Farmacoterapia

ANTIAGGREGANTI

Sia nell'evoluzione dello scompenso sia negli eventi acuti come infarto, è importante una prevenzione di fattori di rischio, come la trombosi o l'iperglicemia. Gli antiaggreganti prevengono in qualche modo questi fattori di rischio, come anche gli ipoglicemizzanti che prevengono la formazione di una placca aterosclerotica.

Se ci facciamo un taglietto cosa succede? Il primo punto è la vasocostrizione perché se c'è l'adesione, con la vasocostrizione, rendiamo più accessibile una zona che fisiologicamente non è esposta. La vasocostrizione viene indotta dall'endotelina, mediatore endoteliale che agisce con il meccanismo Gq. Con la vasocostrizione locale si permette la prima fase, ovvero la formazione del tappo piastrinico: ci saranno piastrine che interagiscono con ciò che normalmente si trova dietro l'endotelio.

[Duplice ruolo: Se si forma un aggregato piastrinico si può avere infarto o trombosi.

Se formo un coagulo. Quindi significa che lo stesso processo è sia utile nel caso delle ferite sia fatale, alcune volte.

Le piastrine devono interagire con i componenti della zona lesa: si ha un meccanismo da parte delle piastrine di origine recettoriale che catalizza la formazione del tappo. Da una parte abbiamo il fenomeno aggregativo innescato dall'adesione piastrinica, dall'altra abbiamo il fenomeno fibrinolitico di retrazione del coagulo. Ognuno di questi step deve essere controllato farmacologicamente per evitare condizioni estreme come la formazione di trombi, embolie ed infarti.

Mind map farmaci per la trombosi:

Petronella Concetta

Antiaggregante:

1. significato preventivo, difficilmente ci troviamo ad associare antiaggreganti ed anticoagulanti perché abbiamo un rischio emorragico importante. L'emorragia è il killer. Prevengono ed inibiscono l'attivazione e aggregazione piastrinica;

Anticoagulanti:

1. prevengono la coagulazione inibendo i fattori

responsabili diessa;

Trombolitici:

1. dissolvono la forma di trombi ed emboli.

Cos'è l'attivazione piastrinica? Una piastrina circolante deve essere inattiva perché se fosse attiva anche in circolo, attiverebbe dei fenomeni aggregativi che sarebbero patologici. In condizioni normali non c'è aggregazione perché il fibrinogeno non ha siti di legame sulla piastrina per poterle aggregare, proprio perché la piastrina non è attivata. Questo sito si crea a seguito dell'adesione all'endotelio, a sua volta derivante dalla lesione stessa, che darà attivazione piastrinica: due piastrine vengono collegate da un ponte di fibrinogeno tramite le sue due teste che legano le due piastrine da collegare. Il punto finale dell'attivazione è l'esposizione da parte della piastrina del sito di legame del fibrinogeno: questo significa che la piastrina attivata cambia conformazione. In ogni piastrina possiamo avere tanti di questi siti esposti.

Quindi ogni piastrina può legarsi ad altre, creando alla fine l'aggregato. Inside out signaling: interazione delle tue teste del fibrinogeno in due piastrine. L'attivazione è differente che a sua volta possono interagire con altre piastrine. Presupposto perché avvenga questo inside out signaling. Una piastrina attivata crea il presupposto per attivare le altre piastrine: questo significa che la piastrina libera dei fattori che vanno a catalizzare l'attivazione delle altre piastrine. Il sotto endotelio, durante una lesione quindi, è accessibile, le piastrine trovano il collageno e il fattore di Von williebrand, interagiscono con il sito di ancoraggio associato a proteina Gq: comincia a cambiare la morfologia della piastrina perché con l'interazione con questo recettore, aumenta il calcio e si ha una modifica citoscheletrica, si attivano degli enzimi calcio-dipendenti come la fosfolipasi A2 che libera poi acido arachidonico dalle membrane.

L'acido arachidonico viene metabolizzato dalle COX che producono trombossano A2 (ci sono COX diverse che producono prostaglandine diverse). Questo trombossano A2 è una molecola che esce dalla piastrina, va su altre piastrine dove sono presenti i suoi recettori e le attiva.

Il recettore del trombossano sarà sempre un recettore associato a proteina Gq. [Potrei pensare che inibendo in modo specifico la COX potrei avere una azione antiaggregante: attenzione, perché le prostaglandine e prostacicline prodotte dall'endotelio in condizioni fisiologiche danno un meccanismo antiaggregante fisiologico, quindi inibendo le COX inibisco anche questo meccanismo.]

Con l'attivazione piastrinica abbiamo anche la secrezione di ADP, tramite agonisti dei recettori purinergici. Ci sono due tipologie di questi recettori, uno associato a Gq e uno P2Y12, recettore associato a Gi: la logica dell'effetto pro aggregante dell'ADP è insinergia con

Il meccanismo del trombossano A2 va a contrastare il meccanismo Gs delle prostaglandine antiaggreganti. C'è questo equilibrio tra Gs vs Gq. La prevalenza del meccanismo Gq ha un ruolo importante nella funzione dell'inibizione del meccanismo Gi dei recettori purinergici.

Sono meccanismi molto importanti: il rischio di infarto compare quando il paziente fa prevalere il meccanismo pro-aggregante. Quindi, terapeuticamente, posso inibire la produzione di prostaglandine tramite i FANS o i COXIB: questi ultimi contrastano le COX infiammatorie, ma ci sono anche COX inducibili indotte da stimoli non infiammatori. Le COXIB rappresentano un rischio per pazienti che hanno molti fattori di rischio: a livello endoteliale il flusso emodinamico induce la produzione di prostaglandine via COX2 in piccole quantità.

Se tali pazienti hanno molti fattori di rischio, quelle piccole quantità di prostaglandine possono mantenere tale equilibrio. Questo bilancio tra prostaglandine

endoteliali e un controllo dell'elemento aggregativo è alla base delle problematiche di infarto. L'infarto consiste infatti nella formazione di un aggregato piastrinico che va a chiudere un vaso. Quindi, questo equilibrio influenza l'aspettativa di vita del paziente. Nella prevenzione cardiovascolare è un target molto critico.

In sintesi, cosa succede con l'attivazione piastrinica:

• La piastrina crea il sito di legame per il fibrinogeno a seguito del contatto con il collageno;
• Produce il trombossano A2 che attiva le altre piastrine;
• Produce ADP che lega i recettori purinergici P2Y12 e media l'aggregazione piastrinica.

Nelle piastrine inoltre abbiamo altri recettori associati a proteine Gq, che hanno come agonisti PAF (fattore di aggregazione piastrinica) che darà meccanismi di modulazione, e la trombina. La trombina ha un effetto enzimatico di tipo proteolitico nei confronti del fibrinogeno per convertirlo in fibrina.

ma è anche un agonista di questi recettori. Importanti anche i recettori GPIIb/IIIa associati a proteina Gi. Questi recettori vengono espressi solo dopo che la piastrina riceve il segnale da altre piastrine attivate.

Se un meccanismo impatta sul signaling del calcio e l'alta su un meccanismo ancillare pro aggregante, significa che abbiamo anche la possibilità di creare una sinergia nel controllo dell'aggregazione in un paziente perché posso lavorare su due target diversi.

I target farmacologici critici sono questi, ma non solo: quando parliamo di esposizione del recettore GPIIb/IIIa attivata da antagonisti: se un paziente ha un infarto, questi farmaci possono inibire il fenomeno aggregativo. Se c'è attivazione, si evita quindi che le piastrine si aggreghino e si copre il sito di legame per il fibrinogeno.

I siti importanti, sede di modulazione farmacologica sono:

• Enzima COX;
• Enzima trombossano sintetasi;
• Recettori purinergici;
• Recettori GPIIb/IIIa associati a proteina Gi.

GPIIb/IIIa. Inibire l'aggregazione fa riferimento ad impattare negativamente sul meccanismo che determina la liberazione del trombossano A2: posso agire a tanti livelli, inibendo la COX o l'enzima trombossano sintetasi o antagonisti del trombossano stesso che inibiscono i suoi recettori. Generalmente si usa l'inibizione della COX, con l'aspirina, in modo tale che impatti solo sul pathway piastrinico in prevalenza (vedi dopospiegazione meccanismo dell'aspirina).

Quando si parla di un effetto antiaggregante delle prostaglandine di natura endoteliale, significa che agiscono su recettori Gs, che significa aumento di cAMP. Se inibisco le fosfodiesterasi, deputate alla degradazione di cAMP, posso aumentare la concentrazione del cAMP. Non uso un agonista perché i recettori delle prostaglandine sono diffusi nei diversi comparti dell'organismo e potrei avere la comparsa di diversi effetti collaterali.

Anche l'NO è un mediatore.

menoattacco acuto. Quando la placca evolve e si rompe, libera il trombo e la sua liberazione determina un rischio così importante che comporta inevitabilmente una terapia antiaggregante o addirittura una terapia anticoagulante perché quando la placca aderisce all'endotelio, comincia l'aggregazione e coagulazione. Molto spesso la terapia antianginosa viene accompagnata da una terapia antiaggregante.

Terapia:

1. L'aspirina, inibitore della COX, a basso dosaggio è molto efficace in questo fenomeno.
2. Possiamo inibire il trombossano sintetasi.
3. Altre terapie che mirano a diminuire la concentrazione del calcio intracellulare che determina tutta quella serie di fenomeni.
4. L'ADP ci interessa perché le piastrine lo liberano, in questo caso, differente da quello dell'angina. Ci sono farmaci antagonisti del recettore di ADP, impattano negativamente su feno.