Farmacoterapia

Petronella Concetta Farmacoterapia

Legame ad alta affinità

Il legame ad alta affinità è la capacità di una molecola di interagire con un recettore a bassa concentrazione. Cosa fa il beta bloccante, antagonista? Riduce la probabilità di interazione tra l'agonista e il recettore. Per capire l'azione è importante conoscere la densità recettoriale, ovvero dove la maggior parte dei recettori che interagiscono con il ligando sono localizzati. In questo caso, i recettori del beta bloccante si trovano a concentrazione e a livello del ventricolo sinistro. Quindi, per interagire, serve una densità recettoriale adeguata. La densità recettoriale cambia a seconda delle situazioni: se uso un agonista o un antagonista, cambia l'espressione della densità recettoriale. L’effetto del beta bloccante è la riduzione della frequenza cardiaca e la gittata cardiaca in una situazione in cui esiste una elevata concentrazione del mediatore recettoriale dove esiste una elevata concentrazione dei recettori interessati. Se abbasso la soglia di eccitabilità, però, avrò una più elevata probabilità di avere una sistole o una extrasistole (aritmie). Quindi bisogna tener conto degli effetti collaterali che l'uso di un farmaco può provocare, quindi osservare il contesto in cui ci troviamo a 360 gradi.

Sistema nervoso vegetativo o autonomo

Il sistema nervoso vegetativo (involontario) è un sistema che assolve a diverse funzioni di tipo involontario, come lo svuotamento gastrico, la contrazione della vescica o la frequenza cardiaca. Come funziona? Immaginiamo che il braccio destro sia l’ortosimpatico e il sinistro il parasimpatico: i punti di conduzione tra l’uno e l’altro dipendono da chi dei due prevale, quindi a chi imprimo più forza. Per, ad esempio, raccogliere uno spillo, imprimo due forze contrastanti (antagonismo funzionale) per essere più preciso. Quindi, ad esempio nella frequenza cardiaca, avrò un sistema che la stimola (recettore beta uno) e un sistema che lo riduce (recettori muscarinici). L’avere due sistemi che determinano equilibrio omeostatico, svolgendo funzioni opposte. Ci sono delle attività che sono stimolate da un sistema e inibite dall’altro, e viceversa.

Nell’ambito di entrambe le fibre abbiamo una componente pre-sinaptica e una post-sinaptica, in mezzo c’è un ganglio, dopo il quale ci sarà la fibra post-sinaptica che porta la risposta biologica. Capire come è organizzato è importante per capire come modulare tale sistema farmacologicamente, non solo utilizzando farmaci ma anche altre sostanze di varia natura.

Mediatori

• Nel parasimpatico il mediatore post sinaptico è l’acetilcolina.
• Nell’ortosimpatico il mediatore post sinaptico è la noradrenalina.
• A livello gangliare è solo l’acetilcolina in entrambi i sistemi.

Nel parasimpatico la trasmissione pre e post sinaptica non è identica, perché, pur avendo lo stesso mediatore, abbiamo recettori diversi. Nella post-sinapsi abbiamo una trasmissione muscarinica, nella pre-sinapsi colinergica abbiamo una trasmissione nicotinica. Questo avviene quando i mediatori sono diversi. Quando fumiamo una sigaretta, la trasmissione nicotinica significa stimolare entrambe le branche, perché la nicotina si lega a entrambi i recettori.

Se in tutti gli organi avessimo una identica irrorazione ortosimpatica e parasimpatica con stessa densità recettoriale, con la nicotina non avremmo nessun effetto. Ma non è così: ci sono delle funzioni che hanno una regolazione che si basa su solo un sistema regolatore (master regulator). I due sistemi non hanno lo stesso peso ai fini di un’unica regolazione in funzione della presenza relativa di tutti questi recettori. Il livello gangliare non ci interessa molto a livello farmacologico, anche se un tempo gli antagonisti gangliari venivano utilizzati per il trattamento dell’ipertensione.

Se pensiamo alla sinapsi muscarinica o a quella noradrenergica, dobbiamo pensare che ci siano dei meccanismi di regolazione della liberazione dei mediatori. La liberazione di un mediatore è condizionata dallo stimolo depolarizzante che porta alla polarizzazione del ganglio e quindi alla liberazione: stimolare la liberazione del mediatore significa che questo mediatore deve essere sintetizzato, poi questo deve essere esocitato a seguito dello stimolo da parte dell’apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti. Quindi ci sono dei sistemi di trasporto ad alta affinità nelle vescicole. La probabilità di apertura dei canali del calcio è regolata da un signaling che vede il coinvolgimento di molti mediatori che controllano altri meccanismi (regolazione eterotropica o omotropica positiva o negativa a seconda che attivi o inibisca). Se libero più noradrenalina, mi garantisce effetti post sinaptici, ma per effetto omotropico negativo inibisce ulteriormente la sua liberazione, inibendo però anche la secrezione dell’acetilcolina.

Modulazione fisiologica dei sistemi

Molto importante è il concetto del legame ad alta affinità, ovvero un legame con il bersaglio a basse concentrazioni (fisiologiche) del neurotrasmettitore. Le concentrazioni farmacologiche sono più alte di quelle fisiologiche: se abbiamo una concentrazione superiore dell’elemento farmacologico, è più probabile che si leghi di più lui rispetto all’elemento fisiologico. Per esserci competizione ci deve essere affinità simile tra farmacologico e fisiologico di legarsi al recettore. La regolazione di questo sistema nervoso è un antagonismo funzionale: in alcuni casi possiamo avere solo un sistema coinvolto (muscolo liscio dei vasi, solo ortosimpatico), in altri casi abbiamo livelli di complessità diversi in cui la regolazione è determinata dalla densità recettoriale in uno stesso sito (organo o tessuto), in altri casi abbiamo dei recettori che possono mediare effetti diversi (alfa 1 e beta 1 nel muscolo scheletrico, che inducono rispettivamente vasocostrizione e vasodilatazione).

Quindi per antagonismo funzionale si intende l’esistenza di entrambi i sistemi nello stesso sito e che, dopo stimolazione dei rispettivi recettori, assolvono a funzioni opposte. Esempio: nel sistema cardiocircolatorio, la stimolazione del sistema ortosimpatico aumenta l’attività cardiaca, mentre stimolando il parasimpatico essa si riduce.

Rilevanza dei sistemi in condizioni specifiche

Come posso desumere quale sistema è rilevante in quelle condizioni? Non posso dire che uno stimola e uno inibisce, perché entrambi fanno la stessa cosa.

• L’ortosimpatico lo associo alla performance psicofisica (correre, essere stressato, nelle condizioni in cui ho un iperlavoro).
• Il parasimpatico è un sistema che va in ipertono durante le condizioni di riposo o durante la digestione.

Esempio: il cardio-circolo durante il riposo notturno si trova nella condizione di dover soddisfare le esigenze di perfusione in modo più semplice, come anche nel momento in cui svolgo qualche azione. Dal punto di vista di resistenze periferiche (arterie), questa resistenza impatta sulla pressione arteriosa: piccole variazioni di questi vasi di resistenza, impattano molto sul valore pressorio. Mi aspetto che durante il riposo notturno, il cuore deve riposarsi (mi trovo in una posizione stesa in cui il ritorno venoso non deve vincere la forza gravitazionale che deve vincere quando sono in piedi) e quindi le resistenze periferiche devono essere basse, garantendo comunque la perfusione degli organi vitali e quindi il funzionamento. Tutto questo avviene però, in condizioni di riposo, in modo rallentato. Devo pensare quindi che l’ipertono parasimpatico sia compatibile con l’inibizione dell’attività cardiaca (giusto equilibrio tra ciò che serve e ciò che viene fatto). La vado ad inibire fino al punto tale in cui si garantiscano comunque le funzioni vitali. Così come penso che l’attività ortosimpatica debba essere compatibile con l’aumento dell’attività cardiaca, quindi quando non sono più nella condizione di riposo.

Rilascio dei mediatori

M1, M2, M3 (muscarinica), B1, B2, B3 (noradrenergica) sono recettori post-sinaptici, quindi la fibra post gangliare libera il neuromediatore che si lega al recettore post-sinaptico nell’effettore.

Quantità di mediatore liberata

• La quantità di mediatore liberata è regolata in modo sofisticato.
• Chi fa liberare il mediatore dalle pre-sinapsi? Se la pre-sinapsi con l’esocitosi libera il mediatore, esso agisce sui recettori post-sinaptici ma anche sui pre-sinaptici, inibendo il rilascio di ulteriore mediatore (feedback auto-inibitorio). Ci sono dei recettori pre-sinaptici (colinergici per la liberazione dell’acetilcolina) che troviamo anche nel cuore, che in entrambi i casi inibiscono (M2 a livello presinaptico segnala inibizione dell’esocitosi, a livello cardiaco inibisce le funzioni regolatorie del cuore).
• Cosa stimola l’esocitosi? In un sistema eccitabile, l’equilibrio ionico che abbiamo è ad opera del sodio (maggiore concentrazione extracellulare) e del potassio (minore concentrazione intracellulare) quindi c’è una maggiore concentrazione di cariche positive all’esterno. Se vogliamo creare equilibrio, faccio entrare le cariche positive (sodio). Quando abbiamo uno stimolo depolarizzante, si aprono i canali del sodio, entra, andiamo prima a neutralità e poi abbiamo depolarizzazione, che porta all’attivazione di meccanismi voltaggio dipendenti, che fanno entrare il calcio (lo ione depolarizzante è il sodio). Entra calcio che è lo stimolo dell’esocitosi. La probabilità di apertura di questi canali del calcio e quindi dell’esocitosi viene gestita per esempio con il feedback auto-inibitorio, agonista che si lega e inibisce questa probabilità. Nelle pre-sinapsi ci sono molti recettori, quindi molti agonisti che vanno a segnalare inibizione o stimolazione.

Quando si attiva l’ortosimpatico, perché si inibisce il parasimpatico? Per tanti motivi, tra cui che l’ortosimpatico va nella sinapsi muscarinica e si ha l’inibizione del rilascio del mediatore acetilcolina.

Differenze nella trasmissione orto e parasimpatica

Il punto critico di differenza più importante riguarda la degradazione del mediatore: nella trasmissione colinergica (ortosimpatico) si parla di acetilcolinesterasi (nelle sinapsi), nella trasmissione adrenergica (parasimpatico) abbiamo anche un meccanismo di ricaptazione oltre che di degradazione, non molto rilevante. Quindi nella sinapsi ortosimpatica c’è un meccanismo di accumulo del mediatore cambia maggiormente controllato rispetto a quello dell’Ach, perché l’ortosimpatico ha un impatto importante nella regolazione cardio-vascolare; questo meccanismo, come nel caso della sinapsi colinergica, per portare il mediatore nella vescicola ci vuole un trasportatore. Come funziona questo trasportatore? Esso deve lavorare in competizione con altri eventi, come la sintesi di NA, reuptake NA e degradazione di NA. Il trasportatore (VMAT) deve lavorare ad alta affinità (substrato a basse concentrazioni), ancor prima che la MAO entri in attività per degradare, io avrò la possibilità di avere una captazione vescicolare (quanta ne capti? Dipende dalle MAO). Se io inibisco le MAO, aumento la trasmissione adrenergica perché la NA rimane per più tempo nello spazio sinaptico. Se avessimo invece una inibizione delle VMAT, la NA rimane nello spazio sinaptico per più tempo e le MAO degradano.

Sistema nervoso parasimpatico colinergico: Mediatore acetilcolina

Parasimpatico: per quanto riguarda il parasimpatico, la componente post gangliare (effettore) è caratterizzata dal mediatore acetilcolina che si lega a circa 20 sottotipi muscarinici differenti, di cui 3 sono importanti: M1, M2 e M3. Questi sottotipi hanno una localizzazione evidentemente diversa, ma anche controllano funzioni diverse, quindi hanno signaling diversi:

• Gli M1 hanno prevalentemente una localizzazione centrale, qualche zona incrementata a livello gastrico.
• Gli M2 sono cardiaci e presinaptici.
• Gli M3 sono ovunque, in particolare nel tubo digerente.

Pensiamo ai muscoli lisci (vasi, in particolare le arterie, vasi di resistenza, perché è lì che troviamo i recettori che liberano noradrenalina e inducono vasocostrizione, mentre le vene si chiamano vasi di capacitanza perché devono contenere) che si trovano anche nel sistema gastrointestinale (pensiamo alla lunghezza dell’intestino, anche qui abbiamo una topologia recettoriale varia) dove questi recettori inducono la peristalsi. Questi muscoli li troviamo anche nelle vie aeree o nel comparto genito-urinario.

Abbiamo quindi:

• La trasmissione nicotinica gangliare.
• Nicotinica della placca motrice.
• La trasmissione muscarinica negli effettori.

Degradazione, sintesi, liberazione del mediatore, sono eventi importanti e che possono essere condizionati farmacologicamente.

Alcune funzioni del parasimpatico

• Attività cardiaca: Nella regolazione vegetativa dell’attività cardiaca, ho il beta 1 che mi controlla positivamente i 4 parametri cardiaci, e da una parte M2 che me li controlla negativamente. Quando prevale uno dei due sistemi, si ha un effetto diverso. Garantire le funzioni vitali e la performance.
• Digestione: Quando digerisco, serve controllare positivamente la secrezione (aumentare la secrezione), serve la contrazione dei muscoli lisci dell’apparato digerente e serve l’assorbimento per passare dall’intestino al torrente ematico: per favorire l’assorbimento serve una vasodilatazione. Il comparto ematico è un sistema chiuso che, se costretto, aumenta la pressione fino a che non diventa incompatibile con l’integrità strutturale (sangue liquido incomprimibile). L’albero vascolare è costruito in modo tale che quando si applica vasocostrizione, il sangue venga spostato in un comparto dove avviene vasodilatazione. Quindi nell’organismo, se da una parte c’è vasocostrizione, da un’altra ci deve essere necessariamente vasodilatazione. Nel digerente non posso pensare di avere una vasocostrizione, perché c’è una prevalenza di vasodilatazione (beta 2).
• Comparto genito-urinario (la vescica): Nella vescica, percepiamo una necessità di svuotamento vescicale e provvediamo. È uno stimolo associato ad un’esigenza in stato fisiologico. Gli uomini tendono ad andare in condizioni di ipertrofia prostatica, cresce il volume della prostata che è accanto alla vescica, dando al paziente una finta percezione di esigenza della minzione e una difficoltà di svuotamento vescicale. Esiste il problema dell’incontinenza, della ritenzione urinaria (fase post-chirurgica), ambiti dove dobbiamo interagire con i farmaci.

Fisiologicamente: qual è la tipologia dei recettori in questo compartimento? Prevalenza M3 nel muscolo (favorire lo svuotamento: uso agonista). Per contrarre il muscolo liscio, ci vuole il calcio, quindi quando dico che M3 aumenta la motilità, significa che stimola il rilascio del calcio. L’alfa 1 non cambia, sono due recettori, agonisti e localizzazione diversa, ma comunque viene liberato calcio. Nello sfintere vescicale esiste un recettore simile ad alfa 1 ma NON identico.

Se assumo un farmaco agonista muscarinico ha l’azione desiderata ma ne ha tante altre che possono diventare effetti collaterali (perché i recettori e i suoi sottotipi muscarinici sono frequenti nell’organismo): se lo uso potrei avere miosi, effetti cardiaci inibitori, induco broncocostrizione o la facilito, a livello gastrointestinale stimolo tutto diventando una colica (rischio). Ogni volta che si parla di modulazione della trasmissione noradrenergica o muscarinica sempre dobbiamo valutare il rapporto rischio/beneficio.

Gli effetti stimolatori del parasimpatico sono fenomeni calcio dipendenti Gq (stimolo secrezione o motilità), quindi l’altro sistema deve avere un meccanismo inibitorio, infatti nell’ortosimpatico i fenomeni sono indotti da proteine GS stimolatorie, determinando aumento AMPciclico.

Ricapitolando

• Trasmissione muscarinica (tutti i numeri dispari nella nomenclatura, hanno una trasmissione sui canali del calcio):
  • M2 è cardiaco o pre-sinaptico
  • M1 è centrale, qualcosa nello stomaco
  • M3 ovunque
• Trasmissione noradrenergica:
  • alfa 1, fa contrarre i muscoli lisci, quindi induce il rilascio di calcio
  • beta 1 cardiaco
  • beta 2 tutto il resto
  • beta 3 metabolico

Riassunto: Il mediatore che troviamo nella presinapsi ha una logica in termini di trasmissione quando è immagazzinato nelle vescicole. A logica, avere un mediatore disperso a caso nella sinapsi non ha senso perché viene immediatamente degradato dalle MAO presenti nel citosol di queste cellule, inoltre non ci sarebbe una modalità fisiologica di liberazione del mediatore perché non sarebbe così organico il controllo come quello dell’esocitosi.

Come si regola la captazione vescicolare? Dipende da quanta NA sintetizziamo e quanta siamo in grado di ricapitare. La ricaptazione è una modalità per interrompere la trasmissione: riduco la concentrazione sinaptica della NA impattandone negativamente sulla probabilità di iterazione della NA con il recettore post-sinaptica. Quanta ne ricapto dipende dall’attività delle MAO.

Farmaci del sistema colinergico parasimpatico