Farmacoterapia

FARMACI E SCV: EMOSTASI. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI E ANTICOAGULANTI

Per l'angina instabile servono anche gli antiaggreganti. I farmaci che c'entrano con l'emostasi sono gli antiaggreganti, anticoagulanti e i fibrinolitici. L'emostasi è un fenomeno fisiologico che permette di regolare i processi di coagulazione del nostro organismo. Si intende la capacità di porre fine a fenomeni di emorragia che possono esserci nei vasi; l'emostasi è l'arresto della perdita di sangue dai vasi danneggiati. L'emostasi è bilanciata: non si possono avere emorragie ma nemmeno formazione di coaguli indesiderati. L'emostasi avviene sostanzialmente in tre step:

• All'inizio si ha l'adesione delle piastrine alla zona danneggiata del vaso con attivazione piastrinica
• Effettiva formazione del coagulo con formazione della fibrina (coagulazione)
• Meccanismo fibrinolitico che distrutte il tappo quando non è più necessario

più utile

Questi tre step sono fondamentali per permettere il flusso sanguigno e il mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni.

TROMBOSI . È una condizione patologica indesiderata: formazione di un tappo emostatico all’interno dei vasi inassenza di sanguinamento. La trombosi avviene per:

• Lesioni alla parete dei vasi
• Alterato flusso: abbiamo maggior rischio di trombosi quando si hanno gravi aritmie o sostituzioni di valvole
• Anomalie della coagulazione

Nell’emostasi abbiamo quattro fasi:

1. Fase vascolare: costrizione per arginare l’emorragia
2. Fase piastrinica: aggregazione
3. Fase coagulativa: formazione di fibrina
4. Fase fibrinolitica: dissoluzione del coagulo

I farmaci vanno ad influenzare queste varie fasi e vengono usati nelle patologie cardiovascolari di tipo trombotico.

Nell’immagine sono mostrati i primi step di aggregazione piastrinica mettendo in evidenza il ruolo del trombossano A2e

Dell'ADP che sono degli attivatori della aggregazione piastrinica. Vengono rilasciati dalle prime piastrine attivate in seguito all'interazione con le proteine espresse nel sottoendotelio una volta che abbiamo danno (le proteine possono essere per esempio collagene).

Si vede anche la formazione del coagulo maturo che contiene fibrina, piastrine, globuli rossi. Se non ha un effettivo ruolo nell'interrompere una emorragia diventa indesiderabile.

Si ha un micro danno a livello endoteliale con esposizione dei tessuti e di alcune proteine da cui il fattore di Von Willebrand. Assieme ad altre glicoproteine intercetta le piastrine presente a livello ematico e vengono legate tramite integrine presenti nella piastrina stessa. In questo modo la piastrina aderisce al tessuto danneggiato. A questa prima adesione piastrinica abbiamo poi la fase di attivazione piastrinica: vengono rilasciate delle sostanze come l'ADP che portano ad una maggiore esposizione di recettore per le integrine.

cominciano ad aggregarsi una all'altra formando un aggregato piastrinico. Successivamente alla prima fase di aggregazione piastrinica avremo l'attivazione dei fattori di coagulazione come la trombina che è una proteasi che trasforma il fibrinogeno in fibrina che poi via va a formare il coagulo piastrinico. I farmaci antiaggreganti piastrinici sono dei farmaci che interrompono e riducono la prima fase di aggregazione piastrinica. I farmaci anticoagulanti andranno invece a interferire con la formazione della fibrina. FARMACI ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

I si usano per:

• Infarto acuto del miocardio
• Rischio di infarto acuto del miocardio: per di più si usano nella prevenzione secondaria, cioè quando c'è già stato un infarto e si cerca di evitare un secondo episodio.
• Dopo by pass o dopo intervento coronarico
• Angioplastica
• Trombosi: sia in atto che in fase di evoluzione
• Fibrillazioni, sostituzione di valvole

destra della figura abbiamo la cascata coagulativa che al momento non ci interessa. A noi interessano i vari gruppidi farmaci che ci interessano come antiaggreganti piastrinici. Il più noto di tutti è l'Aspirina che lavora andando a interrompere in modo selettivo la formazione del trombossano A2 lavorando come inibitore della ciclossigenasi 1. Abbiamo poi un gruppo di farmaci tra cui il Clopidogrel che vengono molto usati quando non si può usare l'Aspirina; sono degli antagonisti del recettore P2Y12 e quindi inibiscono l'attività dell'ADP che attiva l'aggregazione delle piastrine. Poi abbiamo il Vorapaxar che è un farmaco piuttosto nuovo che è un inibitore del recettore della trombina PAR1; la trombina ha dei recettori sulle piastrine che modulano l'aggregazione piastrinica. L'ultima classe di farmaci sono importanti a livello clinico in ospedale e sono anticorpi monoclonali che sono somministrati per via

parenterale;l'Abciximab è un antagonista della glicoproteina gpIIb3A che lega il fibrinogeno e fa da ponte tra le piastrine per l'aggregazione piastrinica.

L'Acido acetilsalicilico è un antiaggregante piastrinico. È l'aspirina a basso dosaggio. È un farmaco di prima scelta per il trattamento antiaggregante piastrinico perché ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza di quei malati che hanno già sofferto di malattie di tipo trombotico. Viene usato per infarto del miocardio acuto, dopo infarto, angina instabile, attacchi ischemici cerebrali transitori e infarti cerebrali. La posologia è di 72-325 mg al giorno (solitamente si usa a 100).

Il rapporto rischio beneficio di questo farmaco è piuttosto alto: ci sono vari studi per capire se può essere utile anche per la prevenzione primaria di infarti. Tutti sono però d'accordo che non vale la pena fare prevenzione primaria a meno che il rischio sia

comunque elevato. Non ne vale la pena perché, a parità di prevenzione di un nuovo evento trombotico, abbiamo un elevato rischio di emorragie. Questo farmaco è un inibitore della ciclossigenasi 1; c'è un discorso complesso dovuto alla dose di farmaco. A 100mg l'acido acetilsalicilico è utile come antiaggregante. Si ha un dosaggio con range molto alto. Un dosaggio di 100mg è più che sufficiente per un'unica somministrazione per svolgere l'attività antiaggregante piastrinica per prevenzione secondaria. Come fa a essere selettivo rispetto ad un'azione antiinfiammatoria? Si è osservato che l'acido acetilsalicilico riesce a inibire in modo selettivo le piastrine rispetto alle cellule endoteliali; quindi a questo basso dosaggio inibisce in modo cospicuo la piastrina e la cicloossigenasi di queste lasciando inalterata l'attività delle cicloossigenasi presenti a livello endoteliale. Quindil’endotelio può continuare a produrre la prostaciclina che può agire anche a livello circolatorio dando vasodilatazione, inibendo l’aggregazione piastrinica e preserva la funzionalità renale in quanto aumenta il flusso ematico renale. Quindi lasciare inalterata la produzione di prostaciclina a livello endoteliale è fondamentale per l’azione di prevenzione dell’aggregazione piastrinica e per la salvaguardia dell’attività cardiovascolare. Si riesce a fare questo sia perché il basso dosaggio permette una maggiore selettività sulla piastrina rispetto all’endotelio, sia perché le cellule dell’endotelio mantengono la capacità di sintetizzare le proteine avendo un nucleo e un compartimento di sintesi. Le piastrine invece non possono sintetizzare nuove proteine: una volta che la cicloossigenasi è inibita lo rimarrà per tutta la vita della piastrina (8-10 giorni). La piastrina inquesta formattazione del testo utilizzando tag html:

La questione non produrrà più trombossano A2 che è un importante modulatore che promuove l'aggregazione piastrinica, la degranulazione e la vasocostrizione.

I FANS vanno ad inibire la ciclossigenasi che è la prima tappa di trasformazione dell'acido arachidonico che viene rilasciato dalle fosfolipasi grazie all'azione su fosfolipidi presenti a livello delle membrane. La ciclossigenasi ha due siti catalitici: il primo porta alla formazione di endoperossidi che poi, per perossidazione, diventano PGH2. La PGH2 a livello dei tessuti viene trasformata da enzimi specifici tissutali; a livello piastrinico c'è la trombossano sintasi che forma il trombossano, mentre a livello dell'endotelio c'è la formazione di PGD2.

I FANS e l'acido acetilsalicilico inibiscono il primo passaggio della ciclossigenasi. L'acido acetilsalicilico dà inibizione irreversibile per acetilazione di determinati enzimi, in particolare.

acetilazione della serina 530 che quando viene acetilata copre il sito catalitico della cicloossigenasiper cui l'acido arachidonico non può più entrare.

Dal punto di vista clinico: trattando a basso dosaggio con acidoacetilsalicilico abbiamo una inibizione irreversibile dell'attività piastrinica. È chiaro che questa inibizione, una volta che si inizia il trattamento con acido acetilsalicilico in un paziente in cui si vuole fare prevenzione secondaria, richiede un certo periodo prima che si arrivi ad avere l'effetto antiaggregante. Nello stesso tempo occorre anche tempo perché finisca l'azione antiaggregante: l'inibizione è irreversibile e quindi perché si abbia di nuovo la capacità di aggregazione le piastrine devono rigenerarsi. Questo è un problema in caso di interventi chirurgici.

Uno studio relativamente vecchio valuta l'azione dell'aspirina: si utilizza un dosaggio molto basso di

aspirina (30mg al giorno) su tre volontari sani. Poi sono andati a vedere la comparsa dell'effetto e il suo regredire quando la somministrazione viene interrotta. Se noi cominciamo a trattare a basso dosaggio i soggetti al giorno zero avremo una produzione di trombossano elevata e anche di PGF1alfa. Avremo un valore di controllo che è il valore fisiologico. Quando trattiamo con aspirina via via nel tempo manteniamo comunque i livelli di produzione di prostaciclina (PGF1alfa); al contrario, nel giro di cinque giorni, abbiamo una drastica inibizione, quasi totale, di produzione di trombossano A2 da parte delle piastrine. In questo modo si evidenzia l'azione selettiva dell'aspirina a basso dosaggio. L'acido acetilsalicilico quindi viene usato come farmaco di prima scelta per la prevenzione secondaria a meno che nel paziente ci siano dei pregressi problemi a livello gastrico (ulcere) oppure per problemi di ipersensibilità. In quel caso si passa a somministrare.to dell'aggregazione piastrinica. È un inibitore irreversibile del recettore P2Y12 dell'ADP, che è coinvolto nell'attivazione delle piastrine. La Ticlopidina è stata utilizzata per prevenire la formazione di coaguli di sangue nelle persone con malattie cardiovascolari, come l'infarto miocardico e l'ictus. Tuttavia, a causa dei suoi effetti collaterali, come la neutropenia e la trombocitopenia, la Ticlopidina è stata sostituita da altri farmaci più sicuri, come il Clopidogrel. Il Clopidogrel è un altro derivato tienopiridinico che agisce in modo simile alla Ticlopidina, ma con minori effetti collaterali. Altri farmaci antiaggreganti piastrinici includono l'Aspirina, che inibisce l'enzima cicloossigenasi e previene la formazione di trombossano A2, un potente aggregante piastrinico.