Farmacologia e Farmacoterapia

Farmacologia e farmacoterapia

Introduzione al corso

Prof. Marco Riva

In questo corso è sicuramente importante inquadrare la patologia per poter capire il meccanismo con il quale i farmaci possono agire e quindi determinare la risposta farmaceutica. Sicuramente è anche importante conoscere gli effetti collaterali di ciascun farmaco perché spesso la scelta di un farmaco, tra quelli presenti in una classe, è fatta sulla base anche del suo profilo di tollerabilità poiché senza una buona tollerabilità è difficile avere una buona efficacia. Anche le interazioni farmacologiche sono molto importanti perché spesso un paziente non ha solo una patologia per cui assume diversi farmaci ed è importante che questi non interagiscano l’uno con l’altro. Ci possono anche essere specifiche popolazioni di pazienti che necessitano di ulteriori precauzioni per un determinato trattamento farmacologico.

Patologie psichiatriche

Vi sono aspetti comuni alle patologie psichiatriche e c’è un’evoluzione all’approccio di queste patologie che sta spostando l’idea della patologia psichiatrica come un insieme di disfunzioni che possono caratterizzare uno specifico paziente. Esempio: in oncologia negli ultimi anni si è avuto un boom di farmaci molto efficaci che sono nati dalla ricerca continua dei meccanismi che possono essere alterati in diversi tipi di tumori. Invece, i farmaci che si usano per le patologie psichiatriche, sono delle derivazioni/versioni migliorate di farmaci che sono in terapia da svariate decadi per cui siamo ancora ancorati a trattamenti antichi, spesso scoperti per modo casuale.

Per quanto le nostre conoscenze del cervello e dei suoi meccanismi si siano ampliate, molti approcci sono ancorati a qualcosa più antico. Il concetto di malattia mentale e dei domini che caratterizzano queste patologie è un passo in avanti per trattare, non più la malattia nel suo toto, ma specifiche anomalie/alterazioni che caratterizzano una certa patologia.

Quando si parla di patologie psichiatriche si parla di condizioni molto diverse come: ansia, dipendenze, autismo, ADHD (disturbo dell’attenzione), disturbo bipolare, disturbi dell’alimentazione, schizofrenia, depressione. Spesso queste non sono patologie facilmente tangibili perché interessano un malfunzionamento del cervello, della mente, per cui è più difficile avere strumenti che dimostrano che ci sia un’alterazione del funzionamento cerebrale. Tuttavia, esse hanno un’importante incidenza per la salute pubblica, infatti 1 persona su 5 ha un disturbo mentale.

• Depressione maggiore: prima causa di disabilità nel Mondo
• Disturbi d'ansia: impattano molto negativamente sulla vita dell’individuo. Lo stress è infatti una delle principali concause delle patologie psichiatriche per cui questo può andare a precipitare, aggravare o anticipare delle condizioni patologiche
• Schizofrenia
• PTSD: disordine post traumatico

Molto spesso si ha il problema di non riuscire a dire di soffrire di queste malattie perché si ha uno stigma sociale che impedisce di accettare queste patologie come le altre patologie.

Diagnosi e trattamento delle patologie psichiatriche

Gli elementi importanti nel discutere dei disturbi mentali sono:

• Criterio diagnostico: ad oggi c’è una rivisitazione sulla modalità con cui si caratterizzano i disturbi psichiatrici
• Miglioramento del trattamento: necessità di migliorare i trattamenti che ci sono, sia dal punto di vista dell’efficacia per far sì che i pazienti rispondano meglio o un maggior numero di pazienti rispondano, sia dal punto di vista della tollerabilità (tollerabilità scarsa impatta sull’aderenza alla terapia, che sta alla base del successo dei trattamenti), sia dal punto di vista della medicina personalizzata, cioè quali sono gli elementi che guidano verso la scelta del farmaco per un determinato soggetto
• Miglioramento delle conoscenze che riguardano la malattia, cioè la comprensione dell’eziologia e dei meccanismi che supportano la malattia stessa.

Questo percorso è molto lento ed è stato rallentato anche dal boom degli anni ’80-’90 che ha portato a un miglioramento generale dei pazienti con questi disturbi.

Criteri diagnostici

Un disordine mentale è una sindrome caratterizzata da una disfunzione clinica significativa che riguarda gli aspetti cognitivi, emotivi e comportamentali. Tutte queste anomalie si riflettono su una disfunzione psicologica, biologica o nei processi di sviluppo che sottendono il funzionamento mentale. Solitamente c’è una significativa disabilità nelle attività sociali e occupazionali. È estremamente riduttivo vedere la patologia separata dalla vita dell’individuo, infatti ognuno deve vivere una vita più o meno normale, ma queste patologie in modo più o meno subdolo, impattano sulla vita sociale del soggetto. Se il quadro patologico non migliora in modo significativo è anche molto difficile che il soggetto riesca ad avere uno stile di vita e una qualità di vita sufficiente. La qualità della vita è uno degli obiettivi principali nei trattamenti delle patologie psichiatriche. Quindi, l’obiettivo non è solo garantire un trattamento efficace e sicuro per questi pazienti, ma è anche quello di garantire un trattamento che possa permettere al soggetto di vivere una vita verosimilmente normale.

DSM-5

Il DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) è la “Bibbia” delle patologie mentali ed è prodotta e rivista dall’Associazione degli Psichiatri americani. In questo testo si trovano tutti i criteri diagnostici di diverse patologie ed è uno strumento fondamentale per lo psichiatra poiché offre una trattazione dettagliata dei diversi disturbi, ma offre anche la possibilità di vedere come si sta evolvendo la nostra idea dei disturbi stessi.

Quindi, il disturbo mentale si sta cercando di valutarlo in modo diverso rispetto a una volta, infatti c’è un cambiamento in atto e tale cambiamento è sulla modalità in cui le malattie saranno categorizzate in futuro. Questi cambiamenti nascono dalla ricerca e dalle conoscenze che stanno emergendo sempre di più, come gli aspetti legati alle scienze comportamentali, alle neuroscienze e alla genetica molecolare, cioè un cambiamento che tiene conto anche degli aspetti eziologici, cioè come evolve il disturbo. Infatti, per molte patologie si ha un punto di partenza comune, ma che porta poi a una diversificazione in funzione di fattori esterni e ambientali e questo punto si sta considerando sempre di più. Nel DSM-5 si riporta infatti che i confini tra i diversi disturbi non sono rigidi, ma sono fluidi, nel corso della vita per cui le patologie si differenziano l’una dall’altra ma, per esempio, ci sono forme di depressione che hanno elementi che si avvicinano alla schizofrenia. I sintomi che si trovano in un disturbo sono spesso ritrovati anche in altri disturbi come l’anedonia, cioè la ridotta capacità di piacere nel fare le cose, che si trova in moltissimi disturbi psichiatrici. Quindi, è fondamentale un approccio dimensionale al disturbo mentale, cioè non bisogna basarsi solo sui sintomi, ma ci sono delle caratteristiche dimensionali, cioè gruppi di sintomi che possono essere sovrapponibili a più disturbi. Molti disturbi mentali sono infatti definiti come uno spettro, cioè ci sono condizioni diverse che fanno parte però nella diagnosi di depressione maggiore piuttosto che di schizofrenia, ma come il paziente li manifesta sono diverse. Questo fa sì che quando si considera il paziente non lo si considera più come “lo schizofrenico”, ma come uno schizofrenico con quelle determinate caratteristiche e in funzione di questo si sceglie l’approccio/il trattamento migliore.

In questa evoluzione nel considerare i disturbi psichiatrici viene fatta una distinzione su quelli che sono:

• Gruppi di sintomi internalizzanti: associabili all’ansia, alla depressione e all’impoverimento sociale
• Gruppi di sintomi esternalizzanti: associabili alle componenti impulsive o alla condotta/comportamento più eccessivo ed uso di sostanze

Questo approccio/questa rivoluzione nel considerare le patologie psichiatriche ha portato l’Istituto di Salute Mentale americana a stabilire i domini che consentono di identificare le varie disfunzioni e questo andrà a sostituire i tool diagnostici già presenti perché si andranno ad includere, nella diagnosi, una serie di informazioni legate per esempio alla genetica, ad imaging a studi molecolari… che permetteranno di identificare meglio la patologia in un determinato paziente. I principali domini sono:

• Sistemi di valenza negativa: legati ad ansia/paura ecc.
• Sistemi di valenza positiva: eccessiva percezione della realtà come i disturbi del comportamento o quelli associati all’uso di sostanze
• Dominio cognitivo: alterazioni della sfera cognitiva sono presenti in tutte le patologie psichiatriche e questo si riflettono in un malfunzionamento di altri sistemi
• Processi di interrelazione personale

I vari domini non sono separati, ma si ha un filo conduttore che può, per esempio, collegare i disturbi cognitivi con quelli di valenza positiva ecc. Quindi, la diagnosi resta sempre al centro del discorso, ma sta subendo una rivisitazione, cioè sta cercando di incorporare alcune informazioni che possono far dire che la presenza, in un soggetto, di specifiche disfunzioni potrebbe essere legata ad anomalie di alcuni circuiti cerebrali. Quindi, i trattamenti farmacologici che agiscono più efficacemente proprio su quei circuiti potrebbero rappresentare un valore aggiunto per migliorare quel preciso quadro disfunzionale.

Miglioramento del trattamento farmacologico

Ad oggi si hanno già dei trattamenti farmacologici, ma l’obiettivo è quello di migliorarli per poterli impiegare meglio. I costi indiretti delle patologie del cervello sono costi che derivano, per esempio, dal fatto che un soggetto con questi disturbi ha problemi occupazionali, piuttosto che per la sua vita sentimentale e sociale. Valutando uno studio si è visto che per le patologie psichiatriche, la gran parte dei costi, è legata ai costi indiretti e non tanto al costo del farmaco o della ospedalizzazione. Quindi, con il farmaco il paziente migliora, ma questo miglioramento è solo parziale perché alcuni elementi critici sono controllati dal trattamento farmacologico, ma rimane ancora qualcosa che impedisce al paziente di vivere una vita relativamente normale e che fa quindi aumentare i costi indiretti.

I fattori che entrano in gioco, per esempio con i farmaci antidepressivi, sono diversi. Infatti, la maggior parte di questi farmaci sono ormai generici poiché, essendo farmaci piuttosto antichi, non sono più coperti da brevetto, ma il problema è che non si ha un farmaco migliore dell’altro. Questo perché tutti questi farmaci sono considerati efficaci allo stesso modo, ma i pazienti rispondono in modo diverso ai farmaci per cui alcuni pazienti rispondono in modo ottimale al farmaco A, ma questo stesso farmaco su un altro paziente funziona in modo limitato o non funziona affatto. Inoltre, molti pazienti (30-50%) non rispondono alla monoterapia iniziale per cui molti pazienti, per esempio con diagnosi di depressione, non hanno una risposta ottimale e il 25% dei pazienti sono treatment resistant, cioè non rispondono a diversi trattamenti. Oltre a questo, vi è anche il problema che molti pazienti interrompono il trattamento nei primi 3 mesi e questo lasso di tempo non permette di capire se il soggetto ha raggiunto un miglioramento ottimale e una stabilità tale da poter togliere gradualmente il farmaco. Pazienti che nei primi mesi vedono un miglioramento significativo interrompono il trattamento, ma questo è un grosso errore perché i percorsi terapeutici di queste patologie sono molto complessi e il non aderire alla terapia è uno dei punti più critici della risposta al trattamento farmacologico.

Infine, i 3/5 dei pazienti sono sottodosati per via della tanta variabilità che c’è tra soggetto e soggetto e questa variabilità può non essere data dal fatto che un paziente non è perfettamente aderente alla terapia, ma perché egli non sta assumendo il farmaco nel dosaggio ottimale. Infatti, alcune variabili genetiche possono ridurre la concentrazione di farmaco e far in modo che quel soggetto con quella dose non raggiunga concentrazioni efficaci. Valutando la percentuale di approvazione dei farmaci dal 1980 al 2013 si nota che essa rimane pressoché costante per i farmaci che riguardano il SNC, a differenza di una crescita quasi esponenziale rispetto ai farmaci antineoplastici.

Conoscenza dell'eziologia

Per poter sviluppare nuovi farmaci bisogna sicuramente migliorare la qualità delle informazioni in nostro possesso. Infatti, non basta dire che il paziente è depresso ha un tono dell’umore ridotto, ma bisogna capire meglio da dove origina la condizione, che cosa sottende quella specifica situazione e quadro psicopatologico e solo a questo punto si può migliorare la diagnosi e i trattamenti che agiscono su quei sistemi che sono effettivamente alterati.

Sicuramente negli ultimi anni è emerso che per decenni si è pensato unicamente alle patologie psichiatriche come se queste fossero causate da un malfunzionamento dei NT. Sicuramente vi sono molte evidenze scientifiche che supportano questo, infatti anche molti farmaci agiscono sulla dopamina, noradrenalina, GABA, sistema del glutammato, cioè tutti NT, ma non è propriamente corretto dire che se il farmaco agisce a livello del NT, allora la patologia presenta un’alterazione del sistema dell’NT stesso. Infatti, nelle patologie psichiatriche si è poi visto che si hanno anche una serie di altre anomalie/alterazioni che riguardano il sistema ormonale, il meccanismo infiammatorio, la plasticità neuronale, il metabolismo e la trasduzione del segnale. Tutti questi elementi possono anche interagire tra di loro per cui si può avere una reciproca modulazione in specifici circuiti nervosi.

Un altro approccio adottato è quello relativo alla comprensione dei meccanismi eziologici, cioè capire perché si diventa, per esempio, schizofrenico. È ormai chiaro che in alcuni disturbi (schizofrenia, disturbo bipolare) non sono patologie da cui si guarisce. È ormai chiaro che concorrono due elementi importanti al manifestarsi di queste patologie:

• Elemento genetico (suscettibilità o vulnerabilità genetica): vi sono soggetti che hanno una predisposizione allo sviluppo di una patologia, per cui si può avere una certa familiarità. Inizialmente si facevano studi di associazione, cioè si valutava se la presenza di un polimorfismo/mutazione a livello di uno specifico gene era associato ad una maggiore o minor comparsa di patologia. Ad oggi però questo meccanismo è stato superato, infatti vengono fatti studi di popolazione in cui non si valuta più un solo gene, ma l’intero genoma. L’obiettivo è quello di identificare:
• Geni di suscettibilità: geni che predispongono alla malattia. Non si ha mai un solo gene che causa alla malattia, ma vi sono più geni che concorrono allo sviluppo della malattia.
• Geni di resilienza: geni o sistemi che contribuiscono a rendere il soggetto meno vulnerabile ad una patologia.
• Elemento ambientale: esistono sicuramente diversi fattori ambientali come i fattori stressanti: esperienze traumatiche in diversi momenti della vita. Ad oggi si sa che certe esperienze negative, soprattutto nel periodo dello sviluppo (periodo neonatale-infantile, prima giovinezza e adolescenza), possono portare ad un aumentato rischio di patologia.

Quadro teorico dello sviluppo della patologia psichiatrica: sicuramente si hanno momenti diversi, cioè ci sono momenti della vita che sono più critici di altri. Questi sono soprattutto le fasi di sviluppo precoce, cioè le fasi gestazionali e le prime fasi di vita post-natale, e le fasi adolescenziali. Infatti, il cervello in queste fasi si sta sviluppando e alcune strutture completano il loro iter di maturazione dopo l’adolescenza per cui vi sono processi naturali di maturazione che stanno avendo luogo. Quindi anomalie nel contesto di alcuni geni o fattori stressanti, piuttosto che infiammazione, malnutrizione in gestazione ed uso di sostanze possono far precipitare la malattia.

Quindi, quello che doveva andare in una certa direzione non va più così perché si è aggiunto un elemento che ne ha modificato la traiettoria e ciò fa sì che possa comparire la patologia. Tutto questo nasce da una serie di dati epidemiologici che hanno dimostrato che alcune esperienze/elementi si associano ad un aumentato rischio di patologia. Quest’ultimo, declinato con il fattore temporale, non significa che se uno ha subito un trauma infantile svilupperà la patologia, ma che il livello di incidenza anziché essere dell’1% diventa del 5%. Questo è molto importante perché serve a capire se esiste un background comune ai diversi disturbi e a seconda della patologia di geni coinvolti e delle tempistiche se si può avere la manifestazione di un quadro che va più verso una patologia piuttosto che verso un’altra.