Fisiopatologia dell'Emostasi

Cause di trombocitopenia

HIV)

• Trombocitopoiesi inefficace (carenza di vitamina B e/o acido folico)
• Ridotta sopravvivenza piastrinica

Cause immunologiche:

• Anticorpi autoimmuni (porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematosus sistemico)
• Anticorpi alloimmuni (post-trasfusionale e neonatale)
• Associazione a farmaci (eparina) o infezioni

Cause non immunologiche:

• CID (coagulazione intravascolare disseminata)
• Microangiopatia trombotica
• Da sequestro
• Ipersplenismo
• Da diluizione

Porpora trombocitopenica neonatale alloimmune

• Sensibilizzazione materna ad alloantigeni paterni sulle piastrine fetali
• Simile alla eritroblastosi fetale, anche se nel 50% dei casi si può manifestare alla prima gravidanza
• Coinvolge l'antigene piastrinico HPA-1a, A1 denominato anche PI, localizzato a livello della GPIIIa.A1
• Donne PI negative vengono immunizzate da piastrine fetali positive con produzione di anticorpi che, attraversando la placenta, vanno a legarsi alle piastrine fetali determinandone la distruzione

Porpora trombocitopenica post-trasfusionale

• Compare 7-10 giorni dopo la trasfusione

giorni dopo una trasfusione in soggetti PI negativi. Colpisce donne precedentemente sensibilizzate da gravidanze o, più raramente, da precedenti trasfuzioni. Nel siero delle pazienti si riscontrano anticorpi diretti contro alloantigeni presenti sulle piastrine trasfuse. La patogenesi va verosimilmente ricondotta alla formazione di immunocomplessi, formati da questi anticorpi con antigeni solubili piastrinici del donatore -> gli i.c. interagiscono con le piastrine autologhe con un meccansimo dipendente dal recettore Fc.

Porpora trombocitopenica autoimmune idiopatica (PTI)

Interazione di autoanticorpi (di solito IgG) con antigeni presenti sulla superficie delle piastrine e conseguente eliminazione delle piastrine da parte del sistema dei fagociti mononucleati della milza e del fegato

Autoanticopi diretti contro il complesso GPIIb-IIIa: o ne causano la distruzione ne inducono la disfunzione (inibizione del binding del fibrinogeno)

Talvolta autoanticorpi contro GpIb-IX.

PTI acuta: rappresenta

Il 90% dei casi pediatrici di trombocitopenia insorge dopo un esantema virale o una malattia del tratto respiratorio superiore e si risolve spontaneamente.

La PTI cronica è più frequente negli adulti, soprattutto nelle donne di 20-40 anni. Si presenta in forma subdola e può durare anche molti anni.

Le trombocitopenie da farmaci possono essere causate da diversi meccanismi patogenetici:

1. Il farmaco interagisce con componenti della superficie piastrinica e induce l'espressione di neoantigeni capaci di evocare una risposta umorale autoimmune. Gli autoanticorpi si legano al farmaco localizzato agli antigeni piastrinici, localizzati sul complesso GpIb-IX o su GpIIb-Iia, attraverso la loro porzione Fab.
2. Il farmaco funge da aptene, cioè si lega ad una proteina plasmatica, formando un complesso contro il quale vengono generati anticorpi. Gli anticorpi si legano alle piastrine attraverso i recettori Fc.

La trombocitopenia da eparina si verifica nei pazienti con malattia trombotica in terapia con eparina, un anticoagulante. Si distinguono due tipi:

1. Tipo I:

trombocitopenia lieve, reversibile: effetto proaggregante dell'eparina

Tipo II: trombocitopenia severa (<50.000/ml), insorge più tardivamente (7-14 giorni dopo l'inizio del trattamento): meccanismi immunologici a-granuli

L'eparina si lega la fattore piastrinico 4 (FP4) liberato dagli inseguito ad attivazione piastrinica (dovuta alla malattia trombotica). Il complesso eparina-FP4 elicita la produzione di anticorpi che si legano al recettore FcgRII delle piastrine, attivandole (aggregazione, sintesi di TxA2, release reaction, etc.). Questo comporta ulteriore liberazione di FP4 con amplificazione della reazione anticorpo-mediata. Inolre, il FP4 può legarsi a molecole eparino-simili presenti sulla superficie endoteliale, formando un complesso che può essere ricnonosciuto dagli anticorpi. Si ha quindi un'attivazione dell'endotelio che perde le proprietà antitrombotiche ed acquista proprietà pro-trombotiche.

Ne consegue trombocitopenia

e complicanze trombotiche (nel 30% dei pazienti)

Microangiopatia trombotica (sindrome uremico-emolitica [sindrome di Gasser]; porpora trombotica trombocitopenica [sindrome di Moscchovitz])

Caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica e insufficienza renale, eventualmente associata a sintomi neurologici

Trombi costituiti da microaggregati piastrinici e fibrina nella microcircolazione (capillari e arteriole precapillari) di diversi organi, in particolare del rene e del cervello

La MT si distingue dalla CID per la relativa predominanza delle piastrine rispetto alla fibrina e scarsità di anomalie della coagulazione a livello sistemico.

La trombocitopenia è dovuta alla formazione di microtrombi piastrinici, che causano una anemia emolitica microangiopatica

Microangiopatia trombotica (sindrome uremico-emolitica [sindrome di Gasser]; porpora trombotica trombocitopenica [sindrome di Moscchovitz])

Attivazione dell'endotelio: microrganismi (E.coli, Shigella, enterovirus) e loro prodotti

(endotossine); farmaci (ciclosporina A, agenti chemioterapici);

2) Produzione di citochine proinfiamatorie (TNFa, IL-1) che amplificano l'attivazione dell'endotelio

3) Riduzione delle normali attività antitrombotiche e acquisizione di proprietà trombogeniche

4) Ridotta produzione di PGI2 e di NO: attivazione e aggregazione piastrinica

5) Aumentata liberazione in circolo di multimeri ad alto p.m. di vWf, dotati di elevata affinità per i complessi GpIb-IX e GpIIb-IIIa -> aggregazione intravascolare delle piastrine e trombocitopenia

Diatesi emorragica da difetto di funzione piastrinica

Piastrinopatie ereditarie

Difetti di adesione

Sindrome di Bernard-Soulier

Difetti di aggregazione

Tromboastenia di Glanzmann

Difetti della secrezione piastrinica

Malattia del pool di deposito

Difetti dell'attività procoagulante

Piastrinopatie acquisite

Uremia Sindrome di Bernard-Soulier

Autosomica recessiva

Trombocitopenia modesta con riduzione della vita media delle piastrine

Ridotta adesione delle piastrine al sottoendotelio a causa di un’anomalia nel complesso GpIb-IX che rende le piastrine incapaci di legare il vWF.

Le piastrine reagiscono a tutti gli stimoli aggreganti eccetto la ristocetina.

Tromboastenia di Glanzmann:

• Autosomica recessiva
• Difettosa aggregazione delle piastrine per assenza o carenza del complesso GpIIb-IIIa.
• Tipo I: forma classica riscontrabile nella maggior parte dei pazienti: livelli di GpIIb-IIIa < al 5%
• Tipo II: livelli di GpIIb-IIIa del 10-20%
• Tipo III: grave difetto dell’aggregazione associato a livelli di GpIIb-IIIa > al 50% (difetto qualitativo)

Mancanza dell’aggregazione a normali agonisti (ADP, etc.), aggregazione alla ristocetina.

Bernard-Soulier Tromboastenia:

• Difetto GpIb/GpIX GpIIb/IIIa
• Conta piastrinica: Ridotta
• Dimensioni piastriniche: Giganti
• Tempo di emorragia: Allungato
• Aggregazione (ADP, epinefrina): Normale
• Aggregazione daristocetina: Anormale

Malattia di von Willebrand:

più frequente malattia emorragica ereditaria

• Tipo 1: autosomica dominante, ridotta quantità di vWF circolante, forma relativamente lieve
• Tipo 2: autosomica dominante, difetto qualitativo del vWF per alterato assemblaggio dei polimeri, forma da lieve a moderata
• Tipo 3: autosomica recessiva, livelli estremamente bassi di vWF, forma severa

Si accompagna a riduzione dei livelli plasmatici di f. VIII e manifestazioni emorragiche da disordini della coagulazione

Tempo di emorragia allungato, conta piastrinica normale, allungamento del APTT, aggregazione alla ristocetina anomala o assente

Malattie emorragiche da disordini della coagulazione

• Presenza rara di petecchie
• Ecchimosi, se presenti, uniche e di grosse dimensioni
• Emorragie spontanee o dopo traumi di lieve entità con comparsa di ematomi che possono interessare i tessuti molli (cute e mucose) ed i tessuti profondi (muscoli)
• Emorragie persistenti dopo una ferita o procedura chirurgica

Emorragie tratti genitourinario o gastroenterico, emartri• Prolungamento del APTT o del PT o di entrambi

Tempo di emorragia e conta piastrinica normali

Malattie emorragiche dadisordini della coagulazione

Disordini ereditari della coagulazione• Sono rari e interessano di solito singoli fattori• Assenza totale o parziale della proteina con parallela assenza oriduzione dell’attività biologica (deficit quantitativi)- RCRM (cross reactive material) o CRM

Presenza di quantità normali o ridotte di una proteinafunzionalmente inefficace+CRM Malattie emorragiche dadisordini della coagulazione

Livelli di attività biologica del 20-30% garantiscono la normalefunzione della coagulazione.Manifestazioni emorragiche gravi si hanno con livelli di fattoremolto bassi (< 2%).

Malattie emorragiche dadisordini della coagulazione

Difetto APTT PTT Sintomatologia

XII, PK, HMWK Allungato Normale Nessuna

XI Allungato Normale Lieve

VIII o IX Allungato Normale Severa

VII

XI• Il fattore IIa (trombina) attiva il fattore XI• Lievi manifestazioni emorragiche• Solo dopo traumi, interventi chirurgici e nel post-partum

Deficit di fattore X, V, protrombina• Molto rari• Forme severe, simil-emofiliche, solo quando il deficit èsevero

Deficienze del fibrinogeno

Afibrinogenemia• Assenza o riduzione molto marcata del fibrinogeno siaplasmatico che piastrinico• Emorragie dopo chirurgia o grossi traumi• Il sangue è