamo

più;sono sopravvissute quelle che hanno i trasportatori di glucosio. Si tratta dei trasportatori di

glucosio,praticamente il glucosio deve entrare attraverso un buco della membrana e questo buco non è altro che un

canale. Il trasportatore di glucosio è GLUT, importante perché non viene fatto ex novo ma è presente in diverse

cellule e presenta una struttura con 11 e mezzo domini trans membrana,appena arriva il glucosio,si poggia,si apre

il Canale ed entra dentro, come si fosse un canale che ha una punta esterna, il glucosio si siede sopra, spinge. Ci

sono diversi tipi di trasportatori, più di cinque tipi ma ogni cellula ha un trasportatore specializzato. Ma la cosa più

importante è che questo trasportatore si fa continuamente e sta nel citoplasma, quando viene attivato il recettore e

IRS viene fosforilato in tirosina questo signore che è una pallina viene spinto in membrana e forma un canale,

appena va dell insulina alla cellula il trasportatore non c'è ma dopo un secondo compare sulla membrana perché

viene spinto dai IRS sotto la membrana che lega la parte interna del trasportatore, lo spinge e questo si fonde con

la membrana. È un canale già preformato, sono delle palline che vanno in membrana e si bucano sopra e sotto, È

importante perché il GLUT consente l'introduzione del glucosio in tempo reale, senza GLUT il glucosio ci

metterebbe un'ora ad entrare. Molte volte questo trasporto è associato al trasporto di sodio, importante perché

alcuni inibitori del sodio possono interferire con esso perché fornisce un'energia per stabilizzare, però il glucosio

entra anche senza sodio ma può essere cotrasportato con il sodio. Per quanto riguarda i GLUT Il più importante in

termini di specificità ed efficacia è il GLUT4 perché È un trasportatore regolato dall'insulina e si presenta in

tessuto adiposo e muscolare che dopo il fegato utilizza il glicogeno come deposito. Come potrete vedere dopo

un'ora di mancanza di insulina il GLUT4 scompare, è sta tutto dentro la cellula, Questo è importante soprattutto

per le cellule grasse cioè gli adipociti perché l'alterazione di questo GLUT non fa utilizzare il glucosio agli

adipociti. Il GLUT4 si trova in adiposità e muscolo, GLUT2 fegato, GLUT3 cervello.

Se si toglie il recettore dell’ insulina solo al fegato anche con l'insulina presente viene il diabete.

Cioè il fegato come organo di deposito è quello che controlla la quantità di glucosio nel sangue.

GLUT3 é importante per il metabolismo dei neuroni.Malattia: l'insulina abbassa il glucosio perché lo fa entrare

nelle cellule,attivando i trasportatori. In qualsiasi cellula sia, soprattutto il fegato, quando c'è l'insulina rapidamente

il glucosio entra, entrando glucosio nel fegato aumenta la glicogeno sintesi. Dunque l'insulina aumenta la sintesi di

glicogeno nel fegato,riduce la glicogeno lisi, aumenta la glicolisi. Aumenta la liposintesi perché l insulina ha un

effetto diretto sui lipidi, aumentando la glicolisi aumenta anche la produzione di acido acetico che se é in eccesso

torna indietro e forma gli acidi grassi (CH3CH2COOH). Ma l'effetto dell'insulina più noto sui grassi è che inibisce

la lipasi, quando c'è insulina il glucosio il cibo metabolizzato preferenzialmente e lipide non si scinde, inibisce la

lipasi e i lipidi si sintetizzano ma non si scindono. Per cui alla fine se uno ha molta insulina tende a diventare un

po' grassino perché inibisce la lipasi E di conseguenza i lipidi non vengono scissi. Per definizione tutti gli obesi

sono insulino-resistenti per via del meccanismo di inattivazione di IRS. (Che non fa entrare il glucosio)Per quanto

riguarda i sintomi della malattia esistono due grosse tipologie di diabete: Diabete di tipo 1 é il diabete giovanile ed

è una malattia AUTOIMMUNE dovuta alla distruzione del pancreas, insorge in tenera età all’ improvviso,non c'è

eredità cioé non è vero che ha una componente genetica.Il diabete di tipo 2 ha una componente genetica ovvia che

però è multifattoriale cioè non mendeliana, ma se si fa un albero genealogico della famiglia di almeno tre

generazioni : il nonno e la nonna, genitori,fratelli, cugini e noi c'è una conseguenza pratica interessante, vedendo

se hanno mai avuto glicemia alta, pressione alta,colesterolo alto, qualche malattia metabolica. Dopodiché si scopre

che c'è qualcosa che ha a che fare col metabolismo del glucosio,una semplice dieta può tardare di 10 anni l’

insorgenza della malattia.

I sintomi fondamentali del diabete sono tre: polidipsia, polifagia, poliuria (si mangia molto,beve molto e va in

bagno spesso). Perché il glucosio quando supera una certa soglia 120mg/ 100 viene assorbito dal rene e va nelle

urine, essendo un composto osmotico in quanto è idrosolubile, si porta molta acqua perciò bisogna bere di più.

Polifagia è dovuta a ipoglicemia perché l'insulina non funziona.La differenza fondamentale tra tipo uno e tipo due

oltre alla causa è dovuta anche al fatto che quando non c'è l'insulina allora facilmente si va incontro a coma

chetoacidosico;perché se non c'è nemmeno un po' di insulina anche il ciclo di krebs si ferma. L'acido acetico

diventa chetone o lipide ma non arriva a diventare lipide a 4 atomi di carbonio ma si ferma a 2 e questi lipidi

vengono chetonizzati (Co si sono ossidati), abbassano il PH e formano i corpi acidosici. Cioè i chetoni nel sangue

sono un prodotto del dismetabolismo del glucosio che danno acidosi metabolica per effetto dell' acido acetico che

abbassa il PH del sangue, l'unica cura è l’insulina.

Per cui il diabete più subdolo è quello di tipo 2, un po' più 'anziano', il cui meccanismo principale è la resistenza

all’insulina che c'è ma non funziona.INSULIN RESISTANCE: feel tired & hungry-eat food- make insulin- cells

resist insulin- sugar stores as fat. Cioé il glucosio comincia ad essere assemblato sotto forma di lipide,essendo

l'insulina non funzionante l'obesità genera obesità. Non tutti i grassi sono uguali: esiste il grasse bianco o bruno.

Gli animali che vanno in letargo hanno il grasso Bruno (l'orso non va incontro a diabete) che é il grasso

dell'adattamento alla temperatura ed ha dei geni differenti. Il grasso bianco è un grasso che quando viene fatto,

viene sigillato e non può essere più utilizzato se non dopo 30 o 40 minuti di utilizzo del glucosio. Per esempio un

maratoneta per i primi 30 minuti consuma glucosio, dopo i 30 minuti comincio a consumare lipidi, dopo un'ora,

un'ora e mezza si consumano i muscoli, tutto questo per aumentare l'acido acetico. Per cui di fatto questi lipidi

sono utilizzati in modo inefficiente ma solo dopo che viene utilizzato il glucosio,ma la cosa più importante è

l'insulino resistenza. Quali sono le complicanze del diabete?le complicanze più importanti sono quelle a carico dei

piccoli vasi perché quando il glucosio aumenta nel sangue e supera un certo livello il sangue diventa caramellato

diventa un po' come la marmellata ed è osmotico per cui attrae acqua Per cui per cui le cellule endoteliali perdono

acqua e muoiono. Oltre al fatto che c 'e'lo stress cioè un aumento di iperosmosi direttamente a contatto con il vaso,

con i vasi grandi nessuno se ne frega perché sono durissimi le cellule epiteliali sono rapidamente fatte ma per i

vasi piccoli c'è un problema perché di fatto si sta dall'endotelio e il glucosio va direttamente a contatto con la

cellula muscolare liscia però il glucosio non può entrare per cui si genera anche Un po' di ipossia e di radicali

perché la fosforilazione ossidativa non funziona allora la cellula muscolare liscia,allora per fare la storia breve il

vaso in cui c'è molto glucosio perde l’endotelio e il tessuto muscolare liscio e le cellule attorno aumenta di volume

perché si sono attivate come se ci fosse lo stress perché c'è molto glucosio nel sangue mentre l'endotelio muore

quando c'è molto glucosio perché ha bisogno di molto ossigeno, le cellule muscolari invece si eccitano eccitandosi

si moltiplicano e moltiplicandosi formano un vaso che è più spesso per cui la distanza con l'ossigeno il sangue

aumenta per cui l'ipossia aumenta e quindi quello che vuole essere un adattamento all'aumento di glucosio allo

stress diventa invece un inspessimento del vaso. Questo è importante perché i vasi diabetici sono anche vasi

neoformati perché le cellule del tessuto avvertono l'ipossia e quando si avverte l'ipossia c’è lo stimolo per

fabbricare nuovi vasi che si chiama angiogenesi per cui tutti distretti che hanno i vasi piccoli (arterie)

sono:rene,occhio ,cervello.Per cui la microvascolatura del diabete è complicatissima perché si fabbricano nuovi

vasi ma sono tutti vuoti perché sono pieni cioè non si riaprono perché il glucosio stimola l'ipossia perché non

riesce ad entrare nelle cellule e si formano nuovi vasi come se mancasse l'ossigeno in realtà l'ossigeno c'è ma non

viene trasportato regolarmente. Per cui si inspessiscono crescono ma sono ciechi cioè non comunicano tra di loro e

questo spiega perché nel diabete si hanno cancrene le ferite non guariscono perché c'è un problema di ipossia e

quando c'è l'ipossia le ferite non possono guarire.(Questa invece è una retinopatia diabetica, neovasi,emorragia e

aneurisma). vi volevo dire che questa è la curva da carico di glucosio che è la cosa che secondo me se avete

almeno più di tre persone in famiglia, orizzontale o verticale dovete fare. Quella che vedete qui è praticamente la

glicemia A zero oppure dopo l'ingestione di 100 g di glucosio per via orale si misura la glicemia ogni dieci minuti

e viene fuori un picco prima aumenta prima che arrivi l'insulina, poi quando arriva l'insulina diminuisce,tra zero ed

un minuto è praticamente l insulina di deposito che viene rilasciata rapidamente e secondo me conviene farla se in

famiglia avete più di due casi.Adesso c'è la neuropatia diabetica ma anche in questo caso ma è meno grave della

vasculite dell'alterazione della cute perché si diventa veramente ciechi.Anche l'ulcera viene curata con le cellule

staminali dello stesso paziente cioè nel senso che voi aumentate fate la citochina al paziente,prendete il sangue di

questo paziente e glielo reiniettate nuovamente dopo questo trattamento sul sito della ferita In presenza di ossigeno

per cui la pressione ossigenata, in camere iperbariche ,quelle che si usano per i sommozzatori che hanno l'embolia

con le cellula staminali mesenchimali,queste ulcere vanno molto meglio. Questa seconda parte è dedicata a una

malattia che fino ad una decina di anni fa si trattava con il diabete oppure con l'ipercolesterolemia ed è la sindrome

metabolica e invece è una malattia a sé stante anche se ha delle cose in comune con le malattie prima citate.

Innanzitutto che cos'è la sindrome metabolica, la sindrome è caratterizzata da diverse cose però vedete questi due

signori secondo voi chi è che sta bene e chi è che sta male? Quello in sovrappeso. Fondamentalmente esistono due

diversi tipi di obesità: androide ed inoltre si capisce bene,sta bene quello a pera( per il giro vita ) perché nel

ginoide la distribuzione del grasso segue gli ormoni sessuali che sono quelli Dei fianchi e di altre parti mentre

quella a mela è un poco innaturale tante vero che si è incominciato almeno venti trent'anni fa A dire che questa

obesità androide di fatto è avere anche insulina interruzioni o predice le alterazioni cardiovascolari tant 'è vero che

la lunghezza della vita cioè la circonferenza è un fattore prognostico negativo per le alterazioni cardiovascolari

perché la malattia è caratterizzata da obesità. Perché si chiama obesità centrale?e'caratterizzata la pressione alta

Trigliceridi alti e insulinoresistenza. Cioè la cosa più importante è l'insulinoresistenza accoppiata all'ipertensione

alterazione del metabolismo lipidico . Dunque obesità centrale significa che il grasso si è disposto in modo

particolare ed è questa che noi chiamiamo obesità androide perché esistono due tipi di grasso, non solo il bianco e

il bruno. Ma la distribuzione del grasso perché c'è un grasso sottocutaneo E quello che si trova nel collo, sottopelle

Che è un grasso che si trova soprattutto negli animali, negli uomini molto meno. Il grasso centrale è un grasso

viscerale precisamente quello di dell'omento,del peritoneo del cuore ,del fegato,dell'epididimo cioè tutte le volte

che attorno agli organi si vedono queste strie di grasso si parla di obesità centrale,Per questo il giro vita è

un'espressione di grasso viscerale non è sottocutaneo quello è.dell'omento e della cavità peritoneale,quello che fa

la pancia detto in soldoni.infatti il rapporto vita fianchi è molto importante l'aumento del diametro e della

circonferenza l'aumento del diametro e l'aumento della circonferenza depone per l'obesità centrale Che corrisponde

al rapporto vita fianchi superiore a 92. WHR maggiore di 0,85obesita androide, l insulina non funziona bene. Nell’

uomo il grasso Bruno è molto basso perché non va in ibernazione, tutti gli animali che vanno in ibernazione hanno

molto grasso bruno. Gli adipociti hanno un comune precursore staminale mesenchimale cioè cuore, muscolo,vasi,

fibroblasti, sottocute hanno tutti quanti la stessa derivazione. C'è un unico precursore che differenzia in muscolo,in

adipocita, in cellula epiteliale o in cellula muscolare liscia.in realtà c'è un unico grande precursore che si divide e

forma tutto ciò che da muscolo,mesenchima e i geni che permettono di fare ciò nel muscolo si conoscono molto

bene si tratta di MIF5 gene muscolare che é anche un gene dell adipocita. L' adipocita Bruno si riconosce perché è

in grado di dissociare la fosforilazione dall’ ossidazione e generare temperatura, il grasso Bruno forma ATP per la

presenza della proteina UNC che dissocia la fosforilazione dall’ossidazione.

Il grasso bianco e quello Bruno sono separati come cellule però qualche volta si può trovare una cellula con molte

sfumature di grigiore perché ci sono adipocita beige perché fondamentalmente hanno dei corpuscoli cioè

perossisomi in grado di generare calore e aumentare la temperatura. Ma il grasso bianco è quello che ha MIF - è un

altro gene UCP-. Il grasso Bruno MIF+ e UCP+. Ciò che è importante è che gli animali che vanno in letargo hanno

il grasso Bruno che dissocia la fosforilazione dalla ossidazione del mitocondrio, genera ATP che si scinde e

aumenta la temperatura,per cui tutto quel grasso é consumato durante l'inverno.mentre il bianco, soprattutto quello

umano é di deposito e può essere consumato solo in particolari condizioni.il grasso Bruno fa ossidazione, quindi si

trasforma in acido acetico. Perché non si può trasformare tutto il grasso cattivo bianco in grasso Bruno buono?

Perché evolutivamente il grasso Bruno serviva per adattarsi in ambienti molto difficili ai cacciatori per cui gli

ormoni che attivano la formazione del grasso Bruno sono ormoni della guerra per es l'adrenalina ( che stimola il

simpatico, simpatico mimetici). Questo circuito aumenta la frequenza del cuore,il tono muscolare e riduce il dolore

cioè aumenta le energie per combattere l'animale.per cui se si vuole trasformare un grasso bianco in Bruno si deve

trattare con adrenalina,dopo un po' uno diventa più magro ma muore per un altro motivo. Questo circuito é

estremamente conservato. Il recettore dell’adrenalina in membrana attiva AMPciclico che a sua volta attiva un

enzima che attiva UCP proteina che dissocia ATP dagli elettroni,lo fa scindere generando solo calore senza

conservarlo. Una delle cause principali dell insulina resistenza é l Infiammazione e le cellule dell infiammazione

sono linfociti,cellule T,macrofagi e anche gli ADIPOCITI: il mediatore dell infiammazione TNF-Alfa attiva la

PKC (protein chinasi C) che non fa funzionare bene l insulina e l'adipocita assume i grassi perché non li scioglie

più per cui diventa più grosso, quindi l'infiammazione ingrossa gli adipociti. Inoltre l'adipocita favorisce

l'attivazione di queste cellule perché favorisce la presenza di acidi grassi che attivano PKC chinasi infiammatoria.

Per cui il tessuto grasso é un tessuto che induce infiammazione e reagisce male all infiammazione. L'

insulinaresistenza va considerata come risultato dell infiammazione, cioè l obeso non sente l’insulina perché è

infiammato. Ridurre l’infiammazione significa ridurre i grassi e di conseguenza curare anche l’obesità

indipendentemente dal metabolismo che a che fare con la scissione dei grassi. Poi ci sono altri ormoni che possono

fare una differenza: LEPTINA e ADIPONECTINA sono due ormoni proteici.L’ADIPONECTINA ha un effetto

immediato di mobilizzazione dei grassi e di riduzione della resistenza perché aumenta la sensibilità all’insulina

inibendo le chinasi che agivano su IRS; é un ormone fatto dagli adipociti che viene rilasciato in circolo e facilita

l'azione dell’insulina. Riduce l’insulinoresistenza.La LEPTINA,invece, è un ormone fatto anche dai linfociti e dal

tessuto grasso, è anche detto ormone della sazietà,dopo mangiato aumenta la LEPTINA nel sangue. Dunque la

glicemia aumenta,aumenta l’insulina. La LEPTINA agisce sull'ipotalamo e sugli adipociti e non fa mangiare più.

Stranamente gli obesi hanno la LEPTINA alta come l'insulina perché i recettori sono diventati insensibili. Si può

diventare resistenti, l’iniezione di LEPTINA non aiuta perché il recettore è diventato insensibile,mentre

l’ADIPONECTINA aiuta perché diminuisce la resistenza all’insulina e fa entrare il glucosio meglio. Per curare

l’obesità, allora antinfiammatorio e ADIPONECTINA. L’ADIPONECTINA nel tessuto adiposo magro cioè in cui

le cellule sono piccoline ( perché il grasso ha anche cellule ingrossate con recettori piccoli per cui l insulina non

funziona bene, ci vorrebbero più recettori per una cellula più grossa) é alta e la LEPTINA é bassa. Nell’obeso la

LEPTINA aumenta e l ADIPONECTINA scende cioè aumenta l'insulinoresistenza e aumenta la LEPTINA nel

tentativo di dare sazietà ma il recettore non funziona. Altra cosa i recettori PPAR cosiddetti recettori xenobiotici

che permettono di vedere farmaci perché sono attivati da vari reattivi o prodotti di degradazione dei farmaci. Per es

un barbiturico si lega al recettore e attiva dei geni. Ci sono tre tipi di PPAR (peroxisome proliferator)Alfa,beta e i

più importanti che sono i gamma perché controllano l'ossidazione dei grassi, per cui se questi recettori non

funzionano bene i grassi non sono ossidati, si accumulano. The e caffè aumentano la lipolisi perché attivano i

recettori beta adrenergici sul sito dell adrenalina. Infine i topolini grassi genereranno figlie femmine grasse o

insulinaresistenti. L'ambiente influenza i geni del papà. Una dieta ricca di grassi quando aumenta lo stress,

infiammazione e insulina resistenza, il fegato sintetizza per segnale una proteina che esce e va a finire anche sugli

spermatozoi per segnalare che il fegato é stressato e non si deve entrare in meiosi, non bisogna far figli e succede

che parecchi siti sui cromosomi degli spermatozoi si aprono. Si apre per esempio quello dell’interleuchina, quando

IL aumenta di conseguenza aumenta l infiammazione e così anche l’insulinoresistenza per cui questi bambini sono

sottoposti ad uno stress infiammatorio iniziale sin dalla nascita. Questa eredità epigenetica cioè che non passa solo

attraverso i geni ma anche attraverso le modifiche fatte dall’ambiente su cellule gametiche può modificare il

destino dei figli. Inoltre la delezione TLR-5 (toll like receptor attivati da LPS) induce obesità ciò significa che il

diabete e il metabolismo del glucosio sono controllati anche dai batteri enterici.

DISMETABOLISMO

L’arteriosclerosi è un processo degenerativo che coinvolge tutti i vasi, la differenza tra arteriosclerosi e

aterosclerosi è solo semantica cioè la parola “arterio” significa arteria che diventa sclerotica e “sclerosi” è un

processo di infiammazione cronica della parete del vaso. La caratteristica dell’aterosclerosi è la formazione di una

placca di grasso di cui non è un semplice indurimento dell’arteria della vecchiaia, ma è un processo dismetabolico

che interessa i lipidi. L’aterosclerosi così come la definiamo adesso è un processo infiammatorio, come comincia il

processo aterosclerotico? Comincia con l’infiammazione dei vasi, ciò significa che, la prima fase

dell’infiammazione è quella della adesione dei globuli bianchi alla parete dell’endotelio, c’è una adesione instabile

mediata sulla parte dell’endocita di gruppi polisaccaridi, sulla parte dell’endotelio da delle molecole che escono e

agganciano il globulo bianco che sta arrotolato. Il primo processo di adesione è instabile perché può scomparire e

il leucocita prende la sua strada. Chi comincia il processo nell’arteriosclerosi? È la parete, quella parete che qui è

tutta quanta integra dell’endotelio, se si scolla una “mattonella” dell’endotelio, è un segnale di allarme per il

leucocita che comincia ad agganciarsi, perché la parete è libera (ci manca una “mattonella” endoteliale) le cellule

muscolari lisce si riempiono di proteine nel plasma le opsonine che non sono delle proteine specifiche, ma sono

una classe di proteine che si mettono sulla superfice di qualsiasi cosa anche su una particella di carbone. L’

opsonizzazione di superfice è la prima tappa della fagocitosi, il globulo bianco capisce che i recettori sulla sua

superfice si agganciano con le opsonine è questa è la prima fase dell’infiammazione. A questo punto i grassi che

possiamo identificare adesso sono trigliceridi e colesterolo che sono le più importanti. I trigliceridi e gli acidi

grassi formano il fosfolipide e formano le membrane. Gli acidi grassi sono delle lunghe molecole, sono lineari ma

odiano l’acqua e dunque i chilomicroni sono le particelle più ricche di grassi e povere di proteine, si trovano nella

porta che va dall’intestino al fegato, sono costituiti da una piccola particella proteica che è un sacco di grassi,

colesterolo, acidi grassi e trigliceridi. Il grasso, le VLDL, i chilomicroni, le LDL hanno un potenziale

infiammatorio molto più alto di HDL perché le LDL e VLDL hanno poche proteine. Le proteine per essere

solubili in acqua, dovrebbero trovarsi verso l’esterno e il grasso all’interno, però c’è cosi tanto grasso, che il grasso

va a finire all’ esterno. Il grasso soprattutto gli acidi grassi, si può facilmente ossidare e ossidandosi formano dei

pezzettini di pietra, per cui precipitano. L’ossidazione delle proteine ad alto contenuto di grassi è la causa della

loro precipitazione e se precipitano non si smuovono più, per cui il macrofago si mangia le proteine e i grassi

ossidati, ingrassa, secerne proteine finché non diventa enorme e non si può muovere e resta intrappolato, qui

cominciano i guai per il paziente. L’aumento delle LDL e VLDL è la causa scatenante dell’arteriosclerosi. Adesso

vediamo da un punto di vista microscopico quello che succede nella parete delle arterie, la placca che non è altro

che la crescita dei macrofagi che si riempiono ogni volta, piene di grasso, questa placca può scoppiare ed è la

causa dell’infarto. Questo infarto si manifesta nei giovani perché questa è come la guarigione delle ferite, perché

se noi guardiamo come guarisce una ferita, all’inizio, prima del tessuto di granulazione fibrotico, si forma un

edema che è l’essudato in cui ci sono molte cellule, man mano che questa placca cresce soprattutto nel cuore

lipidico diventa estremamente friabile perché non ci sono fibre connettivali, dopo che scoppia si forma la cicatrice,

prima no perché quello che succede è un aumento di cellule morte per cui il macrofago invece di spegnersi e di

saziarsi, viene attivato ancora di più, aumenta l’apoptosi, aumenta la necrosi. A questo punto la placca è

estremamente vulnerabile perché tra i mediatori dell’infiammazione ci sono anche le metalloproteasi che sono i

lisosomi che scoppiano, quando scoppiano i lisosomi, si forma una cellulasi liberano le proteasi tripsina, lisozima

e questi sono quelli che rompono il tetto della placca, per cui lo scoppio della placca avviene proprio come

infiammazione acuta. Tutti i processi infiammatori che abbiamo studiato li troviamo in questa placca: attivazione

iniziale, si ossidano le lipoproteine, si attivano i macrofagi poi la fagocitosi, il macrofago muore man mano che

aumenta l’infiammazione acuta diventa subacuta e la placca scoppia, quando scoppia viene cicatrizzata con le

cicatrici che si formano anche sulla pelle (i vasi dei vecchi hanno tutte cicatrici). Quali sono le cellule che

partecipano? Sono i macrofagi, se uno vuole essere più preciso intervengono delle cellule muscolari lisce questa è

una delle conseguenze dell’arteriosclerosi a lungo termine, perché l’endotelio quando c’è ipossia, l’endotelio

muore perché non ha una grossa difesa antiossidante, mentre le cellule muscolari lisce si eccitano, perché hanno

una grossa difesa antiossidante e hanno gli enzimi piruvato chinasi queste, sono chinasi che ci proteggono dalla

morte, perché invece di uccidere le cellule, vanno crescendo, infatti le cellule muscolari lisce diventano

ipertrofiche. Queste chinasi sono attivate dai radicali e il criterio di attivazione è semplice dobbiamo sapere che le

fosfatasi hanno una cisteina nel sito catalitico, la cisteina può essere ossidata, si chiude il sito, per cui la fosfatasi

non funziona più e funziona la chinasi. Quindi le fosfatasi in genere quelle in tirosina in particolare, hanno il sito

attivo una cisteina che ha un estere che si può ossidare, quando si ossida si chiude la bocca, la chiusura della bocca

catalitica inibisce l’attività. L’ossidazione attiva le chinasi perché inibisce le fosfatasi. Alla fine un vaso che ha

avuto una placca esplosa dopo un pò di tempo diventa ipertrofica, in questo caso aumentano il numero di cellule e

la tonica muscolare e si forma una nuova parete che si chiama neolimpida si forma questa nuova parete tutta

muscolare ma è cosi forte che chiude il vaso. La conseguenza cronica della iperplasia delle cellule muscolari lisce

del vaso è la stenosi restringimento dovuto alla crescita delle cellule muscolari, quindi il vaso è chiuso l’unico

modo per aprirlo è quello di mettere un tubo rigido dentro. Qual’ è l’interferenza tra infiammazione e il sistema

della coagulazione? C’è un fattore, che è il fattore di Hageman che è quello che mette insieme infiammazione,

coagulazione e trombolisi. Il fattore di Hageman può attivare soprattutto quando si apre un vaso, anche diversi

enzimi quali la callicreina che è un enzima proteolitico, attiva l’infiammazione può attivare anche il plasminogeno

che inibisce la coagulazione. Una delle cause più frequenti di morte dopo l’intervento chirurgico, è la sindrome da

coagulazione disseminata oppure la sindrome da deplezione dei fattori di coagulazione è la stessa cosa, solo che un

caso il sangue coagula in tutte le arterie, e nell’altro caso non coagula più da nessuna parte perché c’è stata una

deplezione dei fattori di coagulazione, si è attivato il fattore di Hageman. Perché la donna è protetta

dall’arteriosclerosi per un certo periodo poi quando entra in menopausa aumenta l’arteriosclerosi? Gli estrogeni

quando ne sono molti sono quelli che riducono l’infiammazione, quando sono pochi fanno esattamente il

contrario. La donna dopo la menopausa senza estrogeni ha rischio doppio di malattie da coagulazione e

arteriosclerosi perché i geni attivati a bassa affinità aumentano la coagulazione. La carotide è un altro punto

importante perché li avviene la biforcazione ed è una sorgente di urti continui del sangue. L’ictus che cos’è? è la

rottura emorragica o la chiusura trombotica di vasi cerebrali. Acidi grassiChe cos’è la steatosi? La steatosi è

l’accumulo di trigliceridi nelle cellule epatiche. Il fegato grasso è la conseguenza del consumo di alcol, questo si

chiama steatosi alcolica. C’è un secondo gruppo di steatosi che non si conosce l’esistenza che si chiama steatosi

non alcolica che è insulino resistenza perché ogni volta che non funziona l’insulina, si accumulano i grassi. Queste

sono le due grosse malattie epatiche e sono malattie non degenerative ma infiammatorie. Il fegato grasso come nel

caso del diabete, è una conseguenza dell’alterazione del metabolismo dei glicidi. Il fegato grasso può diventare

fegato fibrotico che è la seconda parte dell’infiammazione che è un infiammazione cronica, fibrosa perché i

trigliceridi vengono accumulati in queste vescichette che hanno le membrane, la cellula cresce, si appoggia sul

sinusoide e comprime il sinusoide e non passa più il sangue, per cui c’è una specie di ischemia e ipossia dovuta

alla grandezza della cellula, per cui meccanicamente il fegato grasso diventa un fegato ipossico e se c’è l’ipossia si

attiva l’infiammazione. La fibrosi è la causa della malattia più grave del fegato che si chiama cirrosi che non è

altro che la fine dell’infiammazione cronica del fegato. Perché la cirrosi è una malattia incurabile? Perché nella

cirrosi ci sono fasci fribrotici dovuti a cellule morte sostituite da cicatrici che non fanno crescere il cordone, per

cui le cellule crescono ma crescono a coppiette, non si formano altri cordoni, hanno perso la direzione perché ci

sono le cicatrici. Se una persona è insulino resistente, intrappola l’acido acetico che forma gli acidi grassi, gli acidi

grassi si accoppiano con il glicerolo. Qual è la causa della steatosi alcolica? Come viene metabolizzata ad alcol?

Dall’enzima alcol deidrogenasi che lo trasforma in aldeide, l’aldeide è volatile, terribilmente tossica, se l’aldeide

viene trasformato ad aldeide deidrogenasi in acido acetilico che va nel ciclo di krebs, noi possiamo avere dei

problemi in alcuni casi cito i popoli orientali alcuni giapponesi anche cinesi che hanno l’aldeide deidrogenasi delle

mutazioni, per cui non funziona bene e sono intolleranti all’alcol perché si forma un sacco di aldeide che è

rivoltante per cui non bevono più. Viene dato un farmaco che inibisce l’aldeide deidrogenasi. Perché l’alcol piace?

Perché stimola la dopamina e come fa? Inibendo la sintesi e l’espressione di endorfina che stimola la dopamina.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher matrix0909 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Napoli Federico II - Unina o del prof Chiariotti Lorenzo.

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