farmacologia - stabilizzanti dell'umore

FARMACI ANTIEPILETTICI

Carbamazepina, acido valproico.

Questi farmaci hanno mostrato una efficacia nel trattamento acuto delle fasi maniacali e nella

prevenzione delle recidive della sindrome bipolare uguale o superiore a quella del litio.

Altri farmaci anticonvulsivanti sembrano dotati di proprietà stabilizzanti dell’umore:

Clonazepam, lamotrigina (unica approvata da FDA ), gabapentina e topiramato

Antipsicotici olanzapina aripripazolo, quietiapina, risperidone e ziprasidone nella fase

maniacale.

EFFETTI NEUROTROFICI DEI FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE

E’ stato dimostrato che il litio induce un aumento nella materia grigia cerebrale. E’ stato inoltre

recentemente osservato che farmaci stabilizzanti dell’umore appartenenti a diverse classi (litio,

carbamazepina e acido valproico) presentano meccanismi d’azione comuni: in particolare

favoriscono la formazione dei coni di crescita neuronali tramite la deplezione di inositolo.

Litio

Il litio carbonato è spesso considerato come un farmaco “antimaniacale” ma in molte parti del

mondo è ritenuto un farmaco “stabilizzante” l’umore in quanto la sua azione principale è di

prevenire l’alternanza/cambio dell’umore nei pazienti con patologia bipolare affettiva

(maniaco-depressiva).

La scoperta della sua efficacia si era basata su un’ipotesi errata e sulla scelta fortunata del

dosaggio.

La carbamazepina è anch’essa efficace nelle forme maniaco-depressive. Assunzione che gli

attacchi maniacali, come l’epilessia, siano episodici porta all’utilizzo di anticonvulsivanti.

Valproato → stabilizzante dell’umore

Olanzapina → stabilizzante dell’umore e antimaniacale.

Farmacocinetica

• Sali da assumersi per via orale: litio carbonato o glutammato

• Rapidamente assorbiti a livello intestinale, picco ematico in 1-2 ore

• Non si legano alle proteine plasmatiche

• Il litio si concentra in alcuni tessuti (muscolo, osso, tiroide)

• Concentrazione nel liquor cerebrospinale è circa la metà di quella ematica

• Non viene metabolizzato, ma viene escreto immodificato nelle urine

• E’ filtrato attraverso il glomerulo, riassorbito per l’80% nei tubuli prossimali insieme al

sodio e all’acqua; il restante 20% passa alle parti distali del nefrone ed è escreto

• Range terapeutico nel sangue: 0.6 – 1.4 mM

• Effetti tossici per livelli > 2.0 mM

Farmacodinamica

Nonostante studi numerosi, il meccanismo d’azione non è noto. Principali ipotesi:

• 1)Effetto/i sul trasporto di elettroliti e di ioni.

• 2)Effetto su neurotrasmettitori e sul loro rilascio.

• 3)Effetto su secondi messaggeri e sugli enzimi cellulari che mediano l’azione del

trasmettitore. La 3) è la più promettente.

1 – EFFETTI SUL TRASPORTO DI IONI ED ELETTROLITI

Litio è strettamente correlato al sodio nelle sue proprietà. Può sostituire il sodio per generare

potenziali d’azione e negli scambi Na+/Na+ attraverso la membrana. Il Li+ riduce questo

processo: Li/Na scambio è gradualmente rallentato dopo che il Litio è stato introdotto

nell’organismo.

A [ ] terapeutiche (1 mM) non influenza in modo significativo lo scambio Na+/Ca2+ o la pompa

del sodio Na+/K+ ATPasi.

2 – EFFETTI SUI NEUROTRASMETTITORI

Litio sembra aumentare l’azione della serotonina (risultati contrastanti).

Effetti su NA sono variabili.

Litio diminuisce turnover noradrenalina e dopamina, effetti che se confermati potrebbero

essere rilevanti per la sua azione antimaniacale.

Litio riduce lo sviluppo della supersensibilità recettori dopaminergici che accompagna la terapia

cronica con i farmaci neurolettici. Litio aumenta la sintesi di acetilcolina probabilemente

favorendo la captazione di colina.

3 – EFFETTI SUI SECONDI MESSAGGERI

L’effetto del litio meglio definito è la sua azione sugli inositoli fosfati.

Vecchi studi avevano dimostrato la capacità del Li+ di modificare i livelli di inositolo fosfato nel

cervello.

Effetti che sono stati apprezzati solo dopo la scoperta del ruolo come secondo messaggero del

inositolo -1,4,4-trifosfato (IP3) e del diacilglicerolo (DAG).

Sia IP3 sia DAG sono secondi messaggeri importanti per la trasmissione -adrenergica e

muscarinica.

Litio riduce diversi enzimi coinvolti nel normale riciclo dei fosfoinositidi di membrana, quali la

conversione IP2 – IP1 (IP o

inositolo monofosfato) e la

conversione di IP a inositolo.

Questo blocco causa la

deplezione (riduzione) di PIP2

(fosfatidilinositolo

1-4,5-bifosfato (PIP2)), il

precursore presente in

membrana di IP3 e DAG.

Questo effetto determina nel

tempo una riduzione delle

attività PIP2 dipendenti.

Queste attività potrebbero

essere fortemente aumentate

nella mania. Li+ causa una

riduzione selettiva di un

circuito iperfunzionante nella

mania.

Per esempio, studi recenti hanno dimostrato come una attivazione duratura dei recettori

muscarinici possa prevenire la normale azione inibitoria della adenosina su certi neuroni

ippocampali. Questa azione eccitatoria del sistema colinergico può essere prevenuta da [ ]

terapeutiche di Li+ (abbassa la selettiva).

Poiché litio influenza sistema secondi messaggeri che coinvolgono sia adenil ciclasi sia il

turnover dei fosfoinositoli allora anche altre proteine coinvolte nella trasduzione del segnale

possono essere interessate. Li+ può disaccoppiare recettori/ G proteine e due effetti secondari

del Li+ (poliuria, ipotiroidismo) possono essere dovuti al disaccoppiamento dei recettori per

vasopressina e del TSH con le rispettive G proteine.

La teoria attualmente accettata per spiegare meccanismo d’azione prevede che il Li+,

attraverso la sua azione sul turnover dei fosfoinositoli, determini una riduzione di mioinositolo

nel cervello umano e sia alla base di una serie di cambiamenti intracellulari.

Farmacologia clinica

Malatta biplare affettiva

Il Li+ carbonato (fino all’avvento del valproato e dell’olanzapina e di altri farmaci antiepilettici

ed antipsicotici) è stato universalmente considerato il farmaco d’elezione della malattia

bipolare, specialmente nella fase maniacale.

Poiché l’instaurarsi del suo effetto è lento, l’uso concomitante di farmaci antipsicotici o di

benzodiazepine potenti può essere necessario per molti pazienti maniacali.

La remissione della fase maniacale si ottiene nel 60-80% dei casi. Comunque, nei pazienti che

richiedono l’ospedalizzazione la % di successo è minore.

Similmente, la terapia di mantenimento è soddisfacente nel 60% dei casi: uso combinato nei

pazienti gravi.

Quando la mania è moderata, Li+ in monoterapia può essere sufficiente.

Nei casi gravi è quasi sempre necessario aggiungere clonazepam o lorazepam e spesso

associare un antipsicotico. A remissione della fase maniacale, si può sospendere il neurolettico

e continuare con benzodiazepine e Li+ per la terapia di mantenimento. La fase depressiva della

sindrome maniaco-depressiva spesso richiede l’uso di farmaci antidepressivi. Gli antidepressivi

triciclici sono stati associati ad un aumentato rapido cambio di umore, sebbene non in tutti i

pazienti. E’ difficile scegliere fra i nuovi antidepressivi perché molti di loro possono attivare la

mania. Inibitori reuptake serotonina danno meno induzione mania ma hanno efficacia limitata.

Bupropione efficace ma induce mania ad alte dosi.

Anticonvulsivante lamotrigina ha dimostrato di essere efficace come antidepressivo nelle forme

bipolari (depressione). Il vecchio inibitore MAO può essere farmaco antidepressivo di scelta. A

differenza dei farmaci antipsicotici e antidepressivi che esercitano diverse azioni sul sistema

nervoso centrale e periferico, il Li+ a [ ] terapeutiche è privo di effetti autonomici o sedativi

anche se può causare nausea e tremore. Li+ è distribuito nell’acqua corporea e non è

metabolizzato. E’ facilmente misurabile fluidi corporei quale sangue, urine o saliva. La sua

cinetica: sue [ ] plasmatiche o tissutali possono correlarsi con gli effetti clinici. Altro impiego Li+

nella profilassi e nella prevenzione di entrambe mania e depressione. Il Li risulta più efficace

dei farmaci più recenti in questo effetto di stabilizzazione dell’umore.

Altri impieghi

Depressione endogena acuta non è una indicazione quella ricorrente si.

Malattia bipolare da alcoole o stupefacenti sono controllate sia da litio sia da imipramina.

Malattie schizoaffettive sono caratterizzate da sintomi schizofrenici e da sintomi affettivi

(eccitazione e/o depressione). Antipsicotici più litio impiegati nella fase di eccitazione e di

mantenimento.

Mentre Li+ raramente è efficace nella schizofrenia, la sua associazione o della carbamazepina

con neurolettici può essere utile nei pazienti resistenti al trattamento.

Litio associato ad antidepressivi (triciclici o SSRI) nei pazienti con depressione unipolare che

non rispondono alla monoterapia con antidepressivi. Uso litio a dosi e concentrazioni basse.

Posologia

Prima di iniziare la terapia:

→ conte cellule crasi ematica;

→ ECG (pazienti anziani e coronaropatici);

→ analisi urine.

Importanti per valutare possibili complicazioni: età, peso corporeo e funzionalità renale devo

considerarle per valutare dose iniziale appropriata di litio.

Vol iniziale di Li+ sarà lo stesso dell’acqua corporea 0.5-0.6 L/kg donna 0.55 -0.7 L/kg uomo.

Siccome ha una escrezione esclusivamente renale riduco la dose se Cl creatinina è bassa (vedi

anziani).

0.5 meq/Kg porta a concentrazione plasmatica di 0.6 – 1.4 meq/L dopo una settimana di

trattamento (300 mg litio carbonato: 8 meq litio).

Dose giornaliera 600-3600 mg → di solito 1200 – 1800 mg/d.

Somministrarlo in più dosi per evitare problemi gastrici all’inizio terapia poi una volta al giorno

alla sera.

Monitoraggio trattamento

La misurazione litiemia è fondamentale per valutare il dosaggio ottimale per un trattamento

soddisfacente della fase acuta maniacale e per la terapia di mantenimento.

Queste misurazioni sono di solito fatte 10-12 ore dopo l’ultima somministrazione al fine di

confrontarle con i dati di letteratura.

Una determinazione iniziale delle concentrazioni sieriche di litio dovrebbe ottenersi circa 5

giorni dall’inizio della terapia (condizioni di “steady state”). Se la risposta clinica suggerisce

una variazione posologica mediante un semplice calcolo aritmetico

Nuova dose = dose attuale x livelli desiderati / livelli plasmatici attuali

Dopo 5 giorni ripetere il controllo.

Una volta ottenuti i livelli desiderati, le concentrazioni potranno