Farmacoterapia

FARMACOTERAPIA 13/02/20

Organi che necessitano di grandi quantità di O :

2

→

1) Cervello in caso di svenimento, si alzano le gambe perché le gambe non vanno in necrosi nel momento in cui circola meno sangue, mentre il

cervello sì. Il cervello usa ATP rapidamente ed è necessario O 2

→

2) Cuore lavora sempre, è un muscolo.

→

3) Rene se ho una massa cellulare gigantesca che produce sostanze residue del metabolismo, è necessario smaltirle; il rene lavora sempre per

allontanare continuamente questi prodotti

→

4) Vie aeree a livello degli scambi gassosi è necessaria un’ampia zona di irrorazione

→

5) Fegato ha l’obiettivo di eliminare; lavora in tandem con il sistema escretore.

Tessuti non molto irrorati: tessuto adiposo e apparato muscolo-scheletrico.

Il distretto muscolo-scheletrico in generale non è molto perfuso dato che quando è a riposo non ha esigenza metabolica. L’esigenza metabolica del

distretto muscolo-scheletrico è infatti intermittente. Il cuore perfonde l’apparato muscolo-scheletrico solo quando serve, mentre gli altri organi

rimangono comunque molto perfusi.

Disequilibrio tra apporto di O e O necessario: il crollo energetico crea una situazione di non compatibilità di vita cellulare. Nel momento in cui non

2 2

c’è energia, la vitalità viene a meno.

β1,

Nel cuore ho il recettore il quale regola le 4 attività principali del cuore: eccitabilità, velocità di conduzione, inotropismo, funzione.

β-bloccante,

Il ossia un antagonista, ha funzione di diminuire la probabilità che l’agonista si leghi al recettore.

COMPARTIMENTALIZZAZIONE IONICA

Equilibrio ionico:

- SODIO: elemento extracellulare, fuori dalla cellula è più di 100 millimolari, mentre dentro la cellula abbiamo una quantità minore di 100

millimolare;

- CALCIO: extracellulare è pari a quantità millimolari, dentro la cellula in condizioni di riposo è pari a quantità nanomolari (10 = 10.000 volte di

-4

differenza tra fuori e dentro la cellula). Se entra molto calcio, la cellula muore. Il calcio è pleiotropico, ossia svolge mille funzioni diverse.

- POTASSIO: è intracellulare.

Depolarizzazione = sodio fuori che entra solo se necessario e crea depolarizzazione dentro la cellula.

Il calcio è pleiotropico, ossia svolge mille funzioni diverse. →

Agonista legame ad alta affinità

= stabilisce un con un recettore il legame dell’agonista è reversibile;

legame ad alta affinità significa che si instaura a basse concentrazioni, ossia quelle fisiologiche

Possiede attività intrinseca. →

Antagonista legame ad alta affinità

= stabilisce un con un recettore; è competitivo non possiede attività intrinseca, ma diminuisce la probabilità che

l’agonista si leghi al suo recettore e che quindi ci sia attività intrinseca legata all’agonista

Attività intrinseca = capacità di indurre una risposta biologica

L’antagonista è privo di attività intrinseca, per cui sa solo competere.

L’agonista invece ha attività intrinseca; o meglio crea il presupposto affinché avvenga attività intrinseca.

Interazione agonista e antagonista:

- l’agonista deve essere in grado di interagire con il recettore e dare signaling. Il recettore ha attività biologica, ossia induce un’azione.

- l’antagonista impedisce l’interazione tra agonista e recettore; l’antagonista ha stessa affinità dell’agonista. Ho la stessa probabilità che si leghi uno dei

due.

Competizione = probabilità

Se uso l’antagonista come farmaco, riduco la probabilità che l’agonista si leghi al recettore (e quindi di avere la risposta indotta dall’agonista).

Se voglio competizione, devo lavorare con dosi (concentrazioni) simili. L’affinità per il recettore deve essere analoga tra agonista e antagonista,

altrimenti non posso parlare di probabilità. →

Sono tante le molecole che possono dare interazione, dipende tutto dalla dose Es. dopamina in condizioni fisiologiche e farmacologiche.

Durante lo shock, avviene un crollo pressorio.

pressione prodotto della gittata cardiaca (frequenza per gittata sistolica) per le resistenze periferiche.

Il parametro che controlla la è il Il secondo

elemento è quello più impattante. Se aumento entrambi questi due elementi, la pressione aumenta.

La resistenza implica anche un lavoro maggiore nel cuore.

Durante lo shock, dobbiamo quindi far ripartire la pressione arteriosa: aumento le resistenze periferiche grazie ad un vasocostrittore.

Per far ripartire il cuore nel momento in cui ha frequenza minore o si ferma, devo agire sulla velocità di conduzione, sull’eccitabilità, sull’inotropismo e

β1).

sulla frequenza (questi 4 parametri sono tutti controllati tutta da

In condizioni di shock, la NA e la DA sono dei salva vita: quindi la stessa molecola che agisce in condizioni fisiologiche è usata come farmaco.

→

Tuttavia, abbiamo distretti che sono particolarmente suscettibili ai vasocostrittori un esempio sono i microcircoli.

Il microcircolo del distretto renale, ad esempio, vede la propria funzione regolata dal differenziale pressorio che c’è nel glomerulo tra l’arteriola

afferente e quella efferente. Se metto un vasocostrittore, rischio una lesione.

Per cui, se una persona ha uno shock, posso dare un vasocostrittore? Sì, ma ci sono delle vie preferibili a questa dato che ad esempio potrei

compromettere irreversibilmente un rene.

Si può agire su cuore e vasi senza compromettere il rene.

La dopamina è in grado di indurre dilatazione agendo sui recettori D2. La dopamina, nella sinapsi, nell’ambito del processo metabolico che porta alla

sintesi di noradrenalina e adrenalina, vede prima di essa la idrossi-fenilalanina. Quando infatti la L-DOPA viene decarbossilata, si produce DA e poi

NA.

L’ormone, mediatore fisiologico, cosa fa? Agisce sui suoi recettori dove viene considerato agonista.

farmaco

Nello shock, la dopamina viene usata come (→ farmacologia), infatti ha:

α

1) effetto nelle resistenze periferiche

β1

2) effetto sul cuore

3) effetto D2 nel compartimento renale in modo da non avere lesioni a livello renale.

La DA, dunque, diventa agonista di un altro recettore in farmacologia.

La dopamina in condizioni farmacologiche, ossia a quantità maggiori, ha maggiore affinità.

In conclusione, qual è la differenza tra fisiologia e farmacologia?

La differenza è la quantità o concentrazione di una stessa sostanza.

β1

A concentrazioni farmacologiche la DA diventa agonista perché i legami sono molto facili da stabilire. 14/02/20

SISTEMA NERVOSO VEGETATIVO

Patologia = alterazione di un processo fisiologico

Farmacologia = tentativo di correggere l’alterazione affinché si ritorni alla fisiologia

Se voglio farmaci che mi condizionano l’apparato cardiovascolare, vado a toccare funzioni che non sono volontarie e quindi di competenza del

sistema neuro-vegetativo; devo quindi capire come si modulano queste risposte. Dal punto di vista fisiologico devo capire quali sono i mediatori

coinvolti, quali sono i recettori e dove sono i recettori.

Se ad esempio un farmaco è l’agonista di un recettore ‘’x’’, devo sapere dov’è posto questo recettore. Se conosco la topologia, posso razionalizzare gli

effetti. Se quindi comprendiamo il percorso fisiologico, ossia com’è fatto un recettore, dov’è posto il recettore e qual è l’agonista, avremo tutti gli

elementi per razionalizzare gli effetti. → informazioni sulla struttura:

Per fare queste considerazioni devo avere

il sistema ortosimpatico e parasimpatico hanno organizzazione di antagonismo funzionale: ciò significa che, nella norma, ciò che un sistema stimola,

l’altro inibisce. Quando un sistema si attiva e prevale il tono di un sistema, l’altro si inibisce; quando il tono di un sistema prevale, il tono dell’altro si

riduce. In genere prevale quello che è più logico che prevalga.

Ad esempio, se vado a dormire, è più logico che il sistema cardiovascolare sia in condizioni di riposo; infatti, in posizione orizzontale, il cuore non

deve lavorare per vincere la forza gravitazionale e i vasi non devono avere un livello di costrizione tale che ci sia un ritorno venoso fino al cuore.

In questo caso, dal momento che la gittata cardiaca è ridotta, il parasimpatico prevale. Quando invece il sistema cardiovascolare deve funzionare

maggiormente e regolare la performance, prevale l’ortosimpatico.

Quando andrò a studiare i mediatori e i recettori del cuore, cosa metto nel cardiomiocita se il mio riferimento è la forza?, cosa ci metto nel Purkinje se

il riferimento è la velocità di conduzione? ..e così via

Ci metto un RECETTORE che INIBISCE queste funzioni. Quindi quando studio il signaling, lo studio sapendo che deve essere inibitorio.

→ Signal trasduction

Concetto di (trasduzione del segnale)

Il meccanismo di signaling è alla base per ragionare su un evento.

α1)

Ad esempio: la NA aumenta la pressione (recettore e si costringono i vasi; c’è un recettore che riconosce come agonista la NA ed è situato nel

muscolo liscio dei vasi; qual è il signaling? Nella contrazione del muscolo liscio, il calcio è un elemento di signal trasduction.

In particolare la sequenza è: proteina G , turnover dei fosfolipidi, IP3, signaling, calcio.

q

Quindi, riassumendo, il riposo è associato ad una prevalenza del parasimpatico.

Altro esempio: d’estate, soprattutto nelle donne che hanno pressione più bassa rispetto agli uomini, si ha sbandamento. Questa è una fase in cui agisce

il meccanismo compensativo che mi porta da una pressione bassa (posizione stesa) ad una alta (posizione alzata); in questa fase accade che non sia

→

pronto il recupero e si abbia sbandamento la fase di regolazione è detta ‘’RIFLESSO ORTOSIMPATICO’’, mentre la fase

di sbandamento è detta ‘’ipotensione ortostatica’’ inibiscono la costrizione.

I farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione ortostatica sono quelli che

α1,

Quando infatti sono in piedi, ho la liberazione della NA che ha effetto ossia fa contrarre i vasi di resistenza.

α1

antagonisti degli

Per cui i farmaci che, per definizione, mi danno ipotensione ortostatica sono gli (riducono la probabilità che l’agonista interagisca

con il suo recettore). →

Quando si muove il cardiovascolare, si ottimizza tutto ciò che è collegato alla performance possiamo chiamare il sistema cardiovascolare come

‘’sistema della performance’’

Effetti sui vasi

Il parasimpatico sembra che faccia vasodilatazione, ma non è vero del tutto. L’ortosimpatico sembra che induca vasocostrizione; sembra vero ma in

realtà non lo è poiché, se fosse così, avremmo un problema. Infatti se siamo in un sistema chiuso e induciamo vasocostrizione ovunque, abbiamo un

sistema in cui non si capirebbe qual è il fine.

Se riduco il vaso, aumento la pressione perché voglio che il sangue vada al cuore. Però, se ad esempio mangiamo, vogliamo sangue nel distretto

gastrointestinale, mentre non ci interessa che arrivi nei muscoli. Se mangiassi e contemporaneamente corressi, farei due attività antitetiche perché vorrei

il sangue in sue sistemi diversi e ciò non avrebbe senso. →

In un sistema chiuso non è possibile avere vasodilatazione identica in ogni punto del sistema se da una parte ho vasocostrizione, dall’altra ho

vasodilatazione.

Se avessi vasocostrizione ovunque, la pressione diventerebbe incontrollabile. La pressione si controlla dal momento in cui in alcuni comparti ho

vasocostrizione e in altri ho vasodilatazione.

→

spostamento di massa

Concetto di se ho una massa ematica, posso spostarla ma ovviamente senza creare il vuoto in alcune zone.

Nel cervello il sangue deve arrivare sempre, come anche negli altri organi vitali. In altri distretti, come ad esempio il muscolo scheletrico, posso invece

regolare l’apporto di sangue; nel momento in cui è necessario che aumenti la perfusione di sangue, i vasi di dilatano.

Nell’ortosimpatico accade che aumentano le resistenze periferiche dato che aumenta la pressione, per cui solitamente ho vasocostrizione;

tuttavia nel muscolo scheletrico non posso avere una vasocostrizione perché avrei meno perfusione del tessuto, tant’è che, al contrario, ho

vasodilatazione. →

Questo significa che il sistema ortosimpatico è regolato differentemente se mi trovo in attività in un sistema della performance, è necessario che

→

aumenti l’attività del cuore e aumenti la pressione dato che devo perfondere i tessuti poco perfusi dove c’è vasodilatazione

- metto quindi recettori che rispondono alla NA con vasocostrizione nei vasi di resistenza;

- mentre metto recettori che rispondono con vasodilatazione nel muscolo scheletrico

Ad esempio nel distretto gastrointestinale, durante l’analisi della performance, metto vasocostrizione.

→

Ortosimpatico attività fisica + attività psico-fisica

→

Parasimpatico condizioni di riposo + condizioni post prandiali

Dopo aver mangiato, il sistema digerente necessita di energia, per cui ha bisogno di sangue.

Inoltre, l’ortosimpatico si attiva anche in condizioni emotive.

Ad esempio se siamo agitati, ne risente anche il sistema digestivo.

Dunque quando pensiamo alla performance sostenuta dall’ortosimpatico, non possiamo farlo con visione semplicistica.

Quando corro ho bisogno di ventilare di più e quindi di dilatare maggiormente i polmoni, infatti i bronchi si dilatano; è l’ortosimpatico che li fa

dilatare, per cui ci deve essere un agonista che agisce sul muscolo liscio e lo fa dilatare (è strano perché solitamente l’agonista lo fa costringere).

Esistono infatti recettori che fanno dilatare ed altri che fanno costringere.

Tutto ciò significa che bisogna sempre dare risponde ponderate: a volte un sistema della performance attiva, altre volte inibisce.

→

Esistono quindi dei recettori in grado di indurre broncodilatazione le persone che soffrono d’asma, nel momento in cui hanno broncospasmo,

β2

inalano agonisti (es. salbutamolo).

β2

Nella logica seguita finora, il agonista è un broncodilatatore.

su il

In questo momento dobbiamo agire non un recettore, ma su recettore della broncodilatazione, ossia ce n’é uno e basta. Ciò significa che se noi

pensiamo ad una terapia di broncodilatazione, quello è l’unico riferimento a meno che non sia faccia un’altra considerazione, ossia: se ho un asma per

una cura allergica, so che è coinvolta l’istamina e che può essere liberata in certe condizioni, quindi l’istamina rappresenta l’agonista. Solo se ho

l’agonista ha senso parlare di antagonista. Se non ci fosse agonista, non ci può essere antagonista; quindi solo se ho l’istamina che rappresenta

l’agonista ha senso parlare di antistaminico.

(quando uso un antagonista, voglio ridurre la probabilità di interazione dell’agonista)

trovare logico un effetto dell’ortosimpatico

Obiettivo:

Esempio: c’è un albero, una tigre e un cervo. La tigre è pronta per saltare addosso al cervo. Cosa è logico che accada alla tigre?

Partendo dall’alto, vengono citati di seguito i target:

1. LUME DEL FORO PUPILLARE , in termini di condizioni neuro-vegetative

→ logica farmacologica:

uso il concetto di → →

miosi

Foro pupillare si restringe = chi assume oppioidi ha miosi ho contrazione dei muscoli lisci

→ → →

midriasi

Foro pupillare si dilata = chi assume amfetamina o cocaina ha midriasi ORTOSIMPATICO i muscoli di rilasciano

Sostanze d’abuso come cocaina e amfetamina provocano effetti ipotensivi e aritmici che sono tipici di sovrastimolazione noradrenergica.

→ logica fisiologica

uso il concetto di

Se ho il sistema della performance, l’occhio di dilata (es. tigre che deve attaccare) in modo da aumentare la potenza visiva.

Fisiologicamente ho effetto di midriasi, mentre farmacologicamente ho effetto ancora più rilevante.

Infatti cosa succede se assumo cocaina, che inibisce la ricaptazione sinaptica di NA e quindi aumento la concentrazione sinaptica e quindi

aumenta la probabilità di interazione della NA con i recettori postsinaptici? Succede che avremo una midriasi molto importante perché aumenta la

NA per il recettore.

Quando vado a dormire, ho restringimento del foro pupillare che è dovuto alla contrazione di muscoli lisci, per cui ho miosi. Nel sonno è un

evento passivo. L’effetto miotico è un evento inibitorio.

(Anche a livello centrale ho recettori connessi con il sistema periferico.)

Ad esempio in caso di emesi. I cerotti che si mettono per il mal di mare hanno all’interno degli antimuscarinici.

2. CAVO ORALE

Ci sono ghiandole che producono succo digestivo. Il parasimpatico stimola la secrezione delle ghiandole.

Quando mangio, sono in ipertonia parasimpatica; i neuroni parasimpatici iniziano a liberare ACh perché è insita nel processo digestivo.

Se guardo il processo digestivo nella sua interezza, in senso cranio-caudale, evidentemente ho movimento propulsivi che identificano il percorso.

Nel cavo orale avviene la secrezione a livello involontario.

Antagonista muscarinico significa sia ‘antagonista muscarinico’ in sé, ma anche farmaco che ha altri effetti (es. un antidepressivo può avere anche

‘’bona fide’’

funzione antimuscarinica). Quindi posso usare sia un antimuscarinico detto oppure un farmaco che ha altra attività ma che si porta

side effect

dietro come anche quello di antimuscarinico. → →

Assumend