Fisiopatologia

LOCALIZZAZIONE METASTATICA DA TUMORI SOLIDI

La stadiazione standard viene effettuata utilizzando il TNM

T localizzazione del tumore (da 1 a 4)

N linfonodi coinvolti

M presenza di metastasi, localizzazioni a distanza dal tumore originario (0 o 1)

Per valutare dove può essere diffusa la malattia, devono essere indagati gli organi e i tessuti maggiormente coinvolti

Metodiche utilizzate per studiare la stadiazione:

- TAC/RMN encefalo

- TAC addome

- TAC torace

- scintigrafia ossea

- PET

Tomografia ad emissione di positroni (PET)

Si utilizza come tracciante un analogo del glucosio, il 18-F-2-fluoro-3-desossi-D-glucosio (FDG)

L’FDG entra nelle cellule

- si accumula in quelle che hanno un elevato turn-over cellule tumorali hanno un metabolismo elevato

⇾

- nei tessuti normali viene defosforilato dall’enzima glucosio fosfatasi che non è presente a livello tumorale

Esame che deve essere effettuato a digiuno, è molto utile soprattutto per i noduli polmonari, tumore del colon e malattie

ematologiche

Gli iperaccumuli del tracciante vengono rilavati mediante un tomografo PET

Non tutto ciò che capta è malattia, può essere anche infezione

Scintigrafia ossea

Consente di determinare la presenza di lesioni tumorali primitive o metastatiche a livello dei segmenti scheletrici

Una lesione tumorale primitiva o secondaria determina un rimodellamento dell’osso adiacente con conseguente

captazione del radiofarmaco

Come traccianti vengono utilizzati dei difosfonati marcati con 99-Tecnezione le metastasi ossee appaiono come zone di

⇾

iper-captazione focale del radiofarmaco, il quale si deposita dove c’è rimodellamento osseo

Le immagini vengono acquisite utilizzando gamma-camere

Le cellule tumorali sono in grado di diffondere nell’organismo mediante due meccanismi:

- invasione infiltrazione diretta da parte delle cellule tumorali nei tessuti circostanti

⇾

- metastasi capacità delle cellule tumorali di penetrare nei vasi sanguigni e nelle vie linfatiche e di invadere tessuti

⇾ anche a distanza La metastatizzazione è imprevedibile nel suo inizio, ma impatta fortemente la

clinica del paziente affetto da tumore aumento della mortalità

⇾

In molti pazienti, la localizzazione metastatica inizia nel momento in cui vi è la

diagnosi di tumore, benchè non sia ancora visibile

Non in tutti gli organi le cellule tumorali possono andare incontro a

metastatizzazione

Principio “the seed and the soil”

La metastatizzazione dipende dalle caratteristiche del tumore, ma anche dalle caratteristiche dell’ospite

dipende da persona a persona

La localizzazione secondaria o meno dipende dall’interazione tra tumore e tessuti sani

Formazione di lesioni metastatiche

All’interno di un tumore si deve costruire un ampio network vascolare sufficiente ad evadere il sistema immunitario

dell’ospite

Le cellule tumorali devono essere stimolate a crescere in un determinato modo e devono iniziare ad esprimere dei

marcatori che stimolano il loro spostamento

Ora le cellule sono pronte per invadere lo stroma dell’ospite, penetrare nei vasi sanguigni ed entrare nella circolazione

Non tutte le cellule che si staccano dal tumore (anche più di 1 milione al giorno) formano delle metastasi

spesso vengono rapidamente eliminate e possono essere indotte ad andare incontro ad apoptosi

Solo lo 0.01% delle cellule tumorali in circolo dà metastasi

Gli organi più soggetti a metastasi sono quelli maggiormente vascolarizzati e quelli con una nicchia che ne possa

permettere lo sviluppo (es: presenza di determinate citochine)

Se anche solo una cellula trova un tessuto favorevole, può iniziare a crescere e formare una metastasi

deve esserci un microambiente favorevole

Cellule acquisiscono motilità rottura endotelio entrata nei vasi adesione all’endotelio uscita a livello degli organi

⇾ ⇾ ⇾ ⇾

Fattori che danno inizio al processo di metastatizzazione:

- riduzione dell’adesione intercellulare

causata dalla perdita di E-caderina, responsabile delle interazioni cellula-cellula swift a N-caderina

⇾

- modificazioni del citoscheletro indotte da segnali della matrice extracellulare mediante l’azione di GTPasi dipendenti dal

calcio acquisizione di plasticità, cellule riescono a infilarsi nell’endotelio e raggiungere il circolo

⇾

Ci sono geni la cui mutazione favorisce la metastatizzazione

Inizialmente avvengono mutazioni a carico di oncogeni e oncosopressori che favoriscono la crescita in situ, sopravvivenza

e instabilità genomica (KRAS, BRAF)

Successive mutazioni stimolano l’inizio della metastatizzazione invasione, mobilizzazione, angiogenesi, transizione

⇾

epiteliale-mesenchimale (VEGF, FGFR)

Progressione metastatica rimodellamento vascolare, evasione del sistema immunitario, extravasazione (CCL5)

⇾

Virulenza metastatica organo-specifica (CXCR4, RANKL)

⇾

I tumori del tratto gastro-enterico metastatizzano a livello epatico perché il fegato riceve il sangue del tratto gastro-

enterico grazie alla vena porta

Il polmone è frequente sito di metastasi perché filtra il sangue e ha piccoli capillari

METASTASI OSSEE

∎

L’osso è il terzo più comune sito di metastatizzazione dopo il polmone e il fegato

Nonostante l’osso non sia un organo vitale, questo tipo di metastasi danno delle problematiche gravi e aumentano di molto

la mortalità

Sintomatologia: dolore osseo, fratture patologiche, iper-calcemia, compressione midollare, immobilizzazione

I fattori secreti dalla cellula tumorale in sede primitiva possono alterare il microambiente

agiscono su organi a distanza dove generano delle nicchie pre-metastatiche, zone dove avviene la colonizzazione

⇾

metastatica

Vengono secreti:

- CXCR4

fattore prodotto dalle cellule tumorali, si lega a SDF-1

viene espresso dai tumori che danno metastasi ossee: carcinoma della mammella, prostata, mieloma multiplo

controlla la destinazione delle cellule tumorali dirigendole verso gli organi dove il ligando SDF-1 è presente ad alti livelli,

come il midollo osseo

bloccare farmacologicamente l’asse di questa chemochina comporta un rischio teorico perché è importante per processi

fisiologici come: homing delle cellule staminali, angiogenesi, trafficking delle cellule del sistema immunitario

- PTHrP

proteina con forma molto simile all’ormone paratiroideo

regola il metabolismo dell’osso rimodellamento

⇾

le cellule tumorali producono una forma modificata di paratormone che facilita lesioni ossee

- IL-11/IL-8

modificano l’ambiente dell’osso promuovendo l’attivazione degli osteoclasti e la colonizzazione ossea

- TGFβ

è una delle citochine più abbondantemente rilasciate dalle cellule stromali

stimola l’espressione del PTHrP da parte delle cellule tumorali attivazione degli osteoclasti

⇾

gli osteoclasti riassorbono l’osso e permettono il rilascio di TGFβ dalla matrice ossea, il quale promuove la proliferazione

e la sopravvivenza delle cellule tumorali

Spesso le cellule neoplastiche aumentano la differenziazione degli osteoclasti e la loro attivazione riassorbimento osseo,

⇾

formazione di lesioni metastatiche osteolitiche

Raramente invece avviene un aumento della differenziazione degli osteoblasti deposizione osso

⇾

Esistono due tipi di metastasi ossee:

- osteolitiche

sono dovute a una preponderante attivazione osteoclastica da parte di fattori rilasciati dalle cellule neoplastiche

uno di questi fattori è il peptide correlato al paratormone (PTHrP), il quale è in grado di attivare il recettore del PTH

presente sugli osteoblasti, con conseguente rilascio di RANK-L, fattore di attivazione primaria degli osteoclasti

osteoclasti esprimono RANK

aumento della fragilità ossea, i pazienti sono soggetti a fratture

- osteoblastiche

sono depositive, danno più dolore Le cellule tumorali entrano nel vaso, escono dal sangue e arrivano a livello

dell’osso, probabilmente richiamate da SDF-1

Alti livelli di PTHrP prodotti dal tumore, il quale va ad attivare gli osteoclasti

e stimola la lisi ossea

(stimolo del rilascio di RANK-L da parte degli osteoclasti)

Il rilascio di TGFβ dall’osso stimola le cellule a produrre ulteriore PTHrP

Viene meno l’equilibrio fisiologico tra il riassorbimento dell’osso e la

deposizione di matrice

L’aumento del riassorbimento crea maggiore spazio per la proliferazione di

cellule tumorali

l’osso si rompe più facilmente

Terapia

• Radioterapia

Utilizza radiazioni ionizzanti a elevata energia raggi X emessi da acceleratori lineari o fasci γ dal telecobalto

⇾

L’irradiazione induce citotossicità attinica delle cellule neoplastiche, riducendo così i fenomeni meccanici e biologici

coinvolti nel danno osseo

Uccide per danno locale le cellule neoplastiche, ritorno di un equilibrio

Agisce in modo più diretto e rapido rispetto alla chemioterapia

Viene utilizzata con intento palliativo per il controllo dei sintomi legati alla patologia neoplastica quali dolore,

compressione nervosa e fratture patologiche

• Bifosfonati

Sostanze chimiche assunte per via orale o via endovenosa

Vengono assorbite dagli osteoclasti che muoiono, in questo modo viene ridotta la loro attività litica

Riducono l’attività osteoclastica riducendo lo sviluppo dei progenitori degli osteoclasti, promozione dell’apoptosi

Vengono utilizzati anche per il trattamento dell’osteoporosi

Si ritiene che abbiano anche attività angiogenetiche

• Denosumab

Anticorpo monoclonale anti-RANKL

Approvato anche per il trattamento dell’osteoporosi

• Farmaci radioconiugati

Agenti somministrati endovena che vanno a localizzarsi nel tessuto osseo, dove emettono radiazioni provocando danno e

morte cellulare

Si utilizzando β-emittenti come lo stronzio-89 e il samario-153

α-emittenti come il radio-223

I β-emittenti hanno un range di pochi millimetri lunghezza d’onda piuttosto estesa, può dare tossicità midollare

⇾

Utilizzati per controllare il dolore

Gli α-emittenti hanno un range minore di 100 µm

METASTASI POLMONARI

∎

Secondo sito più comune di metastatizzazione

Sono facilitate dal fatto che i polmoni filtrano il sangue e hanno un microambiente molto ossigenato che favorisce la

crescita tumorale

Solo una piccola parte delle cellule tumorali che si trovano nel circolo si fermano e proliferano a formare delle metastasi

polmonari

Crescita favorita dalla presenza di un network di citochine e da specifiche interazioni cellula tumorale-microambiente

Non tutto ciò che cresce nel polmone è una localizzazione metastatica, diagnosi differenziale: noduli calcifici,