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Porpora trombocitopenica post-trasfusionale

A1

Compare 7-10 giorni dopo una trasfusione in soggetti PI negativi.

Colpisce donne precedentemente sensibilizzate da gravidanze o, più raramente,

da precedenti trasfuzioni.

Nel siero delle pazienti si riscontrano anticorpi diretti contro alloantigeni

presenti sulle piastrine trasfuse.

La patogenesi va verosimilmente ricondotta alla formazione di

immunocomplessi, formati da questi anticorpi con antigeni solubili piastrinici

del donatore -> gli i.c. interagiscono con le piastrine autologhe con un

meccansimo dipendente dal recettore Fc.

Porpora trombocitopenica autoimmune idiopatica (PTI)

Interazione di autoanticorpi (di solito IgG) con antigeni presenti sulla superficie

delle piastrine e conseguente eliminazione delle piastrine da parte del sistema

dei fagociti mononucleati della milza e del fegato

Autoanticopi diretti contro il complesso GPIIb-IIIa: o ne causano la distruzione

ne inducono la disfunzione (inibizione del binding del fibrinogeno)

Talvolta autoanticorpi contro GpIb-IX.

PTI acuta: rappresenta il 90% dei casi pediatrici di trombocitopenia. Insorge

dopo un esantema virale o una malattia del tratto respiratorio superiore. Si

risolve spontaneamente.

PTI cronica: più frequente negli adulti, soprattutto donne di 20-40 anni. Forma

subdola che può durare anche molti anni.

Trombocitopenie da farmaci

Sono state proposte diversi meccanismi patogenetici:

1) il farmaco interagisce con componenti della superficie piastrinica e induce

l’espressione di neoantigeni capaci di evocare una risposta umorale

autoimmune

Gli autoanticorpi si legano al farmaco localizzato agli antigeni piastrinici,

localizzati sul complesso GpIb-IX o su GpIIb-Iia, attraverso la loro porozione

Fab

2) il farmaco funge da aptene, cioè si lega ad una proteina plasmatica, forma

un complesso contro il quale vengono generati anticorpi -> gli i.c. si legano

alle piastrine attraverso i recettori Fc.

Trombocitopenia da eparina

Pazienti con malattia trombotica in terapia con eparina (anticoagulante).

Tipo I: trombocitopenia lieve, reversibile: effetto proaggregante dell’eparina

Tipo II: trombocitopenia severa (<50.000/ml), insorge più tardivamente (7-14

giorni dopo l’inizio del trattamento): meccanismi immunologici

a-granuli

L’eparina si lega la fattore piastrinico 4 (FP4) liberato dagli in

seguito ad attivazione piastrinica (dovuta alla malattia trombotica). Il

complesso eparina-FP4 elicita la produzione di anticorpi che si legano al

recettore FcgRII delle piastrine, attivandole (aggregazione, sintesi di TxA2,

release reaction, etc.). Questo comporta ulteriore liberazione di FP4 con

amplificazione della reazione anticorpo-mediata. Inolre, il FP4 può legarsi a

molecole eparino-simili presenti sulla superficie endoteliale, formando un

complesso che può essere ricnonosciuto dagli anticorpi. Si ha quindi

un’attivazione dell’endotelio che perde le proprietà antitrombotiche ed acquista

proprietà pro-trombotiche.

Ne consegue trombocitopenia e complicanze trombotiche (nel 30% dei

pazienti)

Microangiopatia trombotica

(sindrome uremico-emolitica [sindrome di Gasser]; porpora trombotica

trombocitopenica [sindrome di Moscchovitz])

Caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica e insufficienza renale,

eventualmente associata a sintomi neurologici

Trombi costituiti da microaggregati piastrinici e fibrina nella microcircolazione

(capillari e arteriole precapillari) di diversi organi, in particolare del rene

del cervello

La MT si distingue dalla CID per la relativa predominanza delle piastrine

rispetto alla fibrinae scarsità di anomalie della coagulazione a livello

sistemico.

La trombocitopenia è dovuta alla formazione di microtrombi piastrinici, che

causano una anemia emolitica microangiopatica

Microangiopatia trombotica

(sindrome uremico-emolitica [sindrome di Gasser]; porpora trombotica

trombocitopenica [sindrome di Moscchovitz])

Attivazione dell’endotelio: microrganismi (E.coli, Shigella, enterovirus) e

1) loro prodotti (endotossine); farmaci (ciclosporina A, agenti

chemioterapici);

2) Produzione di citochine proinfiamatorie (TNFa, IL-1) che amplificano

l’attivazione dell’endotelio

3) Riduzione delle normali attività antitrombotiche e acquisizione di propreità

trombogeniche

4) Ridotta produzione di PGI2 e di NO: attivazione e aggregazione piastrinica

5) Aumentata liberazione in circolo di multimeri ad alto p.m. di vWf, dotati di

elevata affinità per i complessi GpIb-IX e GpIIb-IIIa -> aggregazione

intravascolare delle piastrine e trombocitopenia

Diatesi emorragica da difettosa

funzione piastrinica

Piastrinopatie ereditarie

Difetti di adesione

Sindrome di Bernard-Soulier

Difetti di aggregazione

Tromboastenia di Glanzmann

Difetti della secrezione piastrinica

Malattia del pool di deposito

Difetti dell’attività procoagulante

Piastrinopatie acquisite

Uremia Sindrome di Bernard-Soulier

Autosomica recessiva

Trombocitopenia modesta con riduzione della vita media

delle piastrine

Ridotta adesione delle piastrine al sottoendotelio a causa

di un’anomali nel complesso GpIb-IX che rende le

piastrine incapaci di legare il vWF.

Le piastrine reagiscono a tutti gli stimoli aggreganti

eccetto la ristocetina

Tromboastenia di Glanzmann

Autosomica recessiva

Difettosa aggregazione delle piastrine per assenza o

carenza del complesso GpIIb-IIIa.

Tipo I: forma classica riscontrabile nella maggior parte

dei pazienti: livelli di GpIIb-IIIa < al 5%

Tipo II: livelli di GpIIb-IIIa del 10-20%

Tipo III: grave difetto dell’aggregazione associato a

livelli di GpIIb-IIIa > al 50% (difetto qualitativo)

Mancanza dell’aggregazione a normali agonisti (ADP,

etc.), aggregazione alla ristocetina

Bernard-Soulier Tromboastenia

Difetto GpIb/GpIX GpIIb/IIIa

Conta piastrinica Ridotta Normale

Dimensioni piastriniche Giganti Normali

Tempo di emorragia Allungato Allungato

Aggregazione

(ADP, epinefrina) Normale Anormale

Aggregazione da

ristocetina Anormale Normale

Malattia di von Willebrand

La più frequente malattia emorragica ereditaria

•Tipo 1: autosomica dominante, ridotta quantità di vWF

circolante, forma relativamente lieve

•Tipo 2: autosomica dominante, difetto qualitativo del vWF per

alterato assemblaggio dei polimeri, forma da lieve a moderata

•Tipo 3: autosomica recessiva, livelli estremamente bassi di

vWF, forma severa

Si accompagna a riduzione dei livelli plasmatici di f. VIII

manifestazioni emorragiche da disordini della coagulazione

Tempo di emorragia allungato, conta piastrinica normale, allungamento

del APTT, aggregazione alla ristocetina anomala o assente

Malattie emorragiche da

disordini della coagulazione

• Presenza rara di petecchie

• Ecchimosi, se presenti, uniche e di grosse dimensioni

• Emorragie spontanee o dopo traumi di lieve entità con

comparsa di ematomi che possono interessare i tessuti molli

(cute e mucose) ed i tessuti profondi (muscoli)

• Emorragie persistenti dopo una ferita o procedura chirurgica

• Emorragie tratti genitourinario o gastroenterico, emartri

• Prolungamento del APTT o del PT o di entrambi

Tempo di emorragia e conta piastrinica normali

Malattie emorragiche da

disordini della coagulazione

Disordini ereditari della coagulazione

• Sono rari e interessano di solito singoli fattori

• Assenza totale o parziale della proteina con parallela assenza o

riduzione dell’attività biologica (deficit quantitativi)

- R

CRM (cross reactive material) o CRM

• Presenza di quantità normali o ridotte di una proteina

funzionalmente inefficace

+

CRM Malattie emorragiche da

disordini della coagulazione

Livelli di attività biologica del 20-30% garantiscono la normale

funzione della coagulazione.

Manifestazioni emorragiche gravi si hanno con livelli di fattore

molto bassi (< 2%).

Malattie emorragiche da

disordini della coagulazione

Difetto APTT PTT Sintomatologia

XII, PK, HMWK Allungato Normale Nessuna

XI Allungato Normale Lieve

VIII o IX Allungato Normale Severa

VII Normale Allungato Severa

X, V, o II Allungato Allungato Severa

Afibrinogenemia Allungato Allungato Severa

Disfibrinogenemia Variabile Variabile Variabile

XIII Normale Normale Severa

Emofilia A (deficit di fattore VIII)

E’ la più comune malattia ereditaria associata a gravi emorragie

Incidenza: 1/10000 maschi

Carattere recessivo legato al cromosoma X

•Attività del fattore VIII < 1%: forma grave

•Attività del fattore VIII del 2-5%: forma moderata

•Attività del fattore VIII del 6-50%: forma lieve

Tempo di emorragia, conta piastrinica e PT normali,

mentre l’APTT è allungato.

Emofilia B (deficit di fattore IX)

• Carattere recessivo legato al cromosoma X

• Clinicamente indistinguibile dall’emofilia A

• Diagnosticabile solo col dosaggio specifico del fattore IX

Deficit del fattore XII, PK, HMWK

• Nessuna manifestazione emorragica

• APTT allungato

• Non hanno bisogno di alcun trattamento

Deficit del fattore XI

• Il fattore IIa (trombina) attiva il fattore XI

• Lievi manifestazioni emorragiche

• Solo dopo traumi, interventi chirurgici e nel post-partum

Deficit di fattore X, V, protrombina

• Molto rari

• Forme severe, simil-emofiliche, solo quando il deficit è

severo Deficienze del fibrinogeno

Afibrinogenemia

• Assenza o riduzione molto marcata del fibrinogeno sia

plasmatico che piastrinico

• Emorragie dopo chirurgia o grossi traumi

• Il sangue è praticamente incoagulabile in qualunque test,

La proteina non è dosabile funzionalmente, talvolta dosaggi

immunologici rilevano tracce della proteina

Deficienze del fibrinogeno

Disfibrinogenemia

• Alterazioni dei diversi domini del fibrinogeno che

portano a una gran varietà di anomalie funzionali

• Le principali disfunzioni sono:

a) Difettoso rilascio di fibrinopeptidi

b) difettosa polimerizzazione dei monomeri di fibrina

c) Difettosa stabilizzazione della fibrina

• Lieve allungamento del PT e del APTT, disparità

tra la quantità di fibrinogeno misurata con test

funzionali e quella misurata con test immunologici

• Asintomatici, talvolta emorragie di lieve entità. In alcuni

casi elevato rischio trombotico (ridotto legame del plg o del

t-pA alla fibrina, resistenza alla plasmina)

Deficit del fattore XIII

• I pazienti con deficit grave hanno manifestazioni

emorragiche già nel periodo neonatale, dal cordone

ombelicale e dopo la ciconcisione

• Elevata incidenza di emorragie cerebrali

• Difettosa guarigioe delle ferite

• Infertilità nei maschi e aborto nelle donne

• Il fattore XIII è importante anche in altri processi, come

quello riparativo, lo sviluppo placentare e la spermatogenesi

• Test di screening dell’emostasi normali

• Test della solubilità in urea o acido monocloroacetico del

coagulo non stabilizzato dal fattore XIII

Disordini acquisiti della coagulazione

Sintesi di fattori della coagulazione abnormi

•Deficienza di vitamina K

• Disfribinogenemia (carcinoma epatocellulare, epatiti croniche)

Ridotta sintesi di fattori della coagulazione

•Epatopatie (epatite cronica, cirrosi)

• Anticorpi antifofosfolipidi

• Trasfusione massiva di sangue non fresco (il livello dei fattori

della coagulazione VIII e V diminuisce progressivamente)

• Coagulazione intravascolare disseminata

Deficienza di vitamina K

Insufficiente assunzione con la dieta

Anziani

Interventi chirurgici, seguiti da trattamento antibiotico

Malassorbimento intestinale

Ostruzione delle vie biliari, morbo celiaco, insufficienza

pancreatica

Perdita delle riserve epatiche o incapacità di utilizzare la

vitamina per malattie epatocellulari

Deficienza di vitamina K

Sintesi ed immissione in circolo di proteine del complesso

protrombinico e delle proteine C ed S funzionalmente difettose.

Sono dette PIVKA (proteine indotte dall’assenza della

vitamina K).

All’inizio si osserverà riduzione del fattore VII e proteina C

(emivita molto breve), seguita dalla progressiva riduzione

degli altri fattori

All’inizio PT allungato, poi anche APTT allungato.

Inibitori acquisiti della coagulazione

Gli inibitori acquisiti della coagulazione, conosciuti anche

come anticoagulanti circolanti, sono in genere anticorpi

capaci di inattivare specifici fattori della coagulazione o

di interferire con l’attività di diversi fattori durante la

reazione coagulativa.

Anticorpi diretti contro i fattori della

coagulazione

Inibitori diretti contro il fattore VIII o il fattore IX che

compaiono in pazienti con emofilia grave in seguito a

ripetute somministrazioni di concentrati di tali fattori.

Sono stati descritti altri inibitori come autoanticorpi

diretti contro il fattore VIII, fattore XI e il fattore V.

Anticorpi antifosfolipidi (APA)

Sono più spesso IgG, a volte IgM e/o IgA

Sono anticorpi diretti contro proteine plasmatiche in grado di

reagire direttamente con i fosfolipidi di membrana, anzi

reagiscono con tali proteine solo quando sono legate ad

appropriati fosfolipidi.

• Lupus anticoagulant (contro la protrombina)

• Anticorpi anticardiolipina (contro la -glicoproteina I)

2

Anticorpi antifosfolipidi

Gli APA (tipo lupus o anticardiolipina) sono presenti in una

elevata percentuale nel LES o in altre malattie autoimmuni,

nelle malattie linfoproliferative maligne, in donne con

aborto ricorrente.

La presenza degli anticorpi antifosfolipidi si può accompagnare

a trombosi venose o arteriose, piastrinopenia o aborto ricorrente

(sindrome da anticorpi antifosolipidi).

Raramente emorragie, nonostante che essi interferiscano in vitro

con il processo coagulativo (allungamento dell’APTT).

Anticorpi antifosfolipidi

Gli APA possono contribuire al processo tromboembolico con:

1) Inibizione della sintesi di PGI2 a livello endoteliale

2) Attivazione delle piastrine

3) Riduzione dell’attività della trombomodulina (ridotta

attivazione della PC)

4) Inibizione dell’attività anticoagulante dell’APC

5) Stimolazione della sintesi di tissue factor

Coagulazione intravascolare disseminata

E’ un processo patologico “dinamico” scatenato dall’attivazione

intravascolare continua del processo coagulativo che porta:

1) formazione di trombi nel microcircolo

2) riduzione progressiva (“consumo”) delle piastrine e dei

fattori della coagulazione con eventuali manifestazioni

emorragiche

Coagulazione intravascolare disseminata

Infezioni - +

• Batteriche (da gram e gram )

Patologie ostetriche

• Ritenzione di feto morto

• Distacco di placenta

• Aborto (settico)

Danni tessutali massivi

• Traumi

• Ustioni

• Chirurgia

Neoplasie

Massiva distruzione Sepsi Danno endoteliale

tissutale Rilascio di fattore tessutale Aggregazione piastrinica

Diffusi trombi nel

Attivazione microcircolo

plasmina Occlusione

Fibrinolisi vascolare Consumo fattori coagulazione

Danno tissutale e piastrine

Prodotti di degradazione ischemico

fibrina Proteolisi fattori

coagulazione

Inibizione trombina

aggregazione piastrinica Sanguinamento

polimerizzazione fibrina

Malattie emorragiche da disordini

della fibrinolisi

Riduzione degli inibitori

Eccesso di attivatori

In genere emorragie dopo traumi o interventi chirurgici

Compaiono dopo poche ore dall’insulto iniziale

Disordini ereditari della fibrinolisi

a

Deficienza di -antiplamina

2

I livelli di fibrinogeno sono normali e gli FDP non sono

aumentati -> lisi prematura del tappo emostatico e non

iperfibrinolisi sistemica

Disordini acquisiti della fibrinolisi

Di solito la fibrinolisi è consequenziale al processo della

Cogulazione.

In rari casi si può avere iperfibrinolisi primaria:

in corso di interventi chirurgici su tessuti pelvici e prostata

rilascio massivo di attivatori del plasminogeno.

Neoplasie maligne possono secernerne grandi quantità.

Forma iatrogena: indotta dalla somministrazione di grandi

quantità di attivatori del plasminogeno a scopo terapeutico.

Deplezione del plasminogeno, produzione di FDP (senza D-

dimeri, in quato derivano dall’azione della plasmina sul

fibrinogeno)

Alterazioni della parete vascolare

Sono particolarmente importanti:

• nella forma più comune e più grave di trombosi arteriosa,

che insorge in vasi aterosclerotici a livello di una placca

• trombosi delle cavità cardiache per danno dell’endocardio

(infarto del mocardio)

• trombosi che insorge in seguito a vasculiti

Alterazioni della parete vascolare

Il danno endoteliale può essere anatomico o funzionale.

Danno anatomico

Rimozione dell’endotelio con esposizione delle superfici

sottoendoteliali (il tissue factor è espresso dalle cellule msucolari

lisce, dai fibroblasti dell’avventizia) -> ulcerazione di una

placca ateromasica

Danno funzionale

Riduzione o perdita delle proprietà antitrombotiche e acquisizione

di proprietà protrombotiche

Trombosi venosa in cui un danno anatomico è più difficile da

documentare

Mutazioni del fattore V

Sono le più frequenti cause di trombofilia primaria.

La mutazione Leiden (sostituzione di un residuo di arginina con

uno di glutammina in posizione 506) ha una prevalenza nella

popolazione del 2-12%.

Il fattore V Leiden può essere normalmente attivato dalla trombina

ma non può essere inattivato dalla proteina C.

Predisposizione alla trombosi, soprattutto venosa.

Tra i pazienti con trombosi venosa giovanile o ricorrente o con

storia familiare di trombosi, la frequenza della mutazione Leiden

è molto alta. compresa tra il 20 e il 60%.

Mutazioni della protrombina

E’ stata descritta una singola alterazione nucleotidica

(transizione guanina-adenina del nucleotide 20210) nella

regione 3’ non tradotta del gene

-> associata ad alti livelli di protrombina

E’ piuttosto comune (1-2% della popolazione normale) ed

è associata ad un aumento di circa tre volte del rischio di

trombosi venosa.

Iperomocisteinemia

Elevati livelli di omocisteina sono associati a trombosi venose

ed arteriose e ad aterosclerosi.

Inibizione dell’antitrombina III e della trombomodulina

endoteliale.

Omozigosi per la mutazione C667T del gene della metil-

tetraidrofolato reduttasi causa una lieve iperomocisteinemia nel

5-15% della popolazione bianca e della popolazione dell’est

asiatico. Stati di trombofilia primaria

Benchè individualmente le cause di forme congenite di

Ipercoagulabilità siano non comuni, hanno un significato

Clinico per due motivi:

1) Possono essere co-ereditate ed il rischio di trombosi associato

è maggiore che essere semplicemente additivo

2) La loro presenza aumenta il rischio di trombosi in presenza di

altre cause acquisite di trombosi, come la gravidanza.

Le cause genetiche di trombofilia vanno prese in considerazione

in individui al di sotto di 50 anni che presentano trombosi in

assenza di altre condizioni predisponenti.

Patogenesi della trombosi

Trombosi arteriosa

• Alterazioni della parete vascolare: ruolo predominante

• Alterazioni del flusso

• Aumento dei livelli plasmatici di fibrinogeno, fattore VII/VIIa e

PAI-1

Paradigma: ulcerazione della placca ateromasica

L’attivazione dei meccanismi emostatici può essere dovuta ad

un’alterazione funzionale delle cellule endoteliali con perdita

delle normali proprietà antitrombotiche e comparsa di proprietà

trombogeniche.

In seguito ad ulcerazione o rottura della placca -> esposizione

delle componenti della ECM che attivano le piastrine e dei

fattori procoagulanti (tissue factor contenuto nei macrofagi,

cellule muscolari lisce e nel core lipidico della placca.

Patogenesi della trombosi

Trombosi venosa

• Stasi + attivazione della coagulazione

Paradigma: trombosi degli arti inferiori in seguito ad interventi

chirurgici (ruolo dell’endotelio e dei monociti circolanti)

Gli interventi chirurgici si accompagnano a danno tessutale e

a rilascio in circolo di fattori procoagulanti.

La generazione di fibrina può essere innescata da una disfunzione

dell’endotelio legata la rilascio di citochine ed al loro

accumulo dovuto alla stasi, oppure dal reclutamento dei monociti

circolanti i quali esprimono tissue factor e PAI-2.

Aspetti morfologici dei trombi

• Una zona di attacco del trombo alla parete vascolare o cardiaca

è caratteristica di tutte le trombosi.

• I trombi arteriosi tendono ad accrescersi in direzione retrograda,

mentre i trombi venosi si estendono nella direzione del flusso.

• La coda del trombo in genere non è aderente alla parete e,

specie nelle vene, è soggetta a frammentazione, dando origine

a un embolo.

Aspetti morfologici dei trombi

• Quando si formano nel cuore o nell’aorta, i trombi possono

presentare delle strie, chiamate linee di Zahn:

strati più chiari di piastrine e fibrine e strati più scuri ricchi di

globuli rossi.

• Nelle vene e nelle arterie più piccole, li linee di Zahn non

sono così evidenti ed i trombi sono rossi.

Aspetti morfologici dei trombi

• I trombi cardiaci o aortici aderiscono intimamente alla parete

vascolare e sono chiamati “murali”.

• I trombi delle arterie di medio calibro sono solitamente

occludenti e hanno come sedi comuni le arterie coronariche,

cerebrali e femorali: tali trombi sono ben aderenti alla parete

arteriosa danneggiata, sono bianchi-grigiastri, friabili e

sono composti da un ammasso intrecciato di piastrine, fibrina,

eritrociti e leucociti.

Aspetti morfologici dei trombi

• I trombi venosi sono quasi sempre occludenti, sono rossi o

da stasi in quanto si formano in un ambiente statico

• Appaiono abbastanza compatti, spesso hanno un punto di

attacco alla parete.


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AUTORE

kalamaj

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiopatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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