Farmacoterapia

LIRAGLUTIDE

Condivide il 97% della sequenza aminoacidica della GLP-1 endogena. Agisce sui recettori per GLP-1. Somministrazione 1 volta al giorno sottocute.

INIBITORI DPP-4

Scinde i legami tra aai delle incretine ma anche di altri peptidi, scinde soprattutto gli ultimi aai, andando ad agire soprattutto sui terminali amminici che presentano prolina o alanina, se trova uno di questi allora stacca il terminale. Per via dell'azione di questo enzima, la GLP-1 ha una vita brevissima, quindi bloccandola DPP4 aumentiamo l'azione delle GLP-1 aumentando gli effetti derivanti da una maggiore attività di questi ultimi.

SITAGLIPTIN

Inibitore competitivo a livello del sito dell'enzima, e quindi è inibitore reversibile di DPP-4. Somministrazione orale, buona biodisponibilità. Emivita: 12 ore, eliminato per via renale.

VILDAGLIPTIN

Lega irreversibilmente l'enzima. Azione leggermente più protratta ma per il resto uguale al Sitagliptin. Il controllo che danno le gliptine

sulla glicemia è molto significativo e abbassano anche di circa l'1% l'Hb glicata. Il dosaggio va personalizzato, si può salire fino a 100mg/die. Vengono utilizzati in monoterapia o spesso in associazione con metformina e sulfaniluree. La monoterapia è consigliata solo quando la dieta e l'attività fisica sono controllate o quando il paziente è intollerante alla metformina. I DERIVATI GLIFLOZINICI inibiscono il riassorbimento di glucosio a livello del tubulo contorto prossimale. Nelle gravi iperglicemie questo trasportatore è saturato e il glucosio viene eliminato nelle urine, causando diabete mellito. Questi farmaci legano il trasportatore SGLT2 (trasportatore sodio glucosio) e ne impediscono l'azione, aumentando l'escrezione renale di glucosio. Sono farmaci recenti e ancora in fase di valutazione dei rischi benefici, ma sono considerati innovativi nel loro target. I vantaggi degli inibitori SGLT2 sono che vengono somministrati per via orale, hanno una biodisponibilità del 65-75% e vengono principalmente metabolizzati a livello epatico. Gli effetti collaterali possono includere infezioni genitali ed infezioni delle vie urinarie, aumento del rischio di chetoacidosi diabetica, ipotensione ortostatica, disidratazione e aumento del rischio di fratture ossee.

vie urinarie (per la presenza elevata di glucosio che funge da nutriente per i microrganismi)

Deplezione di volume liquidi, ipovolemia, ipotensione (in particolare anziani)

Controindicazioni:

Da non associare con i diuretici dell'ansa perché ne riducono l'efficacia ma anche per via di interazione farmacocinetica

SNC: ANSIOLITICI E IPNOTICI

L'ansia può essere associata spesso e volentieri a insonnia, quindi i farmaci puntano a limitare entrambe le cose nella maggior parte dei casi.

Ansia: inibizione comportamentale che si manifesta in risposta ad eventi nuovi, non appaganti o punitivi. La persona ansiosa percepisce un senso di attesa apprensivo

Sintomi ansia: la persona stessa si lamenta verbalmente di essere ansiosa; effetti somatici (problemi di concentrazione, percezione delle proprie capacità, nausea, vomito...); modificazione della normale attività lavorativa.

I più recenti ansiolitici non vengono usati anche per ridurre

l'insonnia perché non hanno tale azione ma hanno una azione più mirata e specifica per gli stati d'ansia. Farmaci per il trattamento farmacologico dell'ansia: - Benzodiazepine - Agonisti recettore 5-HT1a (Buspirone) - Antidepressivi - Barbiturici (non consigliati) - Antagonisti del recettore beta-adrenergico - (Piante medicinali, in base all'uso tradizionale) Farmaci per il trattamento dell'insonnia: - Benzodiazepine a breve durata d'azione - Zolpidem e Zopiclone - Antistaminici H1 - Melatonina - (Piante medicinali, in base all'uso tradizionale) BENZODIAZEPINE Agiscono sul recettore del GABA. È un canale del cloro pentamerico (2 alfa, 2 beta e 1 gamma) controllato da diversi siti catalitici che ne mediano l'apertura e la chiusura. Le benzodiazepine sono dei modulatori allosterici positivi del recettore per il GABA, funzionano cioè solo in caso di presenza di GABA, promuovendo l'azione del GABA sul suo recettore aumentandonel’affinità e dunque l’apertura del canale. Il GABA si lega tra subunità alfa e beta, mentre le BDZ si legano tra subunità alfa e gamma. Il legame delle BDZ al recettore comporta un aumento della probabilità di apertura del canale del cloro e quindi una maggiore iperpolarizzazione, massiccia e più prolungata nel tempo. Esiste un mediatore endogeno al sito delle benzodiazepine? Non si sa ancora se esista un mediatore del genere, ma può darsi che sia presente visto che in genere i farmaci creati vanno ad agire sugli stessi siti di certi mediatori endogeni. È stata dimostrata la presenza di ormoni steroidei che però vanno ad agire su un sito diverso da quello delle benzodiazepine. Sono farmaci che a lungo andare, nelle terapie croniche, tendono a ridistribuirsi e ad accumularsi nel tessuto adiposo per poi essere rilasciati nel tempo. Aspetto di cui bisogna tener conto. Sono farmaci che danno metaboliti attivi e hanno emivita lunga. Nesono state sintetizzate molte benzodiazepine, ma se ne utilizzano circa 10. Le benzodiazepine più recenti sono quelle che presentano un anello triazolico o imidazolico, queste hanno un metabolismo più rapido e quindi emivita breve. La classica benzodiazepina è il Diazepam. In genere le BDZ non distinguono le varie isoforme del pentamero ma vanno ad agire tutte sullo stesso sito. Metabolismo: La somministrazione è per via orale visto che si fa soprattutto la terapia cronica. Vengono principalmente biotrasformate a livello epatico e la maggior parte dà origine a metaboliti attivi. Diazepam: viene demetilato a Desmetildiazepam, trasformato poi per idrossilazione a Oxazepam che è anch'esso ancora attivo. L'emivita di ciascuno di questi composti è molto elevata. La disattivazione completa del composto avviene attraverso la coniugazione, solfatazione, acetilazione... con bersaglio il gruppo ossidrile introdotto; con escrezione urinaria. Sono metaboliti con

attività tale da essere a loro volta commercializzati

Alprazolam e Triazolam: direttamente idrossilati e coniugati

Lorazepam: direttamente coniugato

CLASSIFICAZIONE

Per comodità vengono classificate in base alla durata d'azione:

• Lunga durata. 1-3gg
• Intermedia. 10-20 ore
• Breve. 3-8 ore

La scelta della terapia dipende da tutti questi aspetti: metaboliti attivi o no, durata d'azione

EFFETTI CLINICI/FARMACOLOGICI

• Riducono l'ansia e l'aggressività
• Inducono sedazione
• Inducono il sonno (ipnosi)
• Inducono rilassamento muscolare
• Effetto anticonvulsivante

IMPIEGHI TERAPEUTICI

• Ansiolitici
• Ipnotici
• Miorilassanti
• Anticonvulsivanti
• Anestetici di base

EFFETTI NON UTILI O PERICOLOSI

• Sonnolenza, amnesia, ridotto coordinamento motorio (uno dei motivi per cui non si usano negli anziani)
• Sinergismo con l'alcol
• Dipendenza psichica e fisica
• Tolleranza (ridotta)

In studi controllati, riguardanti consumatori cronici di BDZ, nel 40% dei casi dei pazienti

A cui è stato sostituito il farmaco con placebo, sono stati individuati sintomi di astinenza.

Sindrome di astinenza: paura, apparente aggressività, tremori, rigidità, convulsioni, scialorrea.

L'intensità della sindrome da astinenza dipende da:

• Durata del trattamento (adesso le BDZ vengono usate solo per un paio di settimane)
• Dosaggio
• Farmacocinetica del farmaco in uso (quelle a lunga durata, che danno metaboliti attivi, danno minor sindrome da astinenza)

TRIAZOLAM

Trattamento dell'insonnia. BDZ ad azione breve

Emivita: 2-5 ore

Effetti collaterali: fatica, ansia, euforia, agitazione, amnesia...

Posologia: 0.25mg prima di coricarsi, per massimo 2-4 settimane con un periodo di sospensione graduale

Avvertenze: cautela nei pazienti con insufficienza epatica, pazienti con funzionalità respiratoria compromessa, consumo di alcol o altre sostanze deprimenti il SNC, miastenia grave (malattia autoimmunitaria dove il soggetto perde i recettori muscolari)

quindi la capacità di muovere i muscoli, dovuto alla comparsa di anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina. Le BDZ portano a miorilassamento o difficoltà nel coordinazione quindi non sarebbe il massimo)

FLURAZEPAM

Trattamento dell'insonnia. Elevato legame alle proteine plasmatiche. In parte tende ad accumularsi nei tessuti entrando nei lisosomi (?) e qui viene protonata l'ammina terziaria impedendo l'uscita della molecola o rallentandone il rilascio (quindi aumenta la durata d'azione)

Emivita: 3 ore, metaboliti attivi, metabolismo epatico ed eliminazione renale. Css 7-10gg, cioè ci vuole un po' di tempo affinché si arrivi alla concentrazione allo stato stazionario

Effetti collaterali: vertigini, sonnolenza, apnea. Negli anziani in particolare atassia, cadute

Posologia: 15-30mg prima di dormire

LORAZEPAM

Trattamento dell'ansia, insonnia, depressione ansiosa, preanestesia, epilessia. BDZ ad azione intermedia

Emivita: 12-16 ore,

non dovuta a metaboliti

Effetti collaterali: sedazione, vertigini, agitazione, epatotossicità, depressione respiratoria

Posologia: 1-5mg/die

DIAZEPAM

Trattamento dell'ansia, insonnia, depressione ansiosa, spasmi muscolari, preanestesia, epilessia, sindrome d'astinenza da alcol. BDZ ad azione lunga

Emivita: metaboliti attivi anche questi a lunga durata, azione anche di giorni

Effetti collaterali: discrasia ematica, sedazione, ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria...

Posologia: 2-5mg/die

TRATTAMENTO DELL'INSONNIA

Prima di prescrivere farmaci bisogna valutare la gravità dell'insonnia. Esistono anche diverse tipologie di insonnia:

• Passeggera 2-3 giorni. Stress acuto situazionale o ambientale
• A breve termine, inferiore alle 3 settimane. Stress personale continuo
• Cronica, oltre le 3 settimane. Malattia psichiatrica, cause comportamentali, cause mediche

Le benzodiazepine più usate sono: Flurazepam, Triazolam, Alprazolam,

Diazepam, Quazepam... e altri che non ho fatto in tempo a scrivere. TRATTAMENTO DELL'ANSIA GRAVE

Le BDZ sono indicate per il trattamento a breve termine dell'ansia grave. L'impiego prolungato deve essere evitato.

NON BENZODIAZEPINICI

Ansiolitici ed ipnotici non benzodiazepinici sono i composti Z:

• Zolpidem
• Zaleplon (revocato)
• Zopiclone
• Eszopiclone

Non hanno struttura diazepinica e hanno strutture varie tra di loro. Non sono però che innovativi perché vanno a interagire con il sito delle BDZ come modulatori allosterici che vanno a modulare l'attività del GABA, cambia un po' la v