Farmacoterapia - Appunti

Farmacoterapia

Introduzione

Farmaco agonista: dà la risposta biologica, ha un’attività intrinseca (la sua attività si traduce in un effetto). La concentrazione dipende dalla:

• Affinità: legame ad alta affinità = capacità di interagire col target a basse concentrazioni (si avranno così meno effetti collaterali).

Il legame ad alta affinità vale anche per gli antagonisti, ma questi non hanno attività intrinseca: si lega col recettore ma non dà trasmissione del segnale, non induce un effetto, compete col mediatore endogeno riducendo la probabilità di interazione del recettore con l’agonista (e quindi inibendo la sua azione). Quindi, ad esempio, non è un vero e proprio vasodilatatore, ma impedisce la vasocostrizione.

Normalmente una alta affinità si associa ad una bassa capacità: il target trasporta poco ligando poiché è saturabile, ma lo trasporta anche quando è presente in basse concentrazioni (esistono anche trasportatori ad alta capacità, ma a bassa affinità).

Sistema nervoso vegetativo

Il sistema nervoso vegetativo è involontario, autonomo, periferico. Ad esempio, il cuore ha una sua attività che è controllata in funzione delle esigenze. In funzione dell’attività dell’organismo viene comandata una gittata cardiaca superiore o inferiore, una frequenza superiore o inferiore. Non lo decidiamo noi con la volontà. Altro esempio è la motilità dei muscoli lisci (vasi, intestino, vie aeree, utero, vescica). Il sistema somatico volontario (muscoli striati scheletrici) è diverso dal sistema nervoso vegetativo involontario.

Logica del sistema nervoso vegetativo

Esempio della frequenza cardiaca: c’è qualcosa che si attiva per aumentarla. Ad esempio, correndo bisogna pompare sangue con un numero di sistoli al minuto maggiore. La gittata cardiaca è la quantità di sangue messa in circolo dal ventricolo sx in un minuto: gittata sistolica x frequenza cardiaca. Ci saranno dei segnali che arrivano al cuore, ossia dei mediatori, in particolare la noradrenalina, che dice al cuore di aumentare la frequenza.

Come fa la NA ad aumentare la forza di contrazione? Ad aumentare la frequenza? Va su un recettore e stabilisce un legame ad alta affinità, poiché ci arriva in condizioni fisiologiche ossia in basse concentrazioni. Se la frequenza aumenti o meno dipende dalla concentrazione della NA (effetto concentrazione, ossia dose-dipendente): se è presente in concentrazione maggiore, la probabilità che si leghi al recettore è maggiore (legge d’azione di massa).

Perché aumenta la frequenza? È il recettore che dà il segnale; quando si forma il complesso mediatore-recettore, quello che accade è che il sistema si attiva liberando dei secondi messaggeri.

Altro esempio: un muscolo liscio, ad esempio delle vie aeree: l’Ach si lega al recettore M3 e il muscolo liscio si contrae. Perché? Trasmissione di un segnale legato ad una serie di modificazioni che esitano nella liberazione di un secondo messaggero. Chi fa contrarre il muscolo? Chi è il secondo messaggero? Il calcio.

Si attiva una branca parasimpatica (la presinapsi), il muscolo liscio si contrae perché la presinapsi libera l’Ach. Questa raggiunge una concentrazione che le permette di interagire coi recettori, liberando Ca in un comparto dove va ad innescare la contrazione: broncocostrizione. Importante nell’asma, ad esempio.

L’antagonista muscarinico, molecola che compete con l’Ach, è un antistaminico quindi; questo è vero nel momento in cui il broncospasmo è dovuto all’Ach (potrebbe essere dovuto anche, ad esempio, dall’istamina: servirà l’antistaminico). Se il parasimpatico fa contrarre questi muscoli, l’ortosimpatico li fa rilasciare. I recettori dell’ortosimpatico sono i beta2. Posso quindi usare anche un agonista beta2.

Regolazione della liberazione di Ach

Come è regolata la liberazione di Ach? Depolarizzazione che arriva alla presinapsi, esocitosi con liberazione di Ach dalle vescicole, concentrazione critica di Ach nella fessura sinaptica. Ma esistono anche degli autorecettori, stesso mediatore che inibisce la liberazione di sé stesso (nella presinapsi): feedback negativo. Posso quindi agire su questi recettori.

Si può quindi modulare in tanti modi una risposta. L’esocitosi delle vescicole pre-sinaptiche, con liberazione del mediatore, avviene a seguito di una depolarizzazione: FALSO! È un processo calcio-dipendente, è questo che promuove l’esocitosi. Emarginazione delle vescicole, fusione e rottura: è un processo dettato dal Ca.

Il Ca viene dall’esterno (ambiente extracellulare), quindi presuppone l’apertura di un canale (per far sì che aumenti la sua concentrazione): apertura del canale del Ca voltaggio-dipendente, a seguito della depolarizzazione. Perché entra il Ca? Perché la sua concentrazione all’interno è inferiore: avviene per gradiente di concentrazione.

Equilibri ionici

Concentrazione del sodio fuori e dentro la cellula: 140 milliMolare all’esterno (è una concentrazione alta, quasi molare), all’interno ce n’è circa meno del 10 milliMolare. Il potassio è il contrario in termini di compartimentalizzazione: pochissimo fuori e molto dentro (ma in quantità molto inferiori rispetto al Na).

Il calcio nella cellula è in concentrazioni bassissime, è un secondo messaggero pleiotropico, ossia in grado di indurre diversi effetti, da esso dipendono molte funzioni, quindi la sua attività deve essere molto regolata e deve essere presente in basse concentrazioni. In condizioni di riposo le concentrazioni di Ca sono nanoMolari (circa 100, ossia 0,1 microMolare). Le concentrazioni possono salire in tempi brevissimi, millisecondi, fino a 1 microMolare. Fuori ce n’è molto di più, nei liquidi biologici extracellulari è milliMolare (10 mila volte di differenza con l’interno: aprendo il canale, il Ca entra molto velocemente!).

Funzioni

Quando si crea un ipertono parasimpatico? Un sistema prevale e l’altro si riduce ovviamente, quindi l’ortosimpatico avrà un tono inferiore. Ipertonia ortosimpatica si ha quando si è in tensione, in condizioni di stress.

• Esempio della tigre davanti ad una preda: preparazione all’inseguimento.

Cosa controlla positivamente il sistema ortosimpatico?

• Midriasi (si allarga il foro pupillare); Sostanze d’abuso come cocaina e amfetamina inducono midriasi perché aumentano la trasmissione adrenergica.
• La respirazione aumenta (si massimizza la quantità di ossigeno che entra); È anche un atto volontario (muscolatura scheletrica dei muscoli espiratori ed inspiratori), ma anche involontario (muscolatura liscia dei bronchi). Si ha quindi broncodilatazione.
• Cuore: aumentano i 4 parametri che lo caratterizzano: frequenza (cronotropismo), forza (inotropismo), eccitabilità (batmotropismo) e velocità di conduzione (dromotropismo).

I due sistemi controllano quindi gli stessi organi, ma danno effetti diversi, agiscono su recettori diversi (in questo esempio del cuore: beta1 per l’ortosimpatico e M2 per il parasimpatico).

Riferimenti per capire se una cosa è controllata dal parasimpatico o dall’ortosimpatico:

• Para: cose che promuovono la digestione e situazioni di tranquillità (massima tranquillità: sonno; gli attacchi asmatici sono infatti più probabili durante il sonno). La notte il cuore può rallentare la sua attività, lavorare di meno, perché durante il sonno la richiesta di ossigeno è molto limitata, se non negli organi vitali (quelli più perfusi, che hanno attività metabolica aumentata), ad esempio gli organi scheletrici non lavorano (siamo stesi). Acetilcolina
• Orto: sistema dell’emergenza, della performance. Prevale nel momento dell’attività fisica. Noradrenalina

Il parasimpatico va in ipertono quando: ad esempio quando si dorme (in generale quando si è rilassati) e durante la digestione (quando si è stressati non si digerisce bene, perché in questa condizione prevale l’ortosimpatico). Trasmissione colinergica di tipo muscarinico.

Regolazione del foro pupillare

Effetto miotico (si contraggono muscolo ciliare e il costrittore dell’iride). L’agonista muscarinico, somministrato per via topica, dà effetto miotico. L’antagonista è invece un midriatico: l’oculista li somministra per le visite, per vedere il fondo del foro pupillare (in realtà non è un midriatico, viene inibita la miosi).

Cavo orale e digestione

Digestione: processo che comporta secrezione esocrine (di enzimi) + motilità gastrointestinale, si assorbono le sostanze fondamentali e ciò che rimane diventa poi le feci, ossia residuo del processo. L’intestino è lungo, la velocità di transito è molto importante (farmaci che rallentano questo processo di avanzamento originano la stipsi; se invece viene accelerato si può avere diarrea, ossia transito fecale accelerato che non permette il riassorbimento di acqua, quindi si hanno feci molli).

I recettori muscarinici stimolano la digestione: stimolano quindi le secrezioni esocrine (salivari, gastriche, intestinali) e la motilità. Sia la contrazione dei muscoli lisci che le secrezioni esocrine sono processi stimolati dal Ca. Meccanismo: vi sono recettori associati a proteine Gq, che innescano un processo di turnover dei fosfolipidi di membrana che esita nella produzione di IP3, che fa fuoriuscire il Ca dai depositi cellulari (siti IP3-sensibili). Il Ca aumenta di concentrazione all’interno della cellula e quindi la ghiandola è indotta a secernere.

Quando si corre si è in ipertono ortosimpatico si ha una saliva poco sierosa, poca ricca d’acqua, sensazione di avere sete, ossia una saliva ortosimpatica. Se farmacologicamente si inibiscono le secrezioni parasimpatiche si ha secchezza delle fauci.

Gli antagonisti muscarinici vengono usati poco per i vari effetti collaterali: effetto midriatico e paralisi dell’accomodazione (l’occhio non mette a fuoco a seconda della distanza) + secchezza delle fauci + stipsi. La trasmissione muscarinica interferisce anche con la secrezione acida gastrica.

Buscopan: utilizzato anche per i dolori mestruali, spasmi della muscolatura liscia dell’utero, oppure anche per le coliche intestinali (sempre dato da degli spasmi della muscolatura liscia). Se lo spasmo è causato da un eccesso di Ach, per contrastarlo bisogna utilizzare per forza un antagonista muscarinico. L’effetto collaterale è da misurare in senso relativo, non assoluto: se si sta molto male, l’effetto collaterale del farmaco diventa secondario.

Richiesta di ossigeno

La richiesta di ossigeno è subordinata alla richiesta di ossigeno e glucosio, che vengono veicolati dal torrente ematico. È regolato in modo tale che se c’è bisogno di più attività, ad esempio durante la digestione nell’intestino, arriva più sangue in quel distretto. Quando si corre, il sangue diventa necessario nei muscoli scheletrici.

L’apparato cardiovascolare è un circuito chiuso: se si induce dilatazione ad esempio nel comparto muscolo scheletrico, comparto molto ampio (anche se i muscoli sono meno irritati rispetto ad altri distretti, il cervello è un comparto piccolo ma molto irrorato), si induce costrizione per forza in un altro distretto; si sposta una parte di sangue da un distretto ad un altro.

Se si va a correre dopo pranzo si digerisce male, questo perché prevale la circolazione nei muscoli scheletrici, a discapito di quella nell’apparato gastrointestinale. Prevale inoltre l’ortosimpatico: viene inibita la motilità e le secrezioni.

Controllo cardiaco e vascolare

Nel cuore il parasimpatico inibisce i 4 parametri che lo caratterizzano: frequenza (cronotropismo), forza (inotropismo), eccitabilità (batmotropismo) e velocità di conduzione (dromotropismo).

Se si va a correre, prevarrà l’ortosimpatico: si dilatano i vasi nei muscoli scheletrici, perché correndo serve più apporto di ossigeno in quel comparto, e si avrà vasocostrizione negli altri comparti, dove si ha così un crollo di pressione (il recettore alfa1 è un master regulator della pressione arteriosa, per alzarla): la NA induce vasodilatazione nei muscoli scheletrici. Si sposta sangue da altre parti per farlo andare ai muscoli.

L’Ach dovrebbe fare l’opposto, agendo su altri recettori, ma non è così: unica eccezione dell’antagonismo funzionale, questo perché nei vasi, vicino ai recettori ortosimpatici, non ci sono quelli parasimpatici. Quindi, nei vasi dei muscoli scheletrici ci sono solo le fibre ortosimpatiche. Stessa cosa vale per quei vasi in cui sono presenti le fibre parasimpatiche che inducono vasocostrizione: qui non ci sono quelle ortosimpatiche.

Apparato urinario

Decidiamo noi di dare inizio alla minzione: componente volontaria (degli sfinteri). C’è però anche una parte vegetativa. Durante il giorno si filtra continuamente il sangue, con formazione di urina che si accumula nella vescica. Aprire lo sfintere non è sufficiente per far uscire l’urina, bisognerà anche contrarre i muscoli.

Regolazione vegetativa: ci sono recettori muscarinici (recettori associati a proteina Gq) nei muscoli lisci vescicali (detrussore della vescica), che attivati promuovono la fuoriuscita di urina (ammesso che lo sfintere sia aperto). Negli sfinteri che recettori ci sono? Se ci fossero gli stessi M3, quando la vescica viene indotta a contrarsi, si andrebbero a contrarre anche gli sfinteri: l’urina così non esce! Negli sfinteri non ci sono recettori M3, ma ci sono recettori governati da NA sempre associati a proteina Gq: recettore alfa1.

Ipertrofia prostatica: la prostata si ingrossa, preme contro la vescica e c’è uno stimolo continuo alla minzione. Problema anche nella fuoriuscita dell’urina: si fa poca pipì alla volta.

In queste circostanze può essere utile: far contrarre di più la vescica (agonista muscarinico) o far rilasciare lo sfintere (antagonista selettivo alfa1A). L’agonista muscarinico può essere utile se c’è ipotonia vescicale (ma in questo caso, se lo sfintere è chiuso l’urina non esce comunque). L’antagonista alfa1 indurrà anche aumento della pressione.

Per via sistemica, gli agonisti muscarinici inducono poi tantissimi altri effetti. Un antagonista muscarinico può essere utile per l’incontinenza o per la nicturia (quando si fa pipì nella notte). Non ci sono alternative, quindi bisogna somministrarlo nonostante gli effetti collaterali (di notte diventano più tollerabili perché tanto si dorme; unico problema è che si inibisce il riposo del cuore).

Vie aeree

Se si svolge attività fisica intensa, deve arrivare più ossigeno ai tessuti: le vie aeree si dilatano (ortosimpatico). Di notte (parasimpatico) serve poco ossigeno, le vie aeree sono poco dilatate. Il problema è se si soffre di asma: condizione in cui si ha uno scarso lume dei bronchi + ipertono parasimpatico (ancora meno lume): gli attacchi di asma sono infatti più frequenti di notte.

Anche nelle vie aeree avviene secrezione: di muco (in equilibrio con l’espettorazione).

Recettori pre-sinaptici e post-sinaptici

Innanzitutto bisogna fare una distinzione tra recettori pre-sinaptici e post-sinaptici. L’azione sui recettori post-sinaptici si traduce in un effetto, quello sui pre-sinaptici in un circuito autoinibitorio. Co-esistenza di sinapsi orto- e para-simpatiche: vi sono diversi recettori sulla terminazione post-sinaptica, che inducono effetti diversi (solo nei vasi non coesistono).

Ragionando: il parasimpatico deve far contrarre muscoli lisci (non dei vasi; vie aeree, vescica e gastrointestinale), far secernere ghiandole, inibire l’attività cardiaca. Dovrò quindi andare a cercare dei recettori muscarinici legati a proteina Gs (meccanismo stimolatorio) che faranno aumentare il Ca (per far secernere le ghiandole e per far contrarre i muscoli) e dei recettori legati a proteina Gi (meccanismo inibitorio) per inibire le attività del cuore.

Muscoli lisci e ghiandole esocrine

Il parasimpatico determina la contrazione dei muscoli lisci (non dei vasi; vie aeree, vescica e gastrointestinale) e la secrezione delle ghiandole esocrine mediante un meccanismo di stimolazione da parte del calcio: vi sono dei recettori M3, che sono recettori associati a proteina Gq. L’attivazione della proteina Gq determina l’aumento della concentrazione di Ca, che promuove la contrazione e le secrezioni esocrine.

L’ortosimpatico determina invece il rilascio dei muscoli lisci e inibisce le secrezioni esocrine: ci sono dei recettori beta2, accoppiati a proteina Gs. Questa proteina, una volta attivata, determina un aumento della concentrazione dei nucleotidi ciclici come l’AMPc, vengono attivate le chinasi PKA e PKG che vanno ad inattivare la MLCK (chinasi delle catene leggere della miosina, enzima che permette la contrazione del muscolo liscio).

Tutti i recettori beta sono associati a proteina Gs; l’effetto però dipende dal tessuto, ossia dal tipo di cellula (l’AMPc dà effetti diversi). Quindi, nei muscoli lisci e nelle ghiandole abbiamo Gq che stimola vs Gs che inibisce (= Ca vs AMPc).

Recettori muscarinici piccolo trucchetto: tutti i numeri dispari sono Gq.

Cuore

I 4 parametri del cuore sono stimolati dall’ortosimpatico, dalla NA, attraverso un meccanismo Gs (lo stesso meccanismo che nel muscolo liscio è inibitorio, nel comparto cardiaco ha un effetto stimolatorio su tutti i parametri): recettore beta.