Fisiopatologia - Diabete Mellito

Diabete mellito

Diabete mellito è una sindrome endocrino-metabolica che comprende diverse affezioni, a diversa eziopatogenesi, ma tutte riconducibili a difetti di secrezione e/o di attività insulinica, nonché caratterizzate da iperglicemia a digiuno o da intolleranza al glucosio.

Effetti dell'insulina sul metabolismo

• Glicogenosintesi, sistemi di FFA
• Fegato: Neoglucogenesi, glicogenolisi, chetogenesi
• Muscolo: Proteosintesi, glicogenosintesi, captazione glucosio e aa
• Tessuto adiposo: Sintesi di trigliceridi, captazione di glucosio, lipolisi (NEFA)

Glucosio plasmatico a digiuno e dopo carico orale con 75 g di glucosio

Diagnosi

• Glicemia casuale > 200 mg/dl con classici segni e sintomi
• Glicemia a digiuno > 126 mg/dl in più di un’occasione
• Anomalo test di tolleranza con glicemia > 200 mg/dl

Diabete mellito primitivo

• Dipendente dall’insulina: IDDM - Tipo 1 Insulin dependent diabetes mellitus (~10% dei casi), su base immunologica o idiopatico
• Non dipendente dall’insulina: NIDDM - Tipo 2 non insulin dependent diabetes mellitus (90% dei casi)
• Difetti genetici della funzione delle cellule (compreso il diabete giovanile ad insorgenza in età matura [MODY] < 5% dei casi)

Fattori genetici MODY

• Fattore epatocitario nucleare (HNF) 4 (MODY 1)
• Glucochinasi (MODY 2)
• Fattore epatocitario nucleare 1 (MODY 3)
• Insulin promoter factor (IP-1) (MODY 5)
• Fattore epatocitario nucleare 1b (HNF-1b) (MODY 6)
• Mutazioni del DNA mitocondriale

Diabete mellito secondario

• Infezioni: Rosolia, Citomegalovirus
• Endocrinopatie (es. tumori ipofisari, surrenalici)
• Farmaci (es. corticosteroidi)
• Altri difetti genetici (es. Sindrome di Down)
• Diabete mellito gestazionale

Diabete mellito di tipo 1: patogenesi

Suscettibilità genetica

Circa il 95% dei pazienti presenta l’allele HLA-DR3 o l’allele HLA-DR4 o entrambi. La suscettibilità è in realtà legata ad un allele DQ. Geni non-MHC: Insulina: ripetizioni tandem nella regione del promotore. Il polimorfismo associato alla malattia potrebbe rendere la proteina meno funzionale o stabile, compromettendo la riserva insulare. In alternativa, il polimorfismo potrebbe alterare il livello di espressione nel timo. CTL4: variante di splicing che può eliminare la capacità di questo recettore di tenere sotto controllo i linfociti T autoreattivi.

Autoimmunità

Insulite con infiltrazione di linfociti CD8+ e linfociti T CD4 TH1. Citochine coinvolte: IFN-γ prodotta dai linfociti T, TNF e IL-1 prodotte dai macrofagi. Circa il 70-80% dei pazienti possiedono autoanticorpi contro le cellule insulari (antigeni cellulari): ICA (Islet Cell Antibodies)/ICSA (Islet Cell Surface Antibodies), decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD) (compaiono precocemente), autoantigene insulare di tipo 2 (IA-2), insulina (valore predittivo di malattia), gangliosidi di membrana.

Fattori ambientali

• Infezioni virali: Coxsackie B, Morbillo, Parotite
• Danno diretto alle cellule (favorito dal background genetico, in specie da molecole MCH di classe II)
• Risposta autoimmune contro antigeni precedentemente sequestrati