Farmacoterapia

FARMACOTERAPIA

Prof.ssa Froldi

Anna Pasinelli

Sommario

1. LEZIONE INTRODUTTIVA ................................................................................................................................ 2

2. FARMACI E SCV: TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA ............................................................... 4

3. FARMACI E SCV: TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE e DELL’INFARTO MIOCARDICO .............................. 27

4. FARMACI E SCV: TRATTAMENTO DELL’ANGINA PECTORIS ......................................................................... 38

5. FARMACI E SCV: EMOSTASI. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI E ANTICOAGULANTI .................................... 44

6. FARMACI E SCV: ANTIARITMICI ................................................................................................................... 63

7. FARMACI NELLE IPERLIPOPROTEINEMIE ..................................................................................................... 70

8. FARMACI NEL DIABETE MELLITO ................................................................................................................. 86

9. FARMACI E SISTEMA NERVOSO CENTRALE: ANSIOLITICI E IPNOTICI .......................................................... 99

10. FARMACI E SNC: TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE e DELL’ANSIA .................................................... 112

11. FARMACI E SNC: TRATTAMENTO DI PSICOSI E MANIA ........................................................................... 123

12. FARMACI E SNC: DEMENZA SENILE ......................................................................................................... 131

13. FARMACI E SNC: TRATTAMENTO DEL DOLORE CON OPPIOIDI ............................................................... 134

14. FANS: FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI ........................................................................... 139

15. FARMACI ANTIINFIAMMATORI STEROIDEI, GLUCOCORTICOIDI ............................................................. 147

16. ESTROGENI E PROGESTINICI .................................................................................................................... 153

17. I VACCINI .................................................................................................................................................. 160

18. FARMACI ANTIASMATICI ......................................................................................................................... 164

1. LEZIONE INTRODUTTIVA

Farmaco: sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio

del paziente. Di un farmaco bisogna sapere:

• L’efficacia: capacità di un composto di indurre l’effetto terapeutico

desiderato (beneficio)

• Tossicità: rischio

• Costo

• Rapporto rischio-beneficio

• Rapporto costo-beneficio

Il rapporto rischio-beneficio viene fatto dall’AIFA e dall’EMA. Se il

rapporto rischio-beneficio è buono viene dato l’AIC, codice di

immissione al commercio, e l’AIFA si assume la responsabilità del

fatto che quel farmaco sia sicuro.

Dl 1985 al 2019 la spesa farmaceutica è in aumento nella spesa

privata; è leggermente in calo per la spesa pubblica territoriale. È in

notevole aumento la spesa ospedaliera (è iniziata dal 2010).

Fino a 15 anni l’uso di farmaci nei due generi è il medesimo ed è più elevato nei primi anni di vita. Dai 15 ai 60 anni sono

le donne che assumono più

farmaci. Dai 60 anni in poi si

ha un riallineamento tra

uomo e donna.

Generalmente con

l’anzianità è l’uomo a

prendere un numero

maggiore di farmaci.

La farmacologia (studio del farmaco) necessita di una serie di conoscenze di fisiologia, patologia, biochimica, chimica

farmaceutica.

2. FARMACI E SCV: TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA

CARDIACA

L’insufficienza cardiaca è una situazione in cui il miocardio (muscolo del cuore) non svolge più in modo adeguato il suo

ruolo di pompa del sangue. Un certo decadimento della funzione cardiaca è fisiologico; via via che si diventa più vecchi

si ha una riduzione della capacità di pompa del cuore. Quando questa diminuzione fisiologica di discosta dalla media si

parla di insufficienza cardiaca.

Regolazione del SNA sul cuore. Il cuore ha due principali regolazioni date entrambe dal sistema nervoso autonomo. Si

ha il sistema simpatico e parasimpatico.

• Sistema nervoso simpatico o ortosimpatico: aumento della frequenza (cronotropo positivo), aumento forza

cardiaca (effetto inotropo positivo), aumento velocità di conduzione atrio-ventricolare (dromotropo positivo),

aumento automaticità e riduce l’efficienza cardiaca. Agisce con adrenalina e noradrenalina. Tutto ciò avviene

con una spesa di ATP. A parità dello sforzo abbiamo una maggiore spesa, un maggiore consumo di ATP che

porta a ridurre l’efficienza cardiaca. Sistema utile ma di cui non bisogna abusare.

Abbiamo un aumento della frequenza cardiaca

a seguito di stimolazione del sistema

simpatico. Abbiamo quindi un aumento del

numero di battiti. La forza di contrazione

aumenta perché si ha un prolungamento della

fase 2-3 del potenziale di azione ventricolare.

Si ha un prolungamento della fase che

permette l’ingresso del calcio all’interno del

miocita portando ad un aumento della forza

contrattile.

• Sistema nervoso parasimpatico: mette a riposo il nostro organismo. Diminuisce la forza cardiaca, diminuisce la

forza cardiaca e inibisce la conduzione atrio-ventricolare (aumenta il tempo di passaggio dell’onda

polarizzante). Il modulatore è l’acetilcolina. Si ha un rallentamento dell’attività pace maker.

L’Acetilcolina accorcia il potenziale di

azione.

Adrenalina e acetilcolina agiscono sui recettori di membrana. Il sistema simpatico agisce attivando i recettori adrenergici

beta1. Sono recettori presenti a livello cardiaco principalmente, agiscono mediante attivazione della proteina Gs che

porta a stimolazione, aumenta l’adenilato ciclasi, aumenta l’cAMP e attiva i canali del calcio voltaggio dipendenti (effetti

ionotropo positivo).

Il sistema parasimpatico agisce tramite l’acetilcolina che va sui recettori muscarinici che aumentano la permeabilità dei

canali del calcio, la diminuzione dell’adenilato ciclasi e la riduzione dei canali del sodio.

Il cuore destro si trova alla nostra sinistra e viceversa. Il sangue arriva all’atrio destro (attività pacemaker), va al

ventricolo destro, circolazione

polmonare dove viene ossigenato,

atrio sinistro, ventricolo sinistro,

circolazione sistemica.

Il nodo seno atriale è il pace maker

primario, si auto depolarizza

automaticamente, entra il calcio e

si ha il potenziale di azione.

Tramite il tessuto di conduzione

passa al nodo atrio ventricolare e

poi arriva a livello ventricolare.

Elettrocardiogramma. PQRST

segniamo la polarizzazione e

ripolarizzazione del cuore misurata

a livello della superficie corporea. P-Q è legato al passaggio dell’onda dal nodo del seno al tessuto ventricolare. L’onda

T definisce la ripolarizzazione ventricolare.

Insufficienza cardiaca. Il cuore è incapace di pompare il sangue in quantità sufficiente a soddisfare la richiesta di

diversi tessuti. Il paziente come primi sintomi ha dispnea (difficoltà di ossigenazione) e affaticamento. Man mano che

l’insufficienza cardiaca progredisce in modo patologico i sintomi diventano più frequenti e si hanno anche a riposo; uno

dei sintomi più identificativo di questa patologia è la ritenzione idrica agli altri inferiori; abbiamo difficoltà di ritorno

venoso e quindi stasi venosa. Bisogna intervenire per esempio con diuretici.

L’insufficienza cardiaca può essere:

• Acuta: tachicardia, respiro breve, edema periferico e/o polmonare

• Cronica: aritmie, cardiomegalia (le fibre ventricolari si stendono rendendo il cuore più grande; è utile per

compensare la risposta cardiaca ma poi diventa patologica), edema periferico e/o polmonare

Le cause di IC possono essere molteplici: per esempio l’’età è un fattore: con l’aumentare dell’età la forza cardiaca

diminuisce. Altre cause sono: coronaropatia, cardiopatia, infarto miocardico, ipertensione e valvulopatie. L’ipertensione

cronica negli anni porta danni a tutti i tessuti compreso il cuore.

Ci possono essere anche cause meno funzionali e più complesse. Può essere innescata da gravi infezioni virali cardiaca,

da processi infiammatori. Ci sono delle cause emodinamiche dovuto a un peggioramento delle strutture cardiache,

abbiamo anche un ruolo importante a livello neuro-endocrino e un ipotesi infiammatoria. La legge di Frank-Starling

spiega l’attività sistolica normale di un cuore in salute. Questa legge ci serve per spiegare come è regolata l’attività

contrattile cardiaca. Sull’ascissa abbiamo la

lunghezza delle fibre ventricolari che sono

misurate in relazione alla diastole cardiaca.

In ordinata abbiamo la gittata cardiaca,

ovvero la forza contrattile sviluppata che è

data dalla sistole.

La legge ci dice che, al variare della

lunghezza della fibra ventricolare, abbiamo

un aumento della forza sistolica.

Aumentando il precarico ho un aumento

della performance. Dopo un po’ si arriva a

un plateau.

Quando il cuore è insufficiente la curva si

abbassa; a parità di lunghezza della fibra

ventricolare il lavoro del cuore si riduce.

La noradrenalina aumenta la capacità di lavoro di sistole del cuore. Si è scoperto applicando la legge di Starling. La

noradrenalina ha un azione diretta sul cuore aumentando la pendenza della curva di Starling. Un cuore fisiologico

risponde in maniera ottimale al sistema nervoso simpatico e parasimpatico. In condizioni patologiche però la risposta si

modifica molto. Si può avere insufficienza cardiaca congestizia: abbiamo una situazione di edema generalizzato e anche

il cuore tende a ingrossarsi molto senza che ci sia un aumento delle prestazioni. Possiamo avere invece un caso in cui si

ha un ispessimento delle pareti del ventricolo: abbiamo un cuore più rigido che viene detto ipertrofico. Anche in questo

caso la risposta sistolica viene ridotta. Un gioco importante lo ha il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Quando siamo agli esordi dell’insufficienza cardiaca, siccome il cuore è

meno capace di battere, abbiamo una diminuzione della gittata cardiaca

(meno volume di sangue al minuto). Questo porta a un abbassamento della

pressione arteriosa e quindi diminuisce la pressione sanguigna.

Abbiamo quindi l’attivazione di sistemi di regolazione. In modo automatico

tende ad aumentare la risposta simpatica, si ha un aumento di rilascio di

noradrenalina riportando su la curva cardiaca. Questa risposta alla lunga

può essere nociva. La riduzione pressoria porta però a una diminuzione del

flusso renale, si ha un maggiore rilascio di renina e angiotensina. Di

conseguenza aumenta l’aldosterone aumentandomi anche la ritenzione di

sodio ed acqua e ciò porta ad avere un edema.

L’edema porta a una maggiore filtrazione capillare, aumenta il ritorno

venoso, aumenta la pressione venosa e si ha compensazione. Questa è la

risposta fisiologica normale che però diventa patologica se avviene tante

volte.

TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA. Bisogna diminuire il lavoro cardiaco (diminuisco il sistema

simpatico), migliorare la contrattilità cardiaca (la persona è meno affaticata ma ciò non migliora la prospettiva di vita) e

rallentare il rimodellamento cardiaco (il rimodellamento avviene per rilascio di angiotensina II o di fattori di crescita).

Dal punto di vista farmacologico si usano:

• Inibitori ACE (enzima di conversione angiotensina)

• Antagonisti al recettore angiotensina II (AT1): sartani

• Diuretici

• Inotropi positivi: aumentano la sistole. Sono usati in situazioni gravi come in attesa di trapianto cardiaco.

• Antagonisti beta adrenergici

• Vasodilatatori diretti

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE. La renina è un peptide che viene rilasciato in alcune situazioni di

diminuita perfusione renale. È importante nella risposta omeostatica pressoria e cardiaca. Nell’immagine vediamo il

nefrone. La struttura base per il rilascio della renina è l’apparato juxtaglomerulare. L’apparato juxtaglomerulare è

formato dalla capsula di Bowman, un arteriola afferente e un arteriole efferente. Abbiamo delle cellule specifiche che

hanno un ruolo particolare che si trovano nell’arteriola afferente, vengono chiamate cellule juxtaglomerulare e sono

sensibili ad eventuali modifiche di cloruro di sodio a livello urinario e sono in grado di dare origine alla secrezione di

renina. Ci sono anche le cellule della macula densa che sono cellule che si trovano nel tubulo contorto distale che sono

sensibili a modifiche osmotiche e rilevano la presenza di cloruro di sodio a livello dell’urina che arriva al tubulo contorto

distale. Se abbiamo un’importante presenza di cloruro di sodio, verrà

inibita l’ulteriore secrezione di renina mentre verrà aumentata se ne

abbiamo poco. Quando serve un aumento di volemia si ha un

aumento di secrezione di renina che aumenta l’asse renina-

angiotensina-aldosterone.

Lo stimolo per il rilascio di renina è dato da: aumento prostaglandine,

attivazione recettori beta 1, diminuzione dei cloruri e dalla

diminuzione della perfusione renale. Queste modifiche portano al rilascio di renina. La renina è una proteasi che taglia

e idrolizza legami peptidici a livello dell’angiotensinogeno prodotto a livello epatico, toglie 4 amminoacidi e forma

l’angiotensina 1 (decapeptide). L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) idrolizza gli amminoacidi 9 e 10 a livello

del terminale carbossilico portando alla formazione di angiotensina II (octapeptide). Essa va ad agire sul recettore AT1.

L’angiotensina II ha un ruolo fondamentale nel controllare i

valori pressori. Una volta che si forma l’angiotensina II questa

va ad attivare una serie di recettori, in particolar modo il

recettore AT1 che è relativamente ubiquitario nell’organismo

umano. Lo troviamo in vari tessuti, soprattutto a livello renale.

Per lo più il recettore AT1, una volta attivato, ha delle azioni

che portano ad un innalzamento pressorio. Media una serie di

azioni che sono fisiologiche e utili; spesso però nelle persone

anziane possono diventare causa di patologia come

ipertensione e affaticamento cardiaco.

L’effetto diretto è la vasocostrizione che è principalmente

presenta a livello arteriolare e post capillare. A livello renale

l’angiotensina aumenta il recupero del sodio, favorendo il

riassorbimento dell’acqua e porta ad un aumento della

volemia. Questo recettore è anche in grado di promuovere

una serie di azioni tissutali come l’aumento della matrice

extracellulare; si ha un rimodellamento tissutale soprattutto a

livello cardiaco. Si ha ipertrofia cardiaca, attività

infiammatoria e di proliferazione a livello vascolare da parte

delle cellule muscolari lisce, e processi di tipo ossidativo. Il

recettore AT2 ha per lo più un ruolo benevolo; l’angiotensina II agendo su di esso porta a effetti di vasodilatazione,

processi antiinfiammatori, inibisce lo stress ossidativo e riduce la proliferazione tissutale. Queste conoscenze pongono

luce sui farmaci che agiscono su questo sistema renina-angiotensina-aldosterone.

ACE2 è un enzima che ha una proteasi che agisce in maniera diversa rispetto ad ACE; è in grado di trasformare

l’angiotensina II in un derivato più piccolo, l’angiotensina 1-7. Questa è ritenuta molto utile perché attiva un altro

sistema recettoriale MAS-R che sono in grado di promuovere vaso dilatazione compensando l’effetto vasocostrittivo

dell’angiotensina II. L’enzima di conversione II che non è sensibile ai farmaci classici trasforma anche l’angiotensina 1 in

angiotensina 1-9 che poi viene convertita dall’ACE classico in angiotensina 1-7. Ci sono anche altri enzimi peptidasi come

chimasi e tonina possono trasformare l’angiotensina I in angiotensina II. Questo per spiegare le differenze tra i

trattamenti che agiscono sull’angiotensina I o sull’enzima. La regolazione di questa via peptidica è particolarmente

complessa.

FARMACI. Per i farmaci abbiamo gli ACE inibitori, gli inibitori della renina e i farmaci che agiscono direttamente

su AT1.

L’angiotensina II è in grado di dare effetti

di rapido incremento pressorio che sono

però fondamentali per l’organismo umano

in condizioni fisiologico. Si ha un

innalzamento immediato della pressione

sistemica e a livello renale (attivando AT1)

ma anche un aumento pressorio più lento

che passa tramite l’attivazione del sistema

simpatico per rilascio di adrenalina a livello

del surrene e tramite azione a livello del

sistema nervoso centrale. Questo effetto è

utile in condizioni fisiologiche perché ci

permette di adeguare la pressione ma può

diventare patologico soprattutto per il

rimodellamento fibrotico cardiovascolare.

Abbiamo anche un attività

dell’angiotensina II che incrementa la

secrezione di aldosterone.

1. Ace inibitori . Sono farmaci in grado di

inibire l’attività dell’enzima di conversione

di angiotensina 1 in angiotensina II. Non essendoci angiotensina II si ha una diminuzione degli effetti sopra citati. Gli

effetti terapeutici sono una riduzione della pressione arteriosa sistolica e media e danno un incremento della natriuresi

(effetto diuretico). Questi farmaci vengono dati per:

• Ipertensione

• Insufficienza cardiaca

• Trattamento dell’infarto al miocardio

• In persone ad alto rischio di malattie ischemiche cardiache

• Nefropatia diabetica