Farmacoterapia

FIBRATI

Sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell'ipertrigliceridemia (aumento dell'espressione di proteinlipasi). Hanno un effetto specifico sui "recettori per i trigliceridi" a livello epatico e aumentano anche il livello di colesterolo HDL. In realtà bisogna spiegare meglio: se noi stacchiamo più rapidamente i chilomicroni, questi vengono captati a livello epatico e si riduce la quota epatica di questi trigliceridi, ossia ridurremmo anche la secrezione delle VLDL. I recettori per i trigliceridi non esistono a livello epatico, infatti. Si abbassa inoltre anche il colesterolo LDL: più rapidamente mandiamo avanti il processo di degradazione delle VLDL, più aumenta la produzione di colesterolo HDL.

Sono in genere ben tollerati: gli effetti collaterali più comuni comprendono disturbi gastrointestinali e rash cutanei. Non sono da associare alle statine.

Meccanismo dei fibrati α): I fibrati interagiscono...

tramite fattori di trascrizione (PPAR di tipo è lo stesso fattore di trascrizione che è substrato degli omega 3. L'attivazione dei PPAR comporta la sintesi degli enzimi (lipoproteina lipasi) che aumentano i processi intracellulari degradativi degli acidi grassi, e la lipasi delle lipoproteine VLDL. La minore disponibilità di acidi grassi costringe il fegato ad un minore rilascio di VLDL. Quindi l'effetto dei fibrati impatta sia a livello ematico che intracellulare. La capacità di degradare i trigliceridi viene aumentata dal fibrato nel momento in cui viene aumentata l'espressione di proteina lipasi. Reazioni avverse dei fibrati - Sono generalmente ben tollerati - Devono essere usati con cautela (interazione con statine) - Interazione con altri farmaci (es. anticoagulanti orali) Quindi di fatto, quando andiamo ad agire a livello epatico sui trigliceridi, si riduce la produzione di VLDL, ma in qualche modo viene alterato tutto il meccanismo dei recettori.

LDL che si traduce in una diversa clearance epatica. Quindi un più rapido turnover di VLDL in LDL può portare nel complesso a fenomeni di riduzione di VLDL e LDL con un leggero aumento dell’HDL.

Altre sostante modificatrici dei lipidi…

DERIVATI DELL’ACIDO NICOTINICO

L’acido nicotinico (niacina o vitamina B3) è un vecchio farmaco che agisce a livello di tutti i lipidi. Va ad agire su tutti i target; di fatto agisce riducendo la liberazione degli acidi grassi nel tessuto adiposo. Quindi riduce gli acidi grassi che possono arrivare al fegato e quindi riduce la produzione di VLDL e quindi, a cascata, anche la produzione di LDL.

È capace di modificare tutti i parametri lipidici: il suo utilizzo ad alte dosi è però limitato dai numerosi effetti collaterali (miopatia).

OMEGA3-TRIGLICERIDI

I preparati a base di olio di pesce sono ricchi di trigliceridi omega-3 e sono utili nel trattamento dell’ipertrigliceridemia, ma possono

Aumentare i livelli di colesterolo LDL (non sempre). Nel momento in cui aumento la ricaptazione delle LDL, c'è un meccanismo che permette anche la piccola riduzione di VLDL (effetto minimo sui trigliceridi).

I fibrati hanno azione maggiore sulle HDL maggiore rispetto a statine e resine.

Problematica relativa al ''tetto della statina''

La statina inibisce la sintesi del colesterolo endogeno, quindi crea un meccanismo di clearance di LDL, ossia aumenta l'espressione di recettori dell'LDL. Si cerca di tirare colesterolo al fegato perché il fegato ne ha bisogno per i suoi processi. Automaticamente si ha riduzione della colesterolemia per aumentata captazione a livello epatico. Chiaramente il colesterolo epatico viene a ridursi perché inibiamo la sintesi. Tutto questo, però, ha un tetto, ossia il fenomeno si autolimita perché si innescano dei meccanismi che comportano una riduzione dell'effetto di rimbalzo.

dell'effetto di aumento di espressione del recettore dell'LDL. Tra le proteine prodotte nel reticolo c'è la PCSK9. PCSK9 viene secreto e interagisce con i recettori dell'LDL e le particelle di LDL che vengono captate. Normalmente, la cellula produce il recettore per LDL che interagisce con la particella. C'è una endocitosi mediata da recettore: il recettore reagisce con la particella e il tutto viene endocitato e si forma l'endosoma che interagisce con il lisosoma, si degrada, ecc. Poi il recettore si rigenera e ritorna in superficie.

Cosa fa il PCSK9 quando viene secreto? Viene internalizzato insieme alla particella e al recettore. Il risultato è favorire la degradazione lisosomiale, anche del recettore. Quindi il recettore non viene riesternalizzato.

Quindi il PCSK9 è un sistema che limita l'espressione del recettore. Quando si innesca il meccanismo del tetto della statina, c'è come effetto compensatorio una aumentata

produzione di PCSK9: più c'è PCSK9 e più c'è degradazione del recettore e minore espressione del recettore LDL. Quindi si riduce la capacità del fegato di captare le particelle di LDL. È una situazione che comporta un mantenimento di colesterolemia che più di tanto non può essere abbassata: è il tetto dell'effetto delle statine. Se il problema è la produzione di PCSK9, possiamo togliere PCSK9. Nel disegno B abbiamo anticorpi monoclonali che riconoscono il PCSK9 e riportano alla fisiologia (particella va sul recettore LDL - endocitosi - recettore torna in membrana per essere nuovamente espresso). La chiave è proprio contrastare il meccanismo adattativo. In alcune patologie in cui si hanno livelli di colesterolo altissimi, il problema è la scarsa clearance epatica, ossia pochi recettori per LDL. Riducendo la degradazione, c'è aumento dell'espressione. In questi pazienti sono.

indicati farmaci che bloccano questo meccanismo.Quando una persona ha fattori di rischio elevati, bisogna ridurli.

CONTROLLO DELL'AGGREGAZIONE PIASTRINICA, COAGULAZIONE E COLESTEROLEMIA: ASPETTI FARMACOLOGICI

Emostasi è il processo che mantiene l'integrità del sistema circolatorio, sistema chiuso ad alta pressione, a seguito di lesione vascolare.

L'emostasi è quindi un processo vitale; significa essenzialmente arresto della perdita di sangue.

Caratteristiche:

• Rapidità
• Localizzazione (non deve essere generalizzato)
• Reversibilità

È un meccanismo di difesa, finalizzato al mantenimento dell'integrità dei vasi sanguigni e della "fluidità" del sangue.

Noi abbiamo dei vasi che devono rimanere integri; nel momento in cui c'è la lesione, avviene l'esposizione di ciò che c'è sotto l'endotelio.

Ci sono agonisti come la bradichinina che vanno sul

recettore dell'endotelio e inducono la vasodilatazione endotelio-dipendente. Aumentando il calcio dell'endotelio, si attiva la NOS e quindi si produce NO, per cui ho vasodilatazione. Se c'è discontinuità endoteliale, la bradichinina va sul recettore del muscolo liscio e là induce, con aumento di calcio, non una vasodilatazione ma una vasocostrizione (se aumento il calcio, ho costrizione): quindi la risposta è esattamente opposta. Quando abbiamo un endotelio sano, l'endotelio partecipa attivamente ad impedire i fenomeni di aggregazione e di coagulazione (concetto di fluidità). Quando c'è la lesione, ciò che rimane sotto l'endotelio funge da innesco per il fenomeno di aggregazione e coagulazione. L'omeostasi dell'emostasi deve essere controllata in modo molto attento e corretto perché dobbiamo garantire l'efficacia di questi fenomeni che sono controllati da ciò che sta sotto.

L'endotelio.

Meccanismi emostatici

Componenti:

1. Costituenti della parete vascolare
2. Componenti cellulari del sangue
3. Proteine plasmatiche

Fibrinolisi: una volta che si forma il coagulo, si forma la fibrina e questa può essere degradata. Chi degrada la fibrina è un enzima chiamato plasmina; la plasmina si produce solo quando è necessaria per attivazione di plasminogeno in plasmina.

Il danno vasale porta a fenomeni coagulativi; può dare rischio trombogenico.

Guardando la produzione calcio-dipendente nel versante muscolare liscio, piastrine e prostaglandine significano vasodilatazione. NO e le prostaglandine vanno anche nel versante ematico.

Le emoproteine sono molto efficaci nell'interazione con NO. NO, nella vasodilatazione, interagisce con la guanilatocilasi, una emoproteina. Questa reazione è una reazione di attivazione.

Le piastrine vengono liberate nel versante ematico.

La prostaglandina-E2 e la prostaciclina PGI2 hanno un ruolo fondamentale.

per gestire la bilancia ideale che mette in equilibrio i fenomeni proaggreganti con quelli antiaggreganti. Che cosa ci garantisce la fluidità del sangue? In primis un endotelio sano impedisce che ciò che ha rotto l'endotelio interagisca con il sangue. Per quanto concerne l'aggregazione, l'endotelio libera prostaglandine che vanno a inibire il fenomeno aggregativo. NO sicuramente c'entra, ma da un punto di vista critico è l'effetto della prostaglandina-E2 e prostaglandina-I2 a garantire tale meccanismo. Se inibisco con i FANS la sintesi delle prostaglandine, che effetti ho sull'aggregazione piastrinica? Noi usiamo l'aspirina a basso dosaggio (aspirinetta) come antiaggregante piastrinico. Potremmo creare confusione: noi sappiamo che sono i FANS ad inibire l'aggregazione, invece qui diciamo che sono le prostaglandine a inibirla. È chiaro che le piastrine hanno delle COX che producono qualcosa di diverso rispetto alla

La prostaciclina o la prostaglandina-E2 sono prodotte dalla piastrina a valle delle ciclossigenasi, in particolare il trombossano-A2. Nella biosintesi delle prostaglandine, le COX sono il primo livello, seguite da enzimi specifici e infine il trombossano-A2. Quindi, se un enzima produce prostaciclina, avremo prostaciclina, se un enzima produce prostaglandina-A2, avremo prostaglandina-A2. Nella piastrina, invece, si produce il trombossano-A2. L'aspirinetta agisce principalmente sulla piastrina, ma ci sono prodotti proaggreganti a valle delle COX che si producono nelle piastrine e prodotti antiaggreganti a valle delle COX nell'endotelio, che producono prostaglandina E2 e I2. Quindi, il problema posto dai FANS è ancora più complesso poiché hanno due target:

1. Piastrine, che da questo punto di vista sono antiaggreganti
2. Endotelio, che da questo punto di vista sono proaggreganti

Non ci sono siti di interazione.

o aggregazione delle piastrine e promuovono la vasodilatazione. Inoltre, l'endotelio esprime anche il fattore di von Willebrand, che favorisce l'adesione delle piastrine alla parete vascolare.