Fisiopatologia, parte 4

Corso di malattie correlate all'alimentazione

Mod. fisiopatologia

Prof. Gaetano Cairo

Parte 4: dall'anemia all'ipertensione

Laila Pansera

Laila Pansera - 1

Anemia

L’anemia è una condizione in cui c’è una riduzione al di sotto dei valori normali di:

• Concentrazione dell’emoglobina (Hb) circolante
• Numero di globuli rossi
• Ematocrito.

Questi sono i 3 parametri che vengono considerati per avere un dato obiettivo (definizione pratica). Sarebbe tuttavia meglio definirla dal punto di vista fisiologico, come una condizione in cui la massa degli eritrociti circolanti non riesce a soddisfare le richieste di ossigeno ai tessuti (in condizione di riposo). Quindi l’anemia dipende dal numero di globuli rossi, che sono dei trasportatori di emoglobina. Quindi, questo ha effetto anche sull’emoglobina circolante: se calano i globuli rossi, cala anche l’emoglobina.

Di seguito vengono riportati dei valori indicativi, che possono variare, in quanto ogni laboratorio ha i suoi valori di riferimento. Il fatto che i valori di riferimento non siano fissi ha un suo significato. È importante ricordare le unità di misura, es. per l’emoglobina è g/dL, mentre per i globuli rossi è milioni/μL (o mm³) di sangue. Parliamo di una grande quantità, quindi lo sforzo che l’organismo ci mette per produrre queste cellule e sostanze non è indifferente. Solitamente la concentrazione dei soluti infatti è molto più bassa, si parla di ng o μg, qui si parla di grammi. Oltre allo sforzo, ci vogliono anche i precursori per sintetizzare queste sostanze, per cui è un impegno per l’organismo.

I valori di riferimento sono minori per le donne. Le donne mensilmente perdono sangue, inoltre fanno i figli, utilizzando molte riserve; quindi, effettivamente hanno valori inferiori. Tuttavia, questi sono valori di riferimento ottimali, per cui anche se le donne fanno più fatica dovrebbero arrivare ai valori degli uomini, altrimenti sarebbe discriminativo. Infatti, il motivo è un altro: le donne possono accontentarsi di avere meno globuli rossi ed emoglobina degli uomini, in quanto mediamente hanno una massa muscolare inferiore, e il muscolo consuma tanto ossigeno, quindi hanno delle richieste inferiori: soddisfano ugualmente le richieste con quelle quantità. Ovviamente queste sono considerazioni per la popolazione media, perché un’atleta donna con tanta massa muscolare avrà questi valori uguali a quelli degli uomini. Questo ha un riscontro anche dal punto di vista medico: occorre interpretare un valore apparentemente anomalo, considerando lo stato fisico del soggetto. Infatti, i range di normalità sono molto ampi, che raramente si trovano in altri parametri fisiologici, in quanto c’è una grande adattabilità a seconda delle esigenze. Gli altri parametri in tabella sono delle ulteriori informazioni che possono dare delle indicazioni sulla causa dell’anemia, ma non definiscono il soggetto anemico.

C’è poi l’ematocrito, da non confondere con l’emocromo. L’emocromo è un termine generico che utilizzano i medici e i laboratoristi per definire le analisi del sangue di routine. L’ematocrito è la percentuale corpuscolata (di cellule) in un sangue centrifugato (quantità di volume occupata dagli eritrociti compattati sul fondo della provetta a seguito di centrifugazione). Quindi se ho un ematocrito intorno al 45%, significa che nel sangue le cellule occupano il 45% del volume e il resto è plasma. Se centrifugo, vanno sul fondo della provetta tutte le cellule, ma sono autorizzato a prendere come valore riferito all’anemia l’ematocrito, se in realtà sto contando tutte le cellule del sangue, e non solo i globuli rossi, perché i globuli bianchi sono 1000 volte inferiori rispetto ai globuli rossi. Potrei fare un errore di un millesimo, che non cambia niente: se avessi i globuli bianchi aumentati o diminuiti di molto non sposterebbero il totale. Lo stesso vale per le piastrine, che sono di piccolissime dimensioni. Quindi, il valore dell’ematocrito, tra i 3 considerati, è quello meno affidabile, in quanto è un rapporto, espresso in percentuale: potrei avere delle variazioni dell’ematocrito con delle variazioni del volume plasmatico e non con una variazione dei globuli rossi. Es. se sono disidratato, mi aumentano i globuli rossi; infatti, se vado in montagna per aumentare i globuli rossi perdo liquidi, perché produrre globuli rossi è lungo, quindi faccio una emoconcentrazione. Famoso è il caso di Pantani, che a una gara è caduto, e in ospedale hanno scoperto che aveva un ematocrito intorno a 60%. La giustificazione è stata che l’aumento dell’ematocrito era dovuto all’emoconcentrazione, tuttavia per raggiungere un valore così alto deve esserci stato qualche intervento illecito.

L’anemia è una malattia molto frequente, peggiora con l’età, e negli USA è anemico il 10% della popolazione sopra i 65 anni. Non è una malattia delle società ricche, c’è una fortissima incidenza in Africa, India, Sud Est Asiatico, soprattutto nei bambini. I sintomi sono diversi, quelli in rosso sono quelli riferiti all’anemia più grave; infatti, l’anemia non è una malattia tutto-nulla, può avere un diverso grado, con diverse conseguenze. Es. posso avere stanchezza a livello cerebrale, posso avere degli offuscamenti, ma se è grave si sviene anche. Un altro sintomo è il pallore, i medici una volta guardavano la sclera dell’occhio, che se pallida e giallastra potrebbe essere sintomo di anemia; pelle chiara, freddo.

L’anemia è un problema serio, in quanto:

• Peggiora una patologia co-esistente (es. i soggetti con tumore sono spesso anche anemici)
• Da considerare anche la durata: se un soggetto è anemico perché ha fatto un incidente e ha perso 1L di sangue, oppure ha fatto una donazione, temporaneamente potrebbe essere diventato anemico, ma questa situazione si risolve in poco tempo. L’anemia cronica invece comporta degli adattamenti, ossia l’organismo tenta di portare l’ossigeno in quantità sufficiente ai tessuti, e lo fa aumentando la ventilazione polmonare e la frequenza cardiaca. Questo è un adattamento fisiologico che può andare bene, ma se diventa cronico, per mesi e anni, può portare a un sovraffaticamento del cuore, che si allarga e lavora meno bene, e questi problemi richiedono un’attenzione clinica importante
• Nei bambini c’è una diminuzione dell’accrescimento, una diminuzione dell’evoluzione delle capacità intellettive, e questo avviene soprattutto nei Paesi del terzo mondo
• L’anemia può compromettere addirittura l’economia, non solo per le cure, ma in alcune zone del mondo c’è ancora una grossa fetta di lavoro manuale, e il soggetto molto stanco lavora meno ed è meno produttivo. È stato anche calcolato l’impatto economico dell’anemia.

Globuli rossi

Il nostro corpo contiene circa 3x10¹³ (decine di migliaia di milioni) globuli rossi prodotti alla impressionante velocità di 100x10⁶/minuto o 200x10⁹/giorno circa l’1% del totale dei globuli rossi, va sostituito ogni giorno. Ogni globulo rosso contiene 200-300x10⁶ molecole di emoglobina (Hb), per un totale di 1kg di Hb. Il globulo rosso maturo infatti ha perso il nucleo ed è diventato quasi una vescicola che trasporta emoglobina.

Il globulo rosso ha la forma di un disco appiattito biconcavo. Ha questa forma perché massimizza la superficie rispetto al volume, in modo da facilitare gli scambi gassosi di ossigeno e CO₂. Questa forma particolare, e anche la capacità di modificare la sua membrana e la sua forma, è fondamentale per le anemie; ci sono infatti delle anemie emolitiche in cui il globulo rosso è poco resistente e si rompe, morendo, e questo è anche dovuto al fatto che perde la sua forma tipica. Il sangue è rosso perché nei globuli rossi (che sono più del 50% del sangue) c’è Hb e Fe dentro l’emoglobina.

Produzione dei globuli rossi

La produzione di globuli rossi viene regolata dall’ossigeno: se la pressione parziale dell’ossigeno a livello dei tessuti periferici cala, c’è un meccanismo di compensazione che fa sì che si attuino delle risposte immediate, ma anche a lungo termine.

Risposte rapide: emoconcentrazione e adattamento polmonare e cardiaco

Una risposta veloce è l’emoconcentrazione: perdo liquidi per favorire la concentrazione del sangue. Se considero 10 secondi del transito del sangue in un certo distretto capillare, passano più globuli rossi se ho emoconcentrato. Altre risposte veloci sono l’adattamento polmonare e cardiaco: ci sono delle cellule particolarmente sensibili al calo della tensione dell’ossigeno, e si trovano nei corpi carotidei; essi sentendo il calo stimolano per via nervosa e chimica i centri ipotalamici di controllo della frequenza cardiaca e della respirazione, e ci si adatta. Es. se cala la pressione di ossigeno perché sono in montagna, si mette in atto questo adattamento: mi viene il fiatone e aumenta la mia frequenza cardiaca.

Risposta lenta: eritropoiesi

C’è poi un adattamento a lungo termine: aumento il numero di globuli rossi (non più la concentrazione, ma il numero di eritropoiesi). Ci sono delle cellule particolarmente sensibili alla carenza di ossigeno, che si trovano nel rene e somigliano ai fibroblasti. Quando la concentrazione di ossigeno nel sangue a livello renale cala (che riflette quella dell’organismo), queste cellule producono eritropoietina, ormone, il cui gene è uno dei bersagli del fattore trascrizionale HIF, coinvolto anche nell’angiogenesi nei tumori. Abbiamo delle idrossilasi, che sono enzimi che idrossilano il fattore trascrizionale HIF; se c’è ossigeno lo idrossilano bene, e il fattore idrossilato viene degradato; se non c’è ossigeno, il fattore HIF non viene idrossilato e degradato, quindi può andare nel nucleo e attivare una serie di geni per l’angiogenesi.

Il primo gene identificato come bersaglio dell’HIF è quello dell’eritropoietina, che non ha un significato cellulare, ma sistemico, in quanto l’eritropoietina è un ormone prodotto dal rene, che però raggiunge il midollo osseo eritroide, ossia raggiunge i precursori dei globuli rossi nel midollo, per aumentare il numero di globuli rossi circolanti. Si tratta di una risposta più lenta, in quanto per portare a termine questi meccanismi ci vogliono almeno dei giorni, anche una settimana per delle variazioni rilevabili. Anche perché essendo così tanti, per avere una variazione significativa di globuli rossi, ne devono essere sintetizzati molti. Quando la massa degli eritrociti circolanti aumenta e trasporta più ossigeno, il rene e i corpi carotidei sono soddisfatti della quantità di ossigeno, possono sintetizzare meno eritropoietina (non si tratta di una regolazione tutto-nulla, ma ce n’è sempre un po’). L’eritropoietina a livello del midollo osseo interagisce con dei recettori per attivare la risposta genica. I precursori dei globuli rossi (CFU-E, Colony Forming Unit Eritroidi) passano quindi a pro-eritroblasti, poi a eritroblasti basofili, poli-eritroblasti, orto-eritroblasti, reticolociti e globuli rossi maturi differenziano (perché passano da uno stato immaturo a uno maturo) e crescono.

Quindi l’eritropoietina si lega al recettore negli stadi dipendenti dall’eritropoietina e fa 3 cose:

• Stimola il differenziamento
• Promuove la proliferazione (fa dividere le cellule)
• Inibisce l’apoptosi, azione più rilevante dal punto di vista quantitativo, ossia di aumento del numero di globuli rossi circolanti. Questo significa che molte di queste cellule precursori normalmente andrebbero in apoptosi in assenza di eritropoietina.

Quindi se dosiamo l’eritropoietina in una situazione di normalità, ne troviamo sempre un po’: è una funzione fisiologica, in quanto ogni giorno sostituiamo l’1% dei globuli rossi (eritropoiesi basale), in soggetti sani a livello del mare, in quanto l’alta quota con la diminuzione della pressione parziale di ossigeno costituisce una stimolazione per l’eritropoietina. Ci sono delle condizioni di ipossia tissutale associate all’anemia, ma non solo (es. anche a una perdita di sangue volontaria o accidentale, all’alta quota, a disfunzioni polmonari o cardiache, patologie cardiache, situazioni che compromettono trasporto e scambio di ossigeno), in cui posso avere l’eritropoiesi da stress, dove l’eritropoietina aumenta molto, fino a 1000 volte in casi estremi, e posso produrre fino al 10% della massa totale dei globuli rossi. In casi di grande richiesta, soprattutto negli animali, posso produrre così tanti globuli rossi da avere un’eritropoiesi extra-midollare: nel topo si vede molto bene, per cui soprattutto nella milza (ma anche nel fegato) in queste condizioni abbiamo cellule eritroidi capaci di produrre globuli rossi (isole eritroidi extra-midollari). Nell’uomo succede molto poco, ma ci può essere un reclutamento più massiccio nel midollo osseo.

Classificazione delle anemie

Abbiamo diversi modi di classificare le anemie:

In base alla morfologia dei globuli rossi:

• Macrocitica: globuli rossi più grandi del normale
• Normocitica: globuli rossi normali
• Microcitica: globuli rossi più piccoli del normale.

N.B. il tratto fondamentale che caratterizza l’anemia è che i globuli rossi sono di meno; il fatto che i globuli rossi abbiano dimensioni diverse rispetto al normale, mi può aiutare a risalire alla causa, ma trasportano meno ossigeno perché sono meno.

In base a meccanismi e cause:

• Scarsa produzione eritrociti
• Aumentata distruzione eritrociti (anemie emolitiche)
• Emorragia: in questo caso è facile comprendere il meccanismo
• Diluizione sangue: mi aumenta troppo la parte liquida del sangue e ho una minore concentrazione.

Di seguito alcuni esempi di anemie microcitiche, macrocitiche, normocitiche. Ci sono moltissime cause e tipi di anemia, noi vedremo quelli con maggiore correlazione con la nutrizione. Infatti, esistono anche anemie genetiche, o dovute a malattie ambientali, etc. Quelle su cui poniamo l’attenzione sono indicate con le frecce. Esistono però altre anemie, es. la sferocitosi, in cui i globuli rossi non sono appiattiti, ma sferici; il globulo rosso quindi non riesce a deformarsi, invecchia prima e muore prima. L’anemia falciforme è causata da un difetto genetico dell’emoglobina, il globulo rosso assume una forma a falce e si ha un’anemia emolitica. Possiamo avere anche cause meccaniche, cause emolitiche, etc.

Anemia da emorragia

Non c’è molto da capire. Le altre 2 anemie indicate non hanno a che vedere con l’alimentazione, ma vanno ricordate, in quanto sono tra le anemie più diffuse.

Anemie aplastiche

Non c’è la sintesi dei globuli rossi. Tra le anemie aplastiche sono importanti dal punto di vista numerico, quelle nei soggetti con tumori: i farmaci chemioterapici colpiscono le cellule ad alta proliferazione, quindi vanno a uccidere i precursori eritroidi del midollo osseo. Possiamo avere poi la colonizzazione e sostituzione delle cellule eritroidi del midollo osseo con cellule tumorali, o a causa di tumori del midollo, o perché si tratta di metastasi che colonizzano il midollo. Moltissimi pazienti con tumore hanno questi tipi di anemia. Esse non sono le uniche alterazioni del midollo, ma sono quelle più importanti dal punto di vista clinico.

Anemie da nefropatie

Sono diffuse. Infatti, nel rene si produce eritropoietina, quindi se ho una malattia renale, ho avuto l’asportazione di un rene, o sono in dialisi, ho questo tipo di anemia. Le persone con questo tipo di anemia sono molte, infatti l’eritropoietina è il farmaco che ha dato più entrate all’industria farmaceutica nella storia. Essa infatti viene data in parte ai soggetti con tumore, in parte a quelli con malattie renali, che sono tanti.

Anemia macrocitica megaloblastica

Essa è più legata all’alimentazione. La differenza tra il termine macrocitica e megaloblastica, è che il termine blasto indica una cellula non differenziata, quindi ancora nel midollo. Le cellule sono grandi in quanto hanno molto citoplasma, e alcune di queste cellule che stanno nel midollo vanno anche in circolo. In queste cellule è rallentata la divisione cellulare: prima della divisione cellulare infatti la cellula deve raddoppiarsi, e se la divisione cellulare è rallentata e non sta al passo con l’ingrandimento cellulare di preparazione alla divisione, abbiamo una cellula grande che però non è seguita da una duplicazione del DNA. La cellula nel midollo rimane grande, ma non solo: queste cellule devono essere anche meno, altrimenti non avrei anemia. Quindi ho meno cellule in circolo in quanto è aumentata la distruzione intramidollare dei precursori megaloblastici (apoptosi), infatti la cellula è più grande, quindi strana, e va più facilmente incontro ad apoptosi. Però se si fa un prelievo ematico e si vede il volume corpuscolare medio, si trovano alcune di queste cellule nel sangue. Tali globuli rossi che riescono ad andare in circolo vengono però rimossi dal sangue preferenzialmente. I globuli rossi hanno infatti una vi...