Farmacoterapia

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

INSUFFICIENZA CARDIACA

Può essere di entità più o meno grave, è una ridotta capacità del cuore di svolgere la

sua funzione di pompa, quindi basso lavoro di sistole, il cuore è incapace di pompare il

sangue necessario ai tessuti.

Sintomi: dispnea (difficoltà ad ossigenarsi); affaticamento; ritenzione idrica (sia a

livello periferico che nei polmoni) con difficoltà nella respirazione.

Può essere sia patologico che fisiologico. Si possono avere episodi:

- Acuti. Tachicardia, respiro breve e edema

- Cronici. Aritmie, edema, cardiomegalia

Cause: coronaropatia, cardiopatia, infarto miocardio, ipertensione (se non trattata),

valvulopatie.

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno una forza di contrazione inferiore a parità di

lunghezza delle fibre ventricolari di un soggetto sano. Studiando un soggetto sano si

può superare la soglia massima di lavoro stimolando il sistema simpatico, con

somministrazione di noradrenalina, si avrà uno sviluppo maggiore di lavoro. Un po'

come nel caso di un corridore.

Anche con il procedere dell’età lo stato normale del cuore varia e questo rientra nel

caso fisiologico dell’insufficienza cardiaca.

Se si ha una minor gittata cardiaca questo determina una diminuzione pressoria, se

diminuisce la pressione allora il sistema nervoso cercherà di rimediare con un

meccanismo compensatorio andando ad aumentare le catecolamine che andranno a

dare un effetto di vasocostrizione. Questo però porterà ad una diminuzione del flusso

negli altri tessuti.

Caso del rene. Se diminuisce la pressione allora i reni rilasciano la renina che porta a

vasocostrizione dei e un aumento delle catecolamine, tutto questo porta ad un

aumento della pressione ma anche ad una ritenzione di sodio e acqua

Nel soggetto sano porta ad un aumento volemia, porta quindi a edema anche

 per aumento della filtrazione glomerulare. Mentre nel soggetto non sano

bisogna intervenire con i farmaci

FARMACI

ACE inibitori

 Antagonisti del recettore per l’angiotensina AT1 (asse angiotensina-renina)

 Diuretici

 Vasodilatatori diretti

 Inotropo positivi (aumento della forza contrattile)

 Antagonisti beta-adrenergici (riducono la forza di contrazione cardiaca nel lungo

 termine, migliorando comunque la sopravvivenza del paziente, pur andando a

ridurne la performance. Usati solo nei casi di lieve entità)

Sono cioè soprattutto degli antiipertensivi. Il trattamento dell’insufficienza cardiaca

punta a diminuire il lavoro del cuore.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Inizia tutto dalla renina che viene prodotta dall’apparato iuxtaglomerulare con

successiva esocitosi nei vasi e induzione della trasformazione dell’angiotensinogeno

ad angiotensina 1. L’angiotensina 1 viene poi trasformata in angiotensina per azione

dell’enzima ACE (Angiotensin Converting Enzyme).

L’angiontesina 2 rappresenta la forma attiva che poi va ad agire sui recettori AT1

portando ad un aumento pressorio.

I recettori AT1 quando stimolati da angiotensina 2 portano a:

- Vasocostrizione, arteriolare e vasale

- Controllo secrezione e sintesi aldosterone

- Attivazione sistema simpatico

- Effetto trofico diretto. Promozione della proliferazione cellulare (anche cellule

cardiache e della muscolatura liscia vasale)

L’inibizione di ACE porta ad un aumento della concentrazione di angiotensina 1 e

renina. È stato osservato che angiotensina 1 può essere substrato di ACE2 che va a

produrre angiotensina 1,7 che provoca vasodilatazione.

C’è un’altra via che porta alla formazione di una angiotensina che agisce sui AT2,

recettori coinvolti nel rimodellamento cardiaco

Come effetto, per il blocco del recettore AT1, si ha vasodilatazione e aumento della

diuresi, questo perché la diminuzione di renina porta alla diminuzione dei livelli di

aldosterone con conseguente riduzione dell’edema.

ACE INIBITORI

Sono farmaci che fungono da falsi substrati che vanno a legarsi all’ACE bloccando la

sua interazione con l’agonista endogeno. Il primo ad essere prodotto è stato il

Captopril. Hanno tutti elevata affinità e lunga durata d’azione, cioè sono potenti

antagonisti competitivi e con una K di affinità elevata.

Effetti:

- Riduzione pressione arteriosa

- Aumento della gittata cardiaca

Usi: ipertensione. Insufficienza cardiaca, infarto miocardio, angina, ischemia,

nefropatia diabetica, insufficienza renale progressiva

Sono in genere i farmaci di prima scelta in questi casi e sono usati per terapie croniche

principalmente, con somministrazione orale 1-2 volte al giorno in base alla molecola.

Effetti collaterali generali: ipotensione, tosse secca, esantemi, alterazioni del gusto,

danni epatici, angioedema, reazioni allergiche. Iperpotassemia è uno degli effetti

collaterali più importanti, più frequente in caso di associazione a risparmiatori potassio

e integratori ricchi di potassio; ipotensione in caso di dosaggio eccessivo (si deve

partire sempre dalla dose più bassa) o associazioni errate.

Controindicazioni: angioedema, stenosi, edema angioneurotico, iperaldosterismo

primario, allattamento e gravidanza (teratogeni, come anche i Sartani)

CAPTOPRIL

Basso costo, spesso in associazione già in compressa con i diuretici

Emivita: 2 ore, somministrazione 2-3 volte al giorno

Effetti avversi: ipotensione, proteinuria, tosse (per aumento della concentrazione di

bradichinina), alterazione del gusto eccessiva (per presenza di gruppo -SH)

ENALAPRIL

È un profarmaco, attivato a livello epatico in Enalaprilato. Il profarmaco ha il gruppo

carbossilico esterificato, questo gli permette un maggior assorbimento intestinale, a

livello epatico è poi substrato delle esterasi che lo idrolizzano attivandolo

Emivita: 11 ore circa, somministrazione 1-2 volte al giorno

Effetti collaterali: tosse, ipotensione, insufficienza renale reversibile

LISINOPRIL

È l’analogo lisinico dell’Enalaprilato. Non necessita di esterificazione perché è un

doppio zwitterione grazie all’inserimento della catena alchilamminica della lisina.

Spesso in associazione con diuretici, in particolare con la Clortiazide.

Emivita: 10-12 ore, somministrazione per via orale

RAMIPRIL

Profarmaco convertito a Ramiprilato

FOSINOPRIL

Sempre profarmaco, presenta un gruppo fosfinico, utile in pazienti che presentano

insufficienza renale perché può essere eliminato anche per altre vie.

Emivita: 10-11 ore, metabolizzato e poi eliminato sia per via biliare che renale

SARTANI

Sono antagonisti per il recette AT1, nello specifico sono antagonisti competitivi che

vanno a bloccare in modo selettivo l’angiotensina 2. Con i sartani viene eliminato il

problema della tosse secca, problema molto comune con gli ACE inibitori.

Il recettore AT1 si trova soprattutto a livello renale, surrenale e vascolare; è legato ad

una proteina Gq. Si è visto che è in grado di agire anche sul DNA e dunque sulla

regolazione genica (ad esempio il rimodellamento a livello cardiaco indotto

dall’angiotensina). Il blocco della AT1 porta ad un blocco della vasocostrizione ma

anche di tutti questi meccanismi genici, mentre con gli ACE inibitori si blocca tutto

quello che c’è a valle (sia AT1 che AT2), i sartani hanno quindi una selettività

maggiore.

In un cuore sano i livelli di AT1 e AT2 sono abbastanza simili, dopo un infarto acuto si

ha un aumento dell’espressione per AT1, mentre AT2 restano sempre della stessa

quantità; cardiomiopatia dilatatoria si hanno pochi AT1 e molti più AT2 si hanno cioè



molte differenze in base anche alla condizione e alla patologia del paziente, e questo

condiziona la scelta tra sartani o ACE inibitori.

LOSARTAN

Agisce da antagonista competitivo per i recettori AT1, somministrazione orale ma ha

bassa biodisponibilità e come tale è scarsamente attivo. In rapporto rischio beneficio

sarebbero più favorevoli i sartani (10% di eventi cardiovascolari in meno rispetto agli

ACE inibitori), comunque si usa prescrivere prima l’ACE inibitore e poi se necessario si

passa ai sartani.

Usi: ipertensione, insufficienza cardiaca, nefropatie diabetiche

Emivita: 6-9 ore, i suoi metaboliti sono anche più attivi della molecola di partenza,

metabolismo principalmente a livello epatico

Effetti collaterali: simili a quelli degli ACE inibitori ma con forte riduzione della tosse

secca; ipotensione, vertigini, ipotensione ortostatica. Anche i sartani sono teratogeni e

aumentano in modo significativo la morte fetale, quindi non vanno usati in gravidanza

e allattamento. INIBITORI RENINA

Sono stati sviluppati con l’idea di bloccare la cascata enzimatica fin dall’inizio,

andando a inibire l’attività catalitica della renina sull’angiotensina.

ALISKIREN

È un falso substrato altamente selettivo per la renina, al momento è il primo farmaco

in commercio e ancora sotto la copertura di brevetto.

Uso: antiipertensivo di seconda scelta, raramente angioedema

Somministrazione orale ma bassa biodisponibilità, effetti avversi limitati

Emivita: 40 ore, eliminazione soprattutto feci ma anche per via renale, basso

metabolismo (1-2%)

Posologia: 150-300mg per somministrazione orale

La bassa biodisponibilità (2-3%) sembra che sia dovuta al fatto di essere substrato

della glicoproteina P, proteina che va ad allontanare la molecola e dunque impedisce il

suo assorbimento a livello intestinale DIURETICI

Molto usati e spesso in associazione con ACE inibitori o sartani, lavorano perlopiù a

livello renale promuovendo l’eliminazione di Na e di conseguenza anche di acqua. I

renali controllano l’omeostasi della concentrazione dei sali e mantengono la volemia.

Il primo diuretico è l’acqua stessa, utile per prevenire la formazione di cristalli a livello

della vescica, si va a produrre una quantità maggiore di urina ma non va a incidere

sulla volemia o sulla quantità di sali.

Tipi:

- Inibitori della anidrasi carbonica

- Osmotici

- Dell’ansa

- Tiazidici

- Antagonisti dell’aldosterone

- (Risparmiatori di potassio)

INIBITORI ANIDRASI CARBONICA

Gli inibitori di anidrasi carbonica agiscono principalmente a livello del tubulo contorto

prossimale ma anche a valle ma soprattutto qui per via della elevata concentrazione di

ioni all’interno del filtrato, è sempre qui che la maggior parte del Sodio viene

riassorbito.

Come agisce l’anidrasi carbonica.

È presente anche in altri siti ma soprattutto qui, catalizza l’idrolisi di acido carbonico in

anidride e acqua, ma può anche fare il contrario se presente molta CO2.

Sempre a livello del tubulo abbiamo le Na-K ATPasi a livello della parte vasolaterale,

cioè verso i vasi sanguigni, porta il Na controgradiente verso il sangue. Abbiamo anche

un antiporto che porta Na dall’ultrafiltrato al sangue, in cambio di un H+.

VEDI SLIDE SUL TUBULO PROSSIMALE

Acido carbonio poi scisso in acqua e CO2, CO2 torna all’interno della cellula tubulare

dove può essere ritrasformato in acido carbonico dalla anidrasi carbonica che può

essere scisso in H+ e ione bicarbonato che va nel sangue e contribuisce al controllo

del pH.

Inibendo quindi la anidrasi carbonica inibiscono la scissione dell’acido carbonico

nell’ultrafiltrato, e inibisco la anidrasi carbonica nella cellula tubulare che riforma acido

carbonico. Blocco dunque anche il reuptake di Na. Tutto questo fa sì che aumenti la

concentrazione di ioni nell’ultrafiltrato che trattengono più acqua.

L’effetto collaterale di questi farmaci sta nel fatto che i diuretici danno tolleranza,

quindi non sono utili in terapia cronica.

ACETAZOLAMIDE

È un inibitore della anidrasi carbonica

Utilizzo: trattamento di edemi a livello oculare e cerebrale perché nei primi 2-3 giorni

danno una diuresi importante; glaucoma (aumento di produzione di liquor nell’occhio)

quindi diminuisce l’ipertensione oculare; epilessia; malattia da alta quota.

Elevata biodisponibilità, può essere somministrato anche per via orale. Escreti

immodificato per via renale (molti diuretici sono infatti solo secreti con l’urina)

Emivita di 4-6h

Effetti collaterale: acidosi metabolica e alcalinizzazione delle urine (abbiamo già visto

perché); ipokaliemia; cefalea…; si instaura una rapida tolleranza all’effetto diuretico,

quindi non è utilizzato per terapie croniche (per via di processi di omeostasi

dell’organismo)

DIURETICI OSMOTICI

Mannitolo il più utilizzato, alcol esavalente che è molto idrofilo e richiama molta acqua.

Non passa dunque le membrane citoplasmatiche e l’effetto varia in base alla via di

somministrazione

Per via endovenosa ho effetto diuretico, rimane sempre nel sangue perché non può

passare. L’effetto si ha a livello del tratto discendente sottile che fa passare acqua

(METTERE IMMAGINE NEFRONE), ha anche azione a livello del tubulo contorto

prossimale ma anche a livello del dotto collettore

Effetto diuretico anche molto importante, viene usato in ambiente ospedaliero visto

che è per via EV, usato soprattutto in casi di emergenza

Uso: insufficienza renale; edema cerebrale; glaucoma acuto; avvelenamenti da veleni

eliminabili per via urinaria. Per via orale invece ha effetto lassativo. Usato anche nella

fibrosi cistica.

Emivita breve di circa 1-2 ore, posso fare però un’infusione lenta

Effetti collaterali: cefalea, nausea, vomito, insufficienza cardiaca, disidratazione…

Posologia: mannitolo al 10% per 0,5-1L

Fibrosi cistica.

Bronchitol. Sospensione che viene somministrato direttamente a livello polmonare con

un inalatore speciale. Idrata il muco a livello respiratorio, il quale è particolarmente

denso a livello polmonare e i pazienti fanno fatica a eliminarlo. Stimola tosse e

allontana facilmente il catarro.

DIURETICI DELL’ANSA

Agiscono a livello del tratto ascendente soprattutto, inducono una diuresi molto forte

(torrenziale). Inibiscono il riassorbimento del Na in particolare del simporto del Na – K –

2Cl che si trova nell’ansa di Henle; quindi la Na K ATPasi lavora meno. (Ho per il segno)

C’è anche blocco del riassorbimento di Ca e Mg.

FUROSEMIDE (Lasix)

Può essere usato in cronico ma anche in ambiente ospedaliero per crisi ipertensive;

ipertensione; edema; anuria; avvelenamenti.

Biodisponibilità buona, somministrazione orale; escreto a livello tubulare

Emivita 1-1,5h quindi efficacia elevata ma azione breve

Effetti collaterali: squilibri ionici, ipotensione, disturbi GI, iperglicemia, iperuricemia,

reazioni allergiche, ototossicità (sembra collegato ai meccanismi d’azione) ….

Posologia: 25-500 mg/die, anche più somministrazioni

BUMETAVIDE

Stessa emivita di furosemide ma è più potente di 50 volte

Posologia 0,5-2mg/die

TORASEMIDE

Emivita 3h, per il resto è simile alla furosemide

Interazioni:

Si è visto che c’è un effetto vasodilatatore accanto all’azione diuretica, dovuta alla

produzione di prostaglandine (PGs), quindi ci può essere interazione con i FANS che

agiscono come inibitori delle cicloossigenasi. Quindi avremo diminuzione dell’effetto

diuretico e antiipertensivo.

DIURETICI TIAZIDICI

Sono quelli più usati nelle terapie croniche, agiscono a livello del tubulo contorto

distale inibendo il reuptake di Na dove viene riassorbito circa il 20% del Na.

Anche qui si ha associato il passaggio di K e Cl verso il sangue, anche di Ca e Mg come

prima

I diuretici tiazidici inibiscono il trasportatore Na-Cl inibendo quindi il loro simporto alla

cellula tubulare, insieme a questa inibizione si ha riduzione del passaggio paracellulare

di Ca e Mg quindi effetti collaterali; portando anche a ipokaliemia per via della

riduzione del riassorbimento del K.

Aumento eliminazione di Na e Cl; aumento produzione di PGs a livello renale

soprattutto (quindi anche qui interazione negativa con i FANS).

Effetto antiipertensivo è più lento e richiede più giorni prima di avere un effetto

diuretico significativo (giorni), ma ho anche insorgenza di resistenza periferica più

lenta (1-2 settimane)

La riduzione globale dei valori della pressione arteriosa si può valutare solo dopo 3-4

settimane di trattamento.

Indicazioni: ipertensione; insufficienza cardiaca congestizia; edema di media entità

IDROCLORTIAZIDE

Emivita lunga 10-12h

Posologia: 12-100mg/die

Effetti collaterali: ridotta tolleranza al glucosio, vomito, diarrea, ipokaliemia, anemia

emolitica, trombocitopenia, squilibri ionici, fotosensibiizzazione

Usato come singolo o anche in associazione a risparmiatori di potassio, o aliskiren (per

avere azione sia a livello renina-angiotensina che effetto legato al diuretico)

INDAPAMIDE

Emivita: più lunga 15-25h

Biodisponibilità buona con trasformazione epatica

Posologia: 2,5-5mg/die per os

L’aumento di potenza significa anche un miglioramento per quanto riguarda le

interazioni con il bersaglio, quindi andrei a diminuire certi effetti collaterali, ma potrei

aumentare l’entità di quelli che vengono causati dall’azione più selettiva del farmaco

sul target. Se gli effetti collaterali dipendono solo dall’azione con il bersaglio specifico

e non da azione su altri enzimi, allora che io usi un farmaco potente o uno debole non

mi dovrebbe cambiare niente.

Effetti collaterali dei tiazidici: aumento livelli ematici di glucosio, acido urico e LDL

(colesterolo cattivo) sono effetti collaterali che possono aggravare la situazione dei

pazienti che hanno già problemi cardiaci; disfunzione erettile; ipokaliemia che può

portare ad aritmie cardiache.

Ipokaliemia può essere risolta aggiustando il dosaggio, usando integratori o

aumentando