Fisiopatologia - Diabete Mellito

Autoimmunità nel diabete mellito di tipo 1

Insulite con infiltrazione di linfociti CD8+ e linfociti T CD4 TH1

Citochine coinvolte: IFN-γ prodotta dai linfociti T, TNF e IL-1 prodotte dai macrofagi

Circa il 70-80% dei pazienti possiedono autoanticorpi contro le cellule insulari (antigeni cellulari):

• ICA (Islet Cell Antibodies)/ICSA (Islet Cell Surface Antibodies)
• decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD) - compaiono precocemente
• autoantigene insulare di tipo 2 (IA-2)
• insulina (valore predittivo di malattia)
• gangliosidi di membrana

Diabete mellito di tipo 1: patogenesi

FATTORI AMBIENTALI

• Infezioni virali
• Coxsackie B
• Morbillo
• Parotite
• Danno diretto alle cellule (favorito dal background genetico, in specie da molecole MCH di classe II)
• Risposta autoimmune contro antigeni precedentemente sequestrati all'interno della cellula
• Mimetismo molecolare (es. GAD e complesso replicativo P2-C del virus Coxsackie B4)

Diabete mellito di tipo 2: patogenesi

AMBIENTE

PREDISPOSIZIONE GENETICA

Difetti genetici multipli

OBESITA' E INSULINO RESISTENZA

Il legame tra obesità e diabete tipo 2 è mediato dall'insulinoresistenza.

Ruolo degli acidi grassi liberi (FFA)

Correlazione inversa tra FFA plasmatici a digiuno e sensibilità all'insulina.

L'accumulo di trigliceridi intracellulari nei muscoli e nel fegato dei Soggetti obesi inibisce l'effetto dell'insulina -> stato di insulino Resistenza acquisito

Ruolo delle adipochine

Leptina, adiponectina e resistina.

Animali con deficit di leptina mostrano una grave insulino resistenza

OBESITA' E INSULINO RESISTENZA  )

Ruolo del peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR e dei tiazolidinenioni (TDZ)

I TDZ sono una classe di composti antidiabetici che hanno come recettore bersaglio il PPAR, un recettore nucleare e fattore di trascrizione. È fortemente espresso nel tessuto adiposo e l'attivazione

PPARγ del recettore da parte dei TDZ provoca la modulazione della espressione genica e alla riduzione dell'insulino resistenza. I bersagli del PPARγ sono le adipochine. L'attivazione di PPARγ riduce inoltre il livello degli FFA.

DISFUNZIONE DELLE CELLULE BETA

Deficit qualitativo e quantitativo delle cellule beta

Deficit qualitativo: perdita del normale schema oscillante della secrezione di insulina

Disfunzione quantitativa: diminuzione della massa delle cellule beta, degenerazione insulare e deposito di amiloide insulare.

DIABETE GIOVANILE AD INSORGENZA NELL'ETA' MATURA (MODY)

- Ereditarietà autosomica dominante

- Insorgenza precoce (prima dei 25 anni)

- Difettosa secrezione di insulina, non accompagnata da perdita di cellule

- Peso normale, assenza di anticorpi anti-GAD e di sindrome da resistenza insulinica

DIABETE GIOVANILE AD INSORGENZA NELL'ETA' MATURA (MODY)

MODY2

La glucochinasi catalizza il trasferimento del fosfato dall'ATP al glucosio,

regolando il suo ingresso nel ciclo glicolitico che a suavolta si associa alla secrezione di insulina.Mutazioni inattivanti della glucochinasi aumentano la soglia di rilasciodell’insulina -> la secrezione di insulina è ridotta in rapporto ailivelli di iperglicemia.Gli altri tipi di MODY sono associati a geni che codificano per fattoridi trascrizione che controllano l’espressione dell’insulina e la massadelle cellule beta.L’Insulin Promoter Factor (IPF-1) riveste un ruolo essenziale nellosviluppo del pancreas.

Tipo 1 (IDDM) Tipo 2 (NIDDM)

CLINICA

Età di insorgenza

< 20 anni > 30 anni

Peso corporeo normale Obesità

Diminuiti livelli di insulina Livelli di insulina normalio aumentati

No anticorpi anti-insuleAnticorpi anti-insule Chetoacidosi raraChetoacidosi comune

GENETICA

50% di concordanza nei 90-100% di concordanzagemelli nei gemelli

Correlazione HLA-D No associazione HLA

PATOGENESI Autoimmunità Resistenza

Capacità di:

• legarsi ai recettori (RAGE) su monociti e cellule mesenchimali
• generazione di ossigeno reattivo e attivazione di NF-kB
• indurre: migrazione monocitaria, secrezione citochine e fattori di crescita, aumentata permeabilità vascolare, attività procoagulante, aumentata proliferazione cellulare, aumentata produzione di ECM

Proprietà chimiche e biologiche dei prodotti terminali dellaglicosilazione avanzata (AGE)

• Proteine ad alto turnover:
• albumina: alterazioni della carica elettrica e aumentata filtrazione glomerulare
• membrana eritrocitaria: ridotta emivita globuli rossi
• fattore VIII della coagulazione: aumento dell'aggregabilità piastrinica
• Proteine a lento turnover:
• collageno: ridotta degradabilità con conseguente accumulo

ATTIVAZIONE DELLA PROTEIN-CHINASI CL'

Iperglicemia intracellulare può stimolare la sintesi ex novo di diacilglicerolo (DAG) dagli intermedi della glicolisi e causare l'attivazione della PKC.

Produzione del VEGF, implicato nella neovascolarizzazione che caratterizza la retinopatia diabetica

Aumento dell'endotelina 1 e riduzione dell'eNOS- con aumento dell'ECM e di materiale della membrana

Produzione di TGF-bbasale

Produzione del plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) che porta a ridotta fibrinolisi e possibili episodi occlusivi vascolari da parte dell'endotelio vasale

Produzione di citochine pro-infiammatorie

ATTIVAZIONE DELLA VIA DEI POLIOLI

In alcuni tessuti che non richiedono insulina per il trasporto di glucosio (nervi, cristallino, reni, vasi sanguigni), l'iperglicemia porta ad un aumento del glucosio intracellulare che viene metabolizzato dallo enzima aldoso reduttasi a sorbitolo e infine a fruttosio.

L'aldoso reduttasi utilizza il NADPH come cofattore.

Poiché il NADPH è anche necessario come cofattore dell'enzima glutatione reduttasi per rigenerare il glutatione ridotto (GSH), si avrà un incremento della

suscettibilità cellulare allo stress ossidativo.

ATTIVAZIONE DELLA VIA DEI POLIOLIS

ORBITOLO

mioinositolo

effetto osmotico per

accumulo intracellulare

di sorbitolo

Na+/K+ ATPasi

DANNO TESSUTALE

CONSEGUENZE DELL’ACCUMULO

DI SORBITOLO INTRACELLULARE

• Danno a carico delle cellule di Schwann

Neuropatia periferica

• Danno a carico dei periciti dei capillari retinici

Microaneurismi retinici

Cataratta

CHETOGENESI NEL DIABETE INSULINO-DIPENDENTE

IPOINSULINEMIA

Mobilizzazione NEFA dal tessuto adiposo

GLUCAGONE

Ossidazione NEFA nel fegato

lipogenesi

CORPI CHETONICI

COMPLICANZE ACUTE

• Chetoacidosi (diabete tipo 1)

corpi chetonici (acidi organici forti) vengono neutralizzati

da sodio fornito da bicarbonato e fosfato del sangue

quando i sistemi tamponi diventano insufficienti il pH diminuisce

compare vomito con peggioramento della disidratazione

Fattori scatenanti:infezioni, chirurgia, disidratazione, stress, digiuno

Il coma sopraggiunge quando l’osmolalità plasmatica raggiunge

Supera il valore di 330 mOsm/kg

COMPLICANZE ACUTE

• Acidosi lattica in condizioni che diminuiscono l'apporto di ossigeno ai tessuti e/o riducono l'eliminazione di acido lattico a livello epatico
• Coma iperosmolare non chetosico (tipo 2) con iperglicemia di grado elevato (1 g/dl), glicosuria e marcata disidratazione. Viene scatenato in seguito a fleboclisi saline o zuccherine ipertoniche somministrate accidentalmente, ad es. per operazioni chirurgiche. Non è chetoacidosico in quanto si crede che l'insulina residua basti a contrastare la chetogenesi ma non la neoglucogenesi

COMPLICANZE CRONICHE

• Microangiopatiche
• Macroangiopatiche

Microangiopatiche: Retinopatia, nefropatia e neuropatia. L'occlusione capillare deriva da un alterato equilibrio dell'emostasi associato ad un aumento dell'adesione dei leucociti alla parete vascolare. Nel plasma dei soggetti diabetici vi è aumento di molecole di adesione: VCAM-1 e ICAM-1. Ispessimento della membrana

basale dei capillari per glicosilazionenon enzimatica del collageno

COMPLICANZE CRONICHE

• Macroangiopatie
• Cardiopatia ischemica
• Vasculopatia cerebrale e/o periferica

L'interessamento dei grossi vasi costituisce la causa di mor