Farmacoterapia + Integrazioni

FARMACOTERAPIA

SISTEMA NERVOSO VEGETATIVO

INTRODUZIONE

Il SNA contribuisce all’ omeostasi interna controllando le cosiddette funzioni vegetative,

ossia quelle funzioni che generalmente sono al di fuori del controllo volontario ( secrezione

endoteliale , gastrica , aumento della frequenza cardiaca o sua inibizione ). E’ separato in

ortosimpatico e parasimpatico .

L’ accenno strutturale importante è rappresentato dal ganglio( simpatico o parasimpatico ).

A livello gangliare entrambi i sistemi sfruttano una trasmissione colinergica , mentre la

trasmissione parasimpatica è colinergica , la simpatica è noradrenergica.

Nella norma il sistema simpatico e parasimpatico hanno un antagonismo funzionale

( regolano funzioni contrapposte ma non speculari ).

La contrazione del muscolo è alla base del sistema ortosimpatico perché il parasimpatico

non ha fibre che vanno nel muscolo liscio dei vasi.

ORTOSIMPATICO ( Performance e stress fisico e psichico )

Simpatico : SNC Neurone pregangliare colinergico Ganglio autonomo ( recettore

 

nicotinico) Neurone postgangliare adrenergico ( noradrenalina) Muscolo liscio ,

 

ghiandole , muscolo cardiaco ( recettore adrenergico )

La tigre, vedendo la preda , è pronta per attaccarla e quindi deve mettere in atto tutte le

attività per poterla cacciare , deve essere PERFORMANTE , si parla di Ipertono

ortosimpatico . ( SNS)

Il primo target importante è la visione , in assenza di luce, il foro pupillare si allarga

( Midriasi) , usando droghe come la cocaina , si stimola la conduzione adrenergica e si

sfocia in effetto midriatico .

In presenza di luce , il foro pupillare si restringe .

Ci sono quindi dei muscoli lisci che si contraggono o si rilasciano in base all’ intensità

luminosa .

Il sistema ortosimpatico stimola il cuore , per avere questo effetto il tessuto muscolare

cardiaco deve essere perfuso in abbondanza , è quindi logico che il cardiocircolo si

modifichi da un punto di vista di attività in maniera tale da perfondere meglio i muscoli

scheletrici . Quindi la pompa cardiaca deve pompare di più aumento della frequenza



cardiaca e della forza di contrazione.

Se i miei muscoli devono ricevere piu glucosio e ossigeno , devo pensare che i vasi dei

muscoli scheletrici siano dilatati . Il cuore pompa di più il vaso si dilata.



1

I vasi più importanti nella regolazione della pressione sono capillari periferici ( vasi di

resistenza) , la cui variazione del lume impatta significativamente sulla pressione . In

questi distretti , non ho una vasodilatazione bensì una costrizione determinando un



aumento della pressione .

La noradrenalina può essere sia vasocostrittore che vasodilatatore , dipende dal tipo di

recettore con cui abbiamo a che fare.

L’ ortosimpatico dà inoltre, una broncodilatazione ( la preda preparandosi a cacciare deve

aumentare l’ ingresso di ossigeno).

A livello del cardiocircolo si ha antagonismo funzionale , mentre a livello dei vasi no.

(vedremo) IL PARASIMPATICO

E’ adibito al riposo e alla digestione .

Quando dobbiamo assumere un pasto è bene non essere stressati .

Tutto ciò che è logico accada per ottimizzare la digestione è controllato dal parasimpatico ,

mentre l’ ortosimpatico lo inibisce.

Ortosimpatico inibisce secrezione di succo gastrico ma anche motilità gastrointestinale.



La digestione è un processo che prevede la secrezione di succhi digestivi ed una motilità

dei muscoli lisci gastrointestinali , che rimescolano gli alimenti ( avere un attacco degli

enzimi digestivi con ciò che è ingerito) e conducono le sostanze di scarto all’ eliminazione.

Il parasimpatico stimola la miosi a livello del foro pupillare. ( contrazione muscoli lisci)

Il parasimpatico stimola la broncocostrizione , dovuta a rilascio di acetilcolina in patologie

quali l’ asma bronchiale.

Parasimpatico: SNC Neurone pregangliare colinergico Ganglio autonomo ( recettore

 

nicotinico) Neurone postgangliare colinergico Muscolo liscio , ghiandole , muscolo

 

cardiaco

Il nervo vago è un nervo molto importante del parasimpatico responsabile della forte

inibizione dell’ attività del miocardio ( sintomatologia associata al riflesso vagale : forte calo

di pressione e ridotta perfusione craniale ) .

Il parasimpatico non ha fibre che vanno nel muscolo liscio dei vasi , quindi la

vasocostrizione può essere promossa solo per inibizione del simpatico.

Recettore del parasimpatico

I recettori sono una popolazione dinamica , la risposta che si ottiene dipende infatti dalla

densità recettoriale in un determinato sito.

I recettori del parasimpatico li troviamo nei muscoli lisci dell’ occhio , dell’ apparato

digerente , delle vie aeree , in tutti questi casi l’ azione dell’ acetilcolina ha un effetto

2 2+

positivo Aumento del Ca aumento complesso calcio-calmodulina accoppiamento

  

miosina-actina contrazione del muscolo liscio .



Muscolo liscio sì ma non muscolo liscio dei vasi ( non si ha regolazione vasodilatatoria ad

azione diretta ) . 2+

Chi media l’ azione opposta al Ca ? I nucleotidi ciclici ( AMP ciclico )

L’ ortosimpatico inibisce la contrazione dei muscoli lisci del parasimpatico mediante

rilascio di nucleotidi ciclici ( AMP Ciclico ) . Eccezione : A livello dei muscoli lisci dei vasi di

resistenza( capillari periferici ) ci sono recettori sensibili a noradrenalina che determinano

2+

un aumento della liberazione di Ca contrazione aumento della pressione

 

sanguigna e non di amp ciclico come abbiamo visto nell’ inibizione dei muscoli lisci del

parasimpatico. Recettori dell’ Ortosimpatico

Quando un agonista interagisce a livello del recettore , avviene una trasduzione del

segnale .

Quando viene liberato il mediatore nella sinapsi , in funzione della sua concentrazione e

densità dei recettori sinaptici , si avrà una determinata percentuale di ricezione e

trasmissione.

I recettori adrenergici possono essere :

Alfa 1 Postsinaptici : media effetti come la vasocostrizione e la midriasi mediati da



Calcio .E’ il Master regolator della pressione arteriosa un signore dà l’ acqua al



giardino con una pompa , se apre di più il rubinetto si avrà un maggior flusso di acqua in

un determinato tempo ( aumento pressione) . Se viene bloccata la pompa a metà si

blocca il flusso . Mettendo un dito nell’ estremità del tubo , si mette il dito sull’ uscita a valle

della pompa , riducendo il lume a livello periferico, la pressione aumenta e si ha un

aumentato del flusso uscente di acqua ( aumento pressione ) . L’ effetto alfa 1 è sempre

ipertensivo risiede alla regolazione della resistenza periferica .



L’ alfa 1 è presente a livello del muscolo radiale dell’ iride si lega la noradrenalina ,



viene favorito il rilascio di calcio contrazione midriasi .

 

La stimolazione dei recettori alfa 1 , inoltre, può dare dolori al distretto splancnico a

seguito di forte stress fisico.

Non sono presenti nei vasi dei muscoli scheletrici.

Alfa 2 recettori Presinaptici che quando stimolati , inibiscono il processo esocitotico del



rilascio di mediatore . Le interazioni omotropiche negative : noradrenalina interagisce con

recettore presinaptico della noradrenalina per indurre una diminuizione di esocitosi del

neurotrasmettitore .

Interazioni eterotropiche negative : Inibizione del simpatico vs parasimpatico . Una fibra

noradrenergica và in presinapsi parasimpatica , determinando un ulteriore riduzione del

3

rilascio di acetilcolina . Quindi avviene una riduzione di un neurotrasmettitore per

eterocettore .

Beta 1 E’ localizzato a livello cardiaco Effetto inotropo positivo ( maggior forza di

 

contrazione ) , effetto cronotropo positivo ( aumento sistole in unità di tempo , gittata

cardiaca ) , effetto batmotropo positivo (aumento dell’ eccitabilità ) e dromotropo positivo

( velocità di conduzione ) . L’ effetto beta 1 è un effetto potenzialmente pro-aritmico che

può essere causato da un ipertono ortosimpatico eccessivo , dato da stress psicofisico .

L’ antagonista compete con l’ agonista , riducendone la probabilità di interazione a livello

recettoriale , dando una riduzione del rischio di aritmie .

Sostanze di abuso aumento concentrazione di noradrenalina aumento effetto beta 1

 

pro-aritmico



Sostanze di abuso aumento concentrazione di noradrenalina aumento effetto alfa 1

 

vasocostrizione



I recettori beta 1 e beta 2 sono molto simili tra loro .

Beta 2 Generano un rilassamento dei muscoli lisci dei bronchi ( broncodilatazione ) ,



dell’ utero ( effetto tocolitico ) , dell’ apparato gastrointestinale ( inibizione motilità

gastrointestinale e delle secrezioni ) , dei vasi ( vasodilatatore) . Sono presenti a livello del

fegato e del muscolo scheletrico favorendo la glicogenolisi . Sono presenti a livello pre-

sinaptico , determinando un aumento del rilascio di neurotrasmettitore . I tremori da stress

, l’ “ ansia da palcoscenico “ sono mediati da recettori beta 2 uso un beta 2 bloccante



per inibirlo.

Esperimento di Dale : prende un gatto , somministra adrenalina , la pressione aumenta

data da aumento di resistenza periferica (effetto alfa 1) aumentando anche l’ effetto



beta 1 .

Altro esperimento : somministra antagonista alfa 1 (fentolamina) insieme adrenalina 

non si ha effetto alfa 1 ma la pressione scende , data da interazione con recettore beta 2

vasodilatazione .



Beta 3 Lipolisi



Nella midollare del surrene produciamo adrenalina che non ha una affinità alfa/beta.

La noradrenalina è piu affine all’ effetto alfa 1 .

I recettori devono essere studiati come coppie che lavorano in antagonismo funzionale :

nei vasi di resistenza non ci sono fibre parasimpatiche ma soltanto fibre ortosimpatiche di

tipo alfa 1 . La vasocostrizione o vasodilatazione dipende solamente dalla densità

recettoriale di recettori alfa 1 presenti nei vasi di resistenza.

La regolazione cardiovascolare dipende solo dal sistema Ortosimpatico e questo spiega l’

elevata affinità della noradrenalina nei confronti del recettore

alfa1 > alfa 2 > beta 1 =beta3 .

In condizione fisiologica la dopamina agisce come agonista solo su recettori

dopaminergici. Usando dopamina come farmaco , creiamo una concentrazione di

4

dopamina molto più elevata delle normali condizioni fisiologiche , quindi si avranno

ugualmente effetti dopaminergici ma compaiono anche effetti noradrenergici . Quindi ,

usiamo anziché il solito agonista ad alta affinità col recettore , una molecola a minor

affinità ma a più elevata concentrazione per ottenere effetti alfa e beta .

Agonista Indiretto : L’ efedrina promuove la liberazione di noradrenalina ( tachifilassi )

Agonista diretto e indiretto : La pseudoefedrina è un agonista diretto alfa 1 ma al tempo

stesso è agonista indiretto , promuovendo ulteriore rilascio di noradrenalina .

Nafazolina : agonista diretto alfa 1 , utilizzato come decongestionante nasale

( congestione = vasodilatazione )

Salbutamolo , terbutalina : utilizzata dal paziente asmatico a breve effetto , è un agonista

diretto beta 2 , ma non essendo selettivo puo’ dare tremori ( B2 ) o palpitazioni ( B1 ) .

5

08/03 SISTEMA NERVOSO

Diviso in sistema nervoso centrale e periferico .

Sistema nervoso simpatico

E’ responsabile dell’ aumento della pressione arteriosa . Aumento del flusso sanguigno al

cervello , al cuore e ai muscoli scheletrici.

E’ responsabile di un aumento di glicogenolisi epatica .

Effetto midriatico .

Recettori adrenergici : Alfa 1 e Alfa 2 . Beta 1 , Beta 2 , Beta 3 . Recettori dopaminergici

D1-D5 .

Effetto diretto : effetto mediato da un agonista. Si possono legare al recettore anche

molecole con strutture molto simile all’ agonista ( Dobutamina , si lega al beta 1 con alta

affinità e selettività , utile per impedire altri effetti vasocostrittori di tipo alfa 1 ) .

Effetto indiretto : farmaco che non agisce sul recettore ma determina un maggior rilascio

dell’ agonista naturale ( Noradrenalina ) in fessura sinaptica. Amfetamina



Effetto indiretto come inibitore del reuptake di noradrenalina : Cocaina .

Effetto misto : Agisce sia per effetto diretto che indiretto ( efedrina e pseudoefedrina )

Meccanismi d’ azione

Feedback negativo : quando aumenta la concentrazione in fessura sinaptica di

noradrenalina questa oltre ad interagire con gli alfa 1 , interagisce anche con gli alfa 2 ,

determinando un effetto inibitorio del rilascio di neurotrasmettitore . Il tutto dipende dalla

concentrazione di neurotrasmettitore che dalla densità recettoriale presente a livello del

sito.

L’ antagonista nel recettore post-sinaptico alfa 1 dà lo stesso effetto di un agonista pre

sinaptico alfa 2 riduzione del rilascio di neurotrasmettitore .



Se si volesse stimolare l’ attività del miocardio è utile non avere un effetto alfa 1 associato

perché determinerebbe una vasocostrizione importante.

6 Indicazioni per l’ uso di adrenalina ( poco più selettivo per il recettore beta )

Uso di adrenalina nella terapia d’ emergenza :

1) Emergenza cardiocircolatoria: quando il paziente ha un collasso cardiocircolatorio 

perfusione non è compatibile per portare sangue ai tessuti , non arriva sangue al cervello

perdita di sensi .



2) Emergenza respiratoria : Nell’ asma o nella BPCO , il farmaco dovrà andare ad agire a

livello del recettore beta 2. ADRENALINA NON NORADRENALINA

Controindicazioni nell’ uso di adrenalina : Ipertensione eccessiva per aumento delle

resistenze periferiche , pericolo per l’ uso di questi farmaci su pazienti con angina pectoris

o aritmie cardiache. Problematiche per pazienti affetti da danni renali.

9/03 Recettori Metabotropici

Il calcio non è omogeneo all’ interno della cellula .

Nei liquidi extracellulare la concentrazione di Calcio è intorno all’ 1 micromolare .

All’ interno della cellula vi sono distretti in cui la concentrazione del calcio è maggiore e

altri in cui è inferiore. Esempi : 300-400 nanomolare in linea generale intracellulare a

riposo mentre 0,5 micromolare nei distretti più concentrati .

L’ aumento di calcio intracellulare può avvenire :

1) in seguito a legame di un agonista alfa 1 e quindi verrebbe promosso il rilascio di calcio

dal reticolo sarcoplasmatico

2) per diffusione passiva data dalla differenza del gradiente di concentrazione di calcio

extra/intracellulare . ALFA 1

I recettori metabotropici sono recettori associati a proteina G . L’ alfa 1 possiede proteina

Gq porta alla Produzione inositolo trifosfato ( IP3 ) funge da agonista su recettore siti

 

IP3 sensibili mobilizza calcio che ovviamente sarà più concentrato vicino alle “bocche “



del recettore se siamo in un muscolo liscio contrazione aumento delle resistenza

  

periferiche. ( oppure se siamo in un epitelio ghiandolare avviene la secrezione di ormoni ) .

Recettore Beta ( beta1,2,3)

Hanno lo stesso signaling , ovvero Gs stimolazione adenilato ciclasi produzione

 

AMP Ciclico Attivazione chinasi PKA fosforila il suo substrato Inibizione della

  

contrazione ( lavora in maniera opposta rispetto al Gq ) , inibizione della motilità

gastrointestinale .

Il sistema Gq si trova in antagonismo funzionale rispetto a Gs .

7

Funzioni parasimpatiche del muscolo liscio dell’ apparato gastro enterico , vie aeree:

Contrazione del muscolo liscio Alfa 1 , Gq Dilatazione del muscolo Beta 2 , Gs



Ortosimpatico ( muscolo liscio dei vasi , controllo vasomotorio ) stimola , il Parasimpatico

non può nulla.

Vasocostrizione Alfa 1 Gq . Sono presenti anche recettori Beta ma presenti con una



minore densità recettoriale . L’ effetto beta lo vedo solo quando antagonizzo il recettore

alfa 1 . Non si ha un meccanismo di antagonismo funzionale

per il controllo vasomotorio . Non ci sono fibre parasimpatiche nel muscolo liscio dei vasi.

Che cosa accade a livello cardiaco ?

Il meccanismo Gs è stimolatorio beta 1 qual è il meccanismo opposto? Un meccanismo di

tipo parasimpatico Gi M2 ( inibitorio ) sorta di antagonismo funzionale ( uno aumenta il



Camp , l’ altro diminuisce il Camp ) . ALFA 2

Il feedback negativo che abbiamo studiato su recettore alfa 2 è di tipo Gi .

Vado a diminuire la probabilità di stimolazione di un meccanismo stimolatorio dei canali

voltaggio dipendenti del calcio .

8

TRASMISSIONE NORADRENERGICA :

1) Sintesi della Noradrenalina a partire dalla Tirosina ( previa disponibilità ) .

Sintesi : Tirosina idrossilata DOPA Dopamina Noradrenalina .

  

Ovviamente l’ interazione con la MAO determinerà la noradrenalina che può essere captata

all’ interno delle vescicole.

2) Il trasportatore VMAT che trasporta la noradrenalina nelle vescicole ( alta affinità , bassa

capacità) , deve avere la caratteristiche di ridurre la probabilità delle interazioni del

mediatore con le MAO , agendo a concentrazioni di substrato molto basso . Il trasporto all’

interno delle vescicole a carico del VMAT è inibito dalla reserpina ( effetto depressivo) . Se

le MAO vengono inibite do più tempo al sistema di trasporto vescicolare a bassa capacità

di immagazzinare il mediatore .

3) La Depolarizzazione ( inversione del potenziale di membrana dovuti ai canali del NA ) fa

attivare i canali del calcio voltaggio dipendenti ingresso calcio in presinapsi calcio

 

determina l’ ESOCITOSI . La vescica trasloca verso il margine della membrana