Farmacoterapia

FARMACOLOGIA

di Enoel Squarcella

Sommario

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO – ORTOSIMPATICO E PARASIMPATICO

RECETTORI – TIPOLOGIE, FUNZIONI E LOCALIZZAZIONE

AGONISMO E ANTAGONISMO

NEUROMODULAZIONE OMOTROPICA ED ETEROTROPICA

GLAUCOMA

DIURETICI

IPERTENSIONE E FARMACI ANTI-IPERTENSIVI

CUORE – SCOMPENSO E ANGINA PECTORIS

SHOCK

IPOLIPIDEMIZZANTI

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ANTICOAGULANTI E FIBRINOLITICI

ANTISTAMINICI E ANTIALLERGICI

ANTIEMETICI

FANS, GLUCOCORTICOIDI, ARTRITI E DMARDs

ANTIASMATICI

TRATTO GASTROINTESTINALE

DIABETE MELLITO, INSULINA E IPOGLICEMIZZANTI

OSSO, METABOLISMO OSSEO, OSTEOPOROSI E TRATTAMENTO OSTEOPOROSI

MALATTIE NEURODEGENERATIVE

ALZHEIMER

PARKINSON

ANSIOLITICI E IPNOTICI

ANTIEPILETTICI

ANTIPSICOTICI

ANTIDEPRESSIVI

ANESTETICI GENERALI

ANESTETICI LOCALI

DOLORE E ANALGESICI OPPIOIDI

CANNABINOIDI

MEDICINALI BIOLOGICI

DI Enoel Squarcella | FARMACOLOGIA SISTEMA NERVOSO

Fibra parasimpatica: presinapsi con rilascio di ach che agisce sul recettore nicotinico e post

- sinapsi con rilascio di ach che agisce sul recettore muscarinico.

Fibra simpatica: abbiamo una componente pregangliare, ovvero una stazione gangliare in cui

- avviene la prima sinapsi con recettore nicotinico e come mediatore l’acetilcolina - e poi la fibra

simpatica che arriva al tessuto o organo bersaglio con rilascio del mediatore (che può essere) la

noradrenalina che agisce sui suoi recettori alfa o beta, (oppure il mediatore può essere l’ach che

agisce sulle ghiandole interagendo col recettore muscarinico, o anche la dopamina come

mediatore che agisce sulla muscolatura liscia dei vasi renali sui recettori D1 associati a ptG s

quindi aumento cAMP quindi dilatazione vasi, concetto importante).

eccezione della midollare del surrene

- Nervo motorio volontario (voglio alzare la mano destra es) significa che una area corticale dà un

- segnale, corre lungo la fibra e arriva al muscolo scheletrico, con conseguente depolarizzazione

della fibra, cosa succede quando la cellula si depolarizza per lo stimolo? Viene liberato il

mediatore (acetilcolina in questo caso che agisce sul recettore nicotinico che è un recettore

canale rapidissimo (millisecondi), ci troviamo a livello della placca motrice),

sistema monosinaptico.

L'acetilcolinesterasi (AChE) è un enzima appartenente alla classe delle idrolasi che catalizza la seguente

reazione: acetilcolina + H2O → colina + acetato.

L'enzima è normalmente presente nell'organismo dei mammiferi localizzato nella membrana post-

sinaptica delle giunzioni colinergiche. La sua funzione è quella di idrolizzare l'acetilcolina scindendola in

colina e acido acetico.

L'attività di questo enzima può essere modificata sia da farmaci, nel trattamento di malattie quali

Miastenia gravis e l'Alzheimer, sia da tossine naturali. Per esempio nella diagnosi della miastenia gravis al

soggetto viene inoculato un farmaco, la piridostigmina, che con la sua inibizione dell'enzima porta un

leggero potenziamento delle facoltà motorie confermando l'ipotesi di diagnosi supposta.

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Un inibitore dell'acetilcolinesterasi è una molecola che legandosi all'enzima acetilcolinesterasi è in

grado di inibirne l'attività, impedendo la degradazione dell'acetilcolina in colina e acido acetico.

L'inibizione dell'acetilcolinesterasi porta perciò ad un aumento della quantità di acetilcolina che può

legarsi ai recettori specifici.

Possono essere reversibili, se vanno ad acetilare l’enzima (estere: acetilcolina, con riattivazione molto

rapida dell’enzima nell’ordine di secondi o millisecondi) o se lo vanno a carbamilare (carbammati:

fisostigmina, neostigmina, rivastigmina, con riattivazione più lenta). Usati nell’Alzheimer, nella

miastenia, nel glaucoma.

Possono essere irreversibili, se lo fosforilano, cosa che fanno gli esteri organofosforici come i pesticidi o i

gas nervini tra i quali il sarin. Possibilità di usare una sostanza, la pralidossina ioduro, per bloccare

l’intossicazione ma deve essere usata subito, sennò non funziona perché l’enzima dopo un po'

“invecchia” e non può più essere defosforilato.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO O VEGETATIVO:

regola le funzioni involontarie, è diviso in ortosimpatico e parasimpatico.

ORTOSIMPATICO -> è il sistema “lotta o fuggi” (ipertono ortosimpatico quando c’è attività

❖ psicofisica). Quando si corre, deve arrivare più glucosio e ossigeno ai muscoli scheletrici perché si

consuma ATP, occorre quindi aumentare la gittata cardiaca (cioè la quantità di sangue che viene

immessa in circolo dal ventricolo sinistro nell’unità di tempo) perché essa aumenta la perfusione

dei tessuti. La gittata cardiaca è regolata dalla frequenza e dalla forza di contrazione (parametri

regolati da determinati recettori). Per perfondere maggiormente si può aumentare la pressione o

ridurre il diametro, ovvero aumentare le resistenze periferiche. Mediato dalla noradrenalina ->

TRASMISSIONE NORADRENERGICA (l’adrenalina è soprattutto un ormone, il mediatore è di solito

la noradrenalina). Gli effetti della noradrenalina e quindi nell’ortosimpatico dipendono dalla

localizzazione e dal tipo di recettori presenti.

TRASMISSIONE NORADRENERGICA. Sintesi: dalla dopamina (ottenuta a sua volta dalla

▪ tirosina, convertita in levodopa dalla tirosina idrossilasi, poi levodopa convertita in

dopamina dalla dopa-decarbossilasi) per opera dell’enzima dopamina beta-idrossilasi

(localizzata nelle vescicole sinaptiche); nella midollare del surrene la noradrenalina viene

convertita in adrenalina per opera dell’enzima feniletanolamina n-metiltransferasi.

Immagazzinata nelle vescicole. Esocitosi dopo che il pda (depolarizzazione)

autorigeneratosi lungo l’assone del neurone arriva al terminale del neurone e apre i

canali del calcio-voltaggio dipendenti con conseguente ingresso di calcio secondo

gradiente e conseguente esocitosi dovuta al calcio. Interazione con i recettori: alfa1, alfa2,

beta1, beta2, beta3. Fine azione: 1. degradazione nello spazio sinaptico ad opera delle

COMT (anche se le comt degradano soprattutto l’adrenalina, rappresenta quindi un

sistema che entra in gioco solo marginalmente nel caso della noradrenalina, quindi

contributo non troppo rilevante), 2. ricaptazione per opera di un trasportatore specifico,

il NET. Una volta ricaptata va incontro a due destini: o degradazione ad opera delle mao

(maggiore è la conc di noradrenalina e maggiore è la probabilità che la noradrenalina

sfugga all’azione delle mao e venga captata nelle vescicole), oppure entra nella vescicola

grazie ad un trasportatore, l’uptake1 (essendo idrofila non può entrare nella vescicola da

sola). N.B. questo trasportatore era inibito dalla reserpina, che era un farmaco molto

usato in passato come anti-ipertensivo ma abbandonato perché inibendo questo

trasportatore avevamo un accumulo di catecolamine nel citoplasma dell’assone con

conseguente metabolizzazione ad opera delle mao, quindi deplezione di catecolamine

quindi stati depressivi.

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PARASIMPATICO -> è il sistema “riposa e digerisci” (ipertono parasimpatico quando si digerisce o

❖ si dorme). Prevalgono quindi secrezioni e motilità gi. Mediato dall’acetilcolina -> TRASMISSIONE

COLINERGICA. Se il processo digestivo avviene sotto il controllo parasimpatico, ci saranno

recettori riconosciuti dall’acetilcolina; questi recettori in che cellule si trovano? Si trovano nel

muscolo liscio delle cellule dell’intestino (recettori M3), e anche nelle cellule dello stomaco

(recettori M1 ed M3) (mediano la digestione, quindi il riferimento è a tutto il tratto gi). Quando si

pensa ad una stimolazione colinergica bisogna pensare ad una stimolazione che coinvolga

calcio, di fatti i recettori M1 ed M3 sono accoppiati a ptG Q.

TRASMISSIONE COLINERGICA. Sintesi: dalla serina (fegato e poco con la dieta) a colina

▪ (ricaptata poi in cotrasporto con il sodio), la colina più acetilcoenzima-a (mitocondri) per

opera dell’enzima colina acetiltrasferasi per ottenere acetilcolina (e perdita di coenzima-

a). immagazzinata nelle vescicole. Esocitosi come noradrenalina. Fine azione:

degradazione nello spazio sinaptico ad opera dell’acetilcolinesterasi, che degrada

l’acetilcolina in colina e acetato. È la colina ad essere ricaptata, non l’acetilcolina

(differenze con la trasmissione noradrenergica: nel caso dell’ach, essa non è ricaptata a

differenza della na; solo degradazione per l’ach, quindi l’inibizione dell’ache è un modo

potente per modulare la trasmissione ach a differenza dell’inibizione delle comt che

avrebbe una efficacia più limitata).

La quantità liberata da queste sinapsi è strettamente condizionata dalla quantità di mediatore

captata a livello vescicolare. Quindi, quali sono i fattori che condizionano la captazione vescicolare

del mediatore? La aumento se aumento il reuptake quindi la sintesi, o se riduco la metabolizzazione ad

opera delle mao mitocondriali (aderiscono alla membrana mitocondriale esterna (molto permeabili a

differenza di quella interna che è invece molto impermeabile, permeabile solo a sostanza molto lipofile o

trasportate attivamente) ne avrò un accumulo vescicolare, quindi inibendo le mao, e viceversa.

La probabilità di interagire con il suo recettore è in funzione della sua concentrazione, che dipende

anche dall’esocitosi delle vescicole (depolarizzazione#->apertura canali calcio voltaggio dipendenti-

>esocitosi) e dalla degradazione operata dalle comt.

#la depolarizzazione è condizionata dalla fosforilazione dei canali del calcio volt dip mediata

da pka (chinasi) attivata dall’cAMP (aumento, recettore presinaptico beta2#, ptg s, feedback positivo,

quindi rilascio di noradrenalina) e inibita da una riduzione del cAMP (recettore presinaptico alfa2 ptg i,

quando c’è già abbastanza noradrenalina nella sinapsi: la noradrenalina stessa si lega a questo recettore

presinaptico alfa2 muscarinico associato a ptg i, quindi c’è una trasmissione noradrenergica quindi viene

avviata una segnalazione a feedback negativo per disinnescare questa esocitosi) (probabilità).

Quando si aprono i canali depolarizzanti del sodio (per interazione dell’agonista sul suo sito sul recettore

canale), il sodio entra per gradiente, si inverte il potenziale di membrana (prima è negativo all’interno, e

con l’ingresso del sodio diventa positivo) e si apre il canale del calcio voltaggio dipendente (i canali del

calcio volt-dip possono essere fosforilati dalla pkA così ne aumenta la probabilità di apertura <-

questa fosforilazione è una MODULAZIONE perché ne aumenta la probabilità di apertura, operata in

sostanza dall’AMP ciclico, il quale media la maggior parte dei suoi effetti attraverso la pkA (proteina

chinasi A), il calcio entra per gradiente di concentrazione (il gradiente è di 10.000 volte). Farmaci che

interferiscono con l’apertura dei canali del sodio, bloccando così l’evento eccitatorio) sono anestetici

locali, antiaritmici di classe 1 e antiepilettici.

Signaling del calcio. Il calcio si lega alla calmodulina, questo complesso attiva la MLCK (chinasi della

catena leggera della miosina) la quale fosforila la catena leggera della miosina. Ci sono diversi modi per

bloccarlo, es

Antagonizzare i canali del calcio voltaggio dipendenti, es con le diidropiridine (vasodilatatori)

o

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Attivare la pkA (e pkG) la quale attiva una fosfatasi che va a defosforilare la MLCK (ricorda che la

o MLCK è attiva in presenza del calcio)

AGONISMO E ANTAGONISMO

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Antagonismo funzionale: esempio braccio destro con pugno che spinge braccio sinistro, significa che ci

deve essere qualcosa che blocca il braccio sx -> se ho una attivazione ortosimpatica, l’ortosimpatico

tramite la trasmissione inibitoria mediata dall’alfa2 presente sul recettore presinaptico muscarinico mi

garantisce una riduzione dell’attività muscarinica quindi del tono parasimpatico.

Densità recettoriale specifica tale da dire che un recettore è specifico per un tessuto (in realtà sono

localizzati in tante parti del corpo). Discorso legato alla densità recettoriale, per es, anche se nel tratto gi

ci sono recettori alfa1 quindi contrazione muscoli lisci, in realtà siccome i recettori sono pochi avremo

una inibizione dal punto di vista funzionale.

Un antagonista è privo di attività intrinseca, ma per competizione inibisce un effetto mediato dall’agonista

(riduce la probabilità che l’agonista presente in conc elevate occupi il recettore; se l’agonista non è

presente in conc elevate quindi non induce effetto, l’antagonista è privo di utilità).

Cosa succede quando esponiamo cronicamente un antagonista? Up regulation cioè è come dire che il

nostro organismo sente che un effetto è inibito quindi reagisce nel modo che può cioè aumentando la

popolazione dei recettori; la sospensione del farmaco (antagonista) ci lascia con una popolazione

recettoriale molto elevata quindi ci espone ad un effetto di rimbalzo (antagonisti H2 dell’ulcera fa

questo, quindi sospendere lentamente).

Cosa accade se esponiamo i recettori ad un agonista per lungo tempo? Il perdurare dell’effetto porta

down regulation (in generale desensibilizzazione) es con beta2 agonisti, che è un problema perché è

l’unico recettore per broncodilatazione -> si usano anche glucocorticoidi per prevenire questa

desensibilizzazione.

Agonismo parziale -> la sostanza ha, come l’agonista puro, ALTA AFFINITA’ quindi interazione a BASSE

CONCENTRAZIONI, ma a differenza dell’agonista puro che dà una risposta massimale al 100%, con

l’agonista parziale SCENDIAMO DI POTENZA che può essere molto variabile tipo 95% ma anche fino a

10%. La stessa affinità tra agonista puro e agonista parziale fa sì che ci sia COMPETIZIONE, quindi

soprattutto se la potenza dell’agonista parziale è bassa è come se esso si comportasse da antagonista in

quanto è come se andasse ad impedire le funzioni svolte dall’agonista puro.

Perché somministriamo ANTAGONISTA? Perché nella condizione patologica che vogliamo contrastare IL

PROBLEMA È DOVUTO AD UN AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI AGONISTA, quindi VOGLIAMO

RIDURRE LA PROBABILITA’ DI INTERAZIONE DELL’AGONISTA CON IL SUO RECETTORE – possiamo usare

SIA UN ANTAGONISTA SIA UN AGONISTA PARZIALE A BASSA POTENZA. Esempio: aumento stimolazione

simpatica -> aumento pressione sanguigna <- RESISTENZE PERIFERICHE (alfa1) e GITTATA CARDIACA

(beta1) <- usiamo ANTAGONISTI ALFA1 o ANTAGONISTI BETA1 o entrambi.

Ricorda che non ci sono fibre parasimpatiche nella muscolatura liscia vasale.

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NEUROMODULAZIONE OMOTROPICA ED ETEROTROPICA

RECETTORE ALFA1: master regulator della pressione arteriosa (componente delle resistenze periferiche,

ricordiamo che la frequenza cardiaca è data dal prodotto tra gittata cardiaca e resistenza

periferiche). Eccitatorio (perché sempre associato a ptG q), tranne che nel tratto gi (sfinteri): sempre

contrazione nel tratto gi, ma pochi recettori cioè poca risposta, quindi inibizione da un punto di

vista funzionale (non ci sarebbe digestione altrimenti (abbiamo invece un M3 con stimolazione alla

motilità e alle secrezioni)), midriasi (però è soprattutto effetto beta2), vasocostrizione cutanea (pallore,

se siamo stressati o impauriti per esempio) e dei vasi periferici-> aumento resistenze periferiche->

ipertensione, aumento glicogenosintesi (però è soprattutto un effetto beta).

recettore presinaptico alfa2: accoppiato a ptg i.

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RECETTORE BETA1:

cuore soprattutto, con una risposta veloce e di breve durata. Risposta ortosimpatica -> veloce,

♦ tramite ptG, nel giro di frazione di secondi

macula densa, nei reni -> sistema renina-angiotensina, è un sistema che si attiva

♦ contemporaneamente ma è più lento e duraturo).

Dire che un farmaco aumenta la frequenza quindi induce tachicardia (effetto cronotropo positivo) significa

che devono esistere dei recettori a livello di quelle cellule che dettano/controllano l’automatismo cardiaco

quindi i recettori beta 1 sono a livello del nodo del seno (cellule peacemaker).

Dire che aumenta la forza di contrazione significa che il beta1 è presente là dove posso influenzare l’attività

contrattile cioè sul cardiomiocita quindi sulla cellula muscolare cardiaca, quindi effetto inotropo positivo.

Effetto dromotropo positivo -> (nel tessuto specifico) dal nodo av al fascio di his e diramazione

del purkinje, perché riguarda la velocità di conduzione propria del tessuto cardiaco (ventricolo in

particolare il sinistro che definisce il grande circolo che ha bisogno di forza anche per il ritorno del

sangue al cuore, che dipende poco dalle valvole a nido di rondine; la contrazione, non essendo un

tessuto specifico, non è istantanea. La gittata cardiaca (quantità di sangue immessa dal ventricolo sinistro

nell’unità di tempo) aumenta anche se aumenta la velocità di conduzione, non solo per l’aumento della

forza di contrazione.

Effetto batmotropo positivo (diminuzione soglia di eccitabilità, rendo più probabile un evento aritmico,

aumentare l’eccitabilità significa che se normalmente quello stimolo non induce un effetto contrattile

quindi una depolarizzazione perché non raggiunge il valore soglia, se andiamo ad abbassare la so