Fisiopatologia dell'Emostasi

Fisiopatologia dell'emostasi

Emostasi fisiologica

• Emostasi fisiologica

• Test di laboratorio dell'emostasi

• Malattie emorragiche

• Trombosi

Fattore di von Willebrand

• Glicoproteina di elevato peso molecolare, prodotta dai megacariociti e dalle cellule endoteliali.

• Si trova nelle piastrine, nel sottoendotelio (ancorato al collagene) e nel plasma, dove forma un complesso non covalente con il fattore VIII.

• È un multimero formato da una serie di oligomeri a loro volta contenenti un numero variabile di subunità (legate tra loro da ponti disulfurici) aventi un p.m. compreso tra 500 kDa (dimeri) o oltre 10.000 kDa.

• I multimeri più grandi (fino a 20.000 kDa) si trovano nei granuli di deposito delle cellule endoteliali (corpi di Weibel-Palade) e delle piastrine (granuli alpha).

• I multimeri sono i più efficaci nel promuovere le reazioni piastriniche e vengono liberati nelle sedi di danno vascolare.

• Nel plasma è stata identificata una proteasi capace di scindere i multimeri e di limitarne le dimensioni.

Aggregazione piastrinica

• Il complesso GpIIb-IIIa è un recettore multifunzionale che può legare, oltre il fibrinogeno, altre proteine adesive come il vWF e la fibronectina.

• Queste proteine possono compensare l'assenza di fibrinogeno, come nel caso della afibrinogenemia congenita.

RGD=arginina-glicina-acido aspartico

Controllo delle reazioni piastriniche

• Le reazioni piastriniche sono soggette ad autoamplificazione.

• Il controllo di queste reazioni serve alla formazione di un tappo piastrinico localizzato nelle sede di danno vascolare.

• Rilascio di fattori dall'endotelio funzionalmente sano adiacente alla lesione: ossido di azoto (NO), prostaciclina (PGI₂).

Reazioni enzimatiche della coagulazione

• Proteolisi limitata e selettiva: scissione di pochi (uno o due) e ben definiti legami peptidici.

• L'interazione tra fattori in fase liquida avviene troppo lentamente: quando adsorbiti su una superficie in presenza di un cofattore, i fattori della coagulazione raggiungono una concentrazione ottimale.

• Amplificazione: prodotti a valle agiscono su precursori a monte.

Il processo fibrinolitico

• In condizioni normali, in assenza cioè di fibrina, il t-PA costantemente liberato dal vaso viene neutralizzato dal PAI-1 circolante (normalmente in eccesso).

• Durante il processo coagulativo, il plasminogeno si lega alla fibrina ed il t-PA rilasciato può attivarlo legandosi a sua volta sulla fibrina.

• Come il t-PA è resistente all'azione del PAI-1 una volta legato alla fibrina, così lo è la plasmina nei riguardi della alpha2-antiplasmina.

Disturbi dell'emostasi

Diatesi emorragiche

• Da alterazioni della parete vascolare
• Da riduzione del numero di piastrine: trombocitopenie
• Da difettosa funzione piastrinica
• Da anomalie di fattori della coagulazione
• Da anomalie della fibrinolisi
• Da coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Principali test di laboratorio dell'emostasi

Test di screening

Fase vaso-piastrinica

• Tempo di emorragia (2-9 min)
• Conta piastrinica

Nel t.e. data la lieve entità della ferita, la formazione del tappo emostatico primario (piastrinico) è sufficiente ad arrestare l'emorragia -> il t.e. sarà prolungato in caso di alterazioni quantitative o qualitative delle piastrine e con minor frequenza in caso di difetti vascolari.

Fase della coagulazione

• Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) - Plasma + caolino + cefalina + Ca
• Tempo di protrombina (PTT) o tempo di Quick - Plasma + tromboplastina tessutale + Ca

L'APTT è generalmente allungato (> 30 s.) quando uno dei fattori scende al di sotto del 30% del normale. Le manifestazioni emorragiche si hanno solo quando il tasso plasmatico dei fattori scende al di sotto di questo valore.

Test di aggregazione piastrinica

Gli agenti comunemente usati sono:

• ADP: induce una prima onda di aggregazione (a. primaria), seguita da una seconda onda (a. secondaria) determinata dalla generazione di TxA₂ e dalla liberazione del contenuto dei granuli (ADP).
• Collageno: non dipende da un effetto diretto, bensì dalla formazione di TxA₂ e dalla liberazione di ADP, l'aggregazione è caratterizzata da una fase di latenza.
• Ristocetina: antibiotico che induce aggregazione piastrinica non attraverso l'interazione fibrinogeno-GpIIb/IIIa, ma promuovendo il legame del vWF alla GpIb piastrinica.

Malattie emorragiche da disordini vascolari

• Porpore vascolari o non trombocitopeniche
• Dipendono da alterazioni della parete dei piccoli vasi o dei tessuti extravascolari di sostegno
• Emorragie modeste e confinate alla cute:
  • Petecchie (piccole macchie tondeggianti, 1-3 mm, colore rosso e appiattite)
  • Ecchimosi (lesioni di varia dimensione, forma e colore, piatte o sopraelevate, talora dolorose)
• E alle mucose:
  • Gengivorragie, epistassi

Tempo di emorragia, conta piastrinica, PT e APTT sono in genere normali.

Alterazioni vascolari ereditarie

• Teleangectasia emorragica ereditaria
• Sindrome di Elhers-Danlos

Alterazioni vascolari acquisite

• Infezioni (Meningococco, Streptococco, Rickettsie, malaria)
• Reazioni da farmaci
• Alterazioni del collageno (porpora steroidea, scorbuto)
• Porpora di Schonlein-Henoch
• Infiltrazione di sostanza amiloide

Alterazioni vascolari ereditarie

• Teleangectasia emorragica ereditaria o malattia di Rendu-Osler-Weber (autosomica dominante)

I vasi della cute, delle mucose ed anche dei visceri hanno una parete molto sottile, senza adeguato supporto della componente fibrosa, elastica e muscolare ed appaiono dilatati e tortuosi. Talora fistole artero-venose. Le lesioni compaiono tra i 18 e 40 anni sulla cute e nella mucosa nasale e orofaringea.

• Sindrome di Elhers-Danlos (a. dominante, recessiva, legata al sesso)

Difettosa sintesi del collagene di tipo III. Iperelasticità della cute e iperestensibilità delle articolazioni.

Alterazioni vascolari acquisite

1) Alterazioni delle strutture di sostegno dei vasi

• Porpora senile
• Porpora steroidea: sindrome di Cushing, trattamento con alte dosi di corticosteroidi -> effetto inibente degli steroidi sulla proliferazione dei fibroblasti e sulla sintesi di collageno
• Scorbuto: grave difetto della formazione di collageno

2) Vasculiti

Malattie caratterizzate da un processo infiammatorio a carico dei piccoli vasi della cute. La patogenesi è nella maggior parte dei casi di tipo immunitario: precipitazione di immunocomplessi a livello dei vasi.

Porpora di Schonlein-Henoch

Vasculite da ipersensibilità. Colpisce bambini e giovani adulti. Eziologia sconosciuta. Può essere preceduta da una infezione orofaringea o delle alte vie respiratorie da streptococco beta-emolitico.

Deposizione di immuncomplessi contenenti IgA nelle pareti vascolari e nel mesangio glomerulare. Interessa la cute, l'intestino, il rene e le articolazioni.

Vasculite da farmaci

Penicillina, aspirina, sali d'oro e di mercurio, tetraciclina, chinino, sulfamidici, etc. Le manifestazioni emorragiche sono di solito lievi e confinate alla cute. Le lesioni purpuriche appaiono all'assunzione del farmaco e scompaiono con la sospensione del trattamento.

Vasculite da infezioni

• Infezioni batteriche (meningococco, streptococco)
• Infezioni virali
• Infezioni da rickettsie (febbre delle montagne rocciose, tifo esantematico)
• Infezioni da protozoi (malaria)

Processo immunopatologico a carico dei vasi, danno vascolare diretto da parte dei microrganismi (rickettsie) o di loro prodotti (tossine).

Vasculite da disprotidemie

Amiloidosi. Deposizione di amiloide nei tessuti perivascolari e nella parete vasale -> aumento della fragilità vascolare. Possono anche comparire deficienze di fattori della coagulazione, in particolare del fattore X, legata all'adsorbimento di tale fattore sulla sostanza amiloide.