Farmacoterapia + Integrazioni

I DIGITALICI

I digitalici intervengono nell'ottimizzazione della risposta del cuore. Se il calcio promuove la forza di contrazione, il digitalico ottimizza questi meccanismi che permettono il raggiungimento di livelli di calcio elevati nelle fibrocellule muscolari cardiache. Il meccanismo compensativo avviene per un insufficiente lavoro del cuore. L'inotropo, aumenta la forza di contrazione del cuore, diminuendo i fenomeni compensativi. Quindi gli inotropi dovrebbero migliorare la contrazione, aumentando il lavoro del cuore e l'aspettativa di vita del paziente, ma non è così.

I digitalici intervengono bene sul curare i sintomi dello scompenso cardiaco ma non per migliorare l'aspettativa di vita del paziente. Facendo lavorare di più il cuore, aumenta sia il post carico che il pre carico, promuovendo l'ipertrofia. (motivo dello scarso utilizzo dei digitalici) Il digitalico rallenta la pompa Na/K ATPasi legandosi al sito di legame per

Il K all'esterno della cellula determina un accumulo di sodio intracellulare, quindi un minor lavoro dello scambiatore NCX, un accumulo di calcio intracellulare (rallentamento estrusione) e più tempo per la captazione di calcio nel pool del reticolo sarcoplasmatico mediante CaATPasi interazione con recettori rianodina sensibili ulteriore rilascio di calcio che determina una maggior forza di contrazione.

I digitalici hanno un indice terapeutico basso (DL 50 e DT 50 sono molto vicini). Se la Na/K ATPasi viene inibita per troppo tempo, lo scambiatore NCX va in reverse mode (fa entrare calcio e fa uscire sodio) causando aritmie extrasistoliche infatti, lo ione depolarizzante nel nodo del seno è il calcio.

Farmaci ad azione inotropa positiva:

• Glucosidi digitalici
• Agonisti Beta: dobutamina (selettivo beta 1), dopamina.
• Inibitori della PDE: Amrinone, Minrinone

Problematiche legate all'uso di diuretici dell'ansa

I diuretici tiazidici e i diuretici dell'ansa inducono l'inibizione del riassorbimento di sodio e vengono utilizzati per:

1. Riduzione della natriemia (minore ritenzione di acqua, minore volemia, riduzione del pre-carico e del post-carico)
2. Il sodio ha un impatto sulle resistenze periferiche

I diuretici tiazidici e i diuretici dell'ansa causano l'inibizione del riassorbimento di sodio, il che comporta la permanenza di più sodio nel tubulo (pre-urina). Nel dotto collettore, prima della vescica, ci sono dei trasportatori che prendono il sodio, lo riassorbono (più sodio c'è, più verrà riassorbito) ed escrezione di potassio. Il numero dei trasportatori è regolato dalla presenza di aldosterone (liberato a seguito del sistema renina-angiotensina 2).

L'aldosterone, come sappiamo, causa la ritenzione di sodio, acqua ed escrezione di potassio, portando all'ipokaliemia. In condizioni di ipokaliemia del paziente (poco potassio extracellulare ematico), una dose farmacologica di digitalico può essere tossica.

Poiché il digitalico, legandosi al sito del Kextracellulare della Na/K ATPasi, compete con l'ione per il legame al sito e legandosi più facilmente induce tossicità cellulare. Risparmiatori di Potassio: Spironolattone, è un antagonista dell'aldosterone, inibisce il riassorbimento di Na e la secrezione di K mediata dall'aldosterone. Amiloride e Triamterene: bloccano i canali del Na. La digitossina dà un legame maggiore con le proteine plasmatiche rispetto alla digossina, influenzando la capacità di interazione con altri farmaci. L'emivita è molto prolungata per entrambi. Tutti gli antiaritmici sono pro-aritmici. Farmaci che interagiscono negativamente con ICAspirina: quando si attua la liberazione di molecole vasocostrittrici (angiotensina 2), nel microcircolo renale ci possono essere effetti dannosi per differenze di pressione  iniziano effetti compensatori legati alla di liberazione molecole.

vasodilatatorie qualiprostaglandine (inibite da aspirina).

Calcio antagonisti: Esistono vari tipi di calcio antagonisti in base alla localizzazione dei canali del calcio VD.

Verapamil: agisce selettivamente su canali del calcio del muscolo cardiaco.

Diidropiridinici: agiscono sui vasi di resistenza vasodilatatori.

55 NITROVASODILATATORI nel trattamento dell'Angina.

La vasodilatazione endotelio dipendente è mediata da un gas, chiamato NO, che liberato induce vasodilatazione.

La nitroglicerina agisce liberando lo stesso NO che libera l'endotelio.

EDRF: fattore di derivazione endoteliale che rilascia il muscolo liscio, inducendo vasodilatazione, altro non è che l'NO.

La nitroglicerina rilascia un fattore EDRF che fisiologicamente rilascia l'endotelio.

Nitroglicerina e nitrati organici sono molto diversi tra loro.

Meccanismo d'azione dei nitrati organici: L'agonista (acetilcolina) rilasciata a seguito di riflesso vagale agisce su un

della fosfolipasiA2 , che dall' acido arachidonico mediante le prostaglandine sintasi porta alla produzione di prostag.

In una lesione endoteliale , se la bradichinina accede direttamente a livello del muscololiscio del vaso , la bradichinina dà contrazione , sempre per meccanismo Gq .

I nitrati che per liberare NO, devono interagire con gruppi tiolici , possono andare incontro a tolleranza.

Un enzima costitutivo segnala ; l' enzima inducibile è un fenomeno deregolato che segnala un fenomeno patologico .

Il NOS possiede un' isoforma costitutiva endoteliale (eNOS) , una a livello del SNC(nNOS) e una inducibile ( iNOS) che vedremo, è stimolata dal fattore NFKB nello shock settico.

L' isoforma inducibile può portare a produzione di grandissime quantità di NO fino a condurre il paziente in shock (l' enorme vasodilatazione dà calo pressorio ) .

Differiscono per la loro localizzazione ma sono presenti in tutte le

cellule.L' NO se prende la via del torrente ematico può agire sulle piastrine dando effetto anti-aggregante o sui vasi. Nei vasi di capacitanza (vene) essendoci poca muscolatura, gli effetti vasodilatatori arrivano subito. A seguire le arterie e le arteriole. Possiamo dire che ha un effetto sia sul pre-carico che sul post-carico. Riducendo il lavoro sul post-carico si riduce il lavoro del ventricolo failing, questo aiuta a aumentare l'efficienza e la frazione di eiezione. La nitroglicerina è somministrata per via sublinguale negli attacchi acuti da angina. Un eccessivo effetto vasodilatatore può condurre a cefalea. La via orale è consigliata solo nella cura di mantenimento e non nell'attacco acuto e non con la nitroglicerina, si consiglia l'isosorbide. Il sodio nitroprossiato può portare alla produzione di Tiocianato che è tossico. Meccanismo di contrazione: L'Endotelina quando giunge a livello del muscolo liscio

,interagisce con il proprio recettore ET1 ed induce contrazione per liberazione di calcioAlfa 1 Gq . Essa è liberata dopo una lesione .57 ANGINAPer Angina si intende un problema delle coronarie o meglio al blood flow , il flussosanguigno nelle coronarie.La patologia prevede la formazione di placche, protuberanze a livello della coronaria conconseguente riduzione del lume della coronaria . La quantità di sangue può esseresufficiente a sopportare la domanda di ossigeno a livello di quell' area del miocardiodanneggiata a riposo ma quando il cuore lavora di più , l' offerta di ossigeno non ècompatibile con questo restringimento ipossia. ( disequilibrio domanda-offerta diossigeno ) . Durante una fase di ipossia del paziente , si ha una sovraproduzione di ADP ,per mancata fosforilazione in ATP e quindi l' ADP non potendo essere fosforilata vienedegradata in adenosina ( mediatore dell' emergenza ) che va sui suoi recettori