Farmacologia dei disturbi dell'umore

Farmacologia dei disturbi dell'umore

Depressione

Non è facile definirla. Tra l'altro, ce ne sono vari sottotipi.

• Depressione reattiva: è una sorta di autodifesa che un soggetto cerca di instaurare verso una difficoltà della vita in un determinato momento. È una reazione ad un evento avverso. Più del 60% delle depressioni è di questo tipo. Il soggetto è normale, non è una persona depressa, poi ci può essere un evento stressante che lo fa diventare depresso. Nel tempo la cosa si può risolvere. Posso intervenire, possibilmente non con farmaci.
• Depressione maggiore: è la depressione endogena, che viene da dentro. È quella che ci rende molto piatti, non abbiamo stimoli, ci può essere allontanamento dalla famiglia, dal contesto sociale. Colpisce circa il 25% della popolazione. Il soggetto è sempre depresso.
• Disturbo affettivo bipolare: il soggetto avrà una fase depressiva associata ad una fase psicotica. C'è il tipo maniaco-depressivo: oscilla tra la depressione e lo psicotico. Circa il 10-15% colpisce la popolazione. Nel disturbo bipolare vado da fasi maniacali a fasi depressive.

La sinapsi del buon umore

Posso agire su:

• Sintesi di noradrenalina e serotonina: Metiltirosina e la metildopa abbassano l'umore. Il triptofano aumenta l'umore.
• Metabolismo: Hanno più o meno tutti un metabolismo epatico. Quasi tutti i metaboliti che derivano dalla demetilazione sono metaboliti attivi. Quasi tutti agiscono attraverso metaboliti attivi che derivano dalla reazione di fase I. Questi metaboliti sono importanti perché il metabolita può anche avere caratteristiche diverse. La desipramina è più selettiva per la noradrenalina. La clomipramina ha un'affinità maggiore alla serotonina, il metabolita che ne deriva perde la specificità per la serotonina e la guadagna per l'adrenalina.
• Deposito: Reserpina che blocca la vescicolazione.
• Ricaptazione: Abbiamo gli antidepressivi triciclici, così chiamati perché hanno tre anelli nella struttura molecolare. Nascono come antipsicotici inizialmente. Antidepressivi eterociclici di II generazione: trazodone e bupropione. Antidepressivi di III generazione che hanno una struttura diversa come la venlafaxina. Inibiscono il reuptake di noradrenalina, in realtà non c'è una separazione netta della ricaptazione di noradrenalina e adrenalina.
• Degradazione e potenziamento recettoriale

SSRI

Sono inibitori selettivi del reuptake della serotonina, anche se non sono tutti così selettivi. Il Prozac è un SSRI.

Selettività di azione

Ci sono farmaci che vanno su tutti e due i recettori. La floxetina (Prozac) ha un rapporto di 0,1 per chi è un po' più selettivo per la serotonina ma si butta anche un po' sull'adrenalina. Il Prozac è un farmaco ben tollerato, per cui il paziente riesce a prenderlo in maniera tranquilla. Il citalopram è altamente selettivo per la serotonina.

Effetti collaterali

Il paziente depresso curato con antidepressivo si porta dietro tanti effetti collaterali. La clorpromazina è un antipsicotico. Quando trattiamo un paziente psicotico abbiamo un effetto che è la sonnolenza che da un punto di vista di psicosi è un effetto farmacologico: devo tenere a bada il paziente. La struttura della clorpromazina assomiglia agli antidepressivi triciclici. Se do un antidepressivo triciclico il paziente sarà un po' sonnolento. La sonnolenza questa volta non è un effetto farmacologico, ma un effetto collaterale. Questa sonnolenza ce l'ho di meno se do un inibitore del reuptake della serotonina.

Altri effetti sono:

• Antimuscarinici: xerostomia, contrazione della pupilla, difficoltà della minzione. L'entità degli effetti varia a seconda del tipo di farmaco. Di solito i farmaci di III generazione hanno meno effetti collaterali.
• Sonnolenza: bupropione, citalopram hanno effetto di sedazione.

Se ho un paziente con depressione reattiva e lo tratto con un farmaco non è molto consigliabile. Si possono dare benzodiazepine che fanno dormire un po' di più; siamo sempre un po' sonnolenti ma siamo un po' più tranquilli. Oppure un viaggio potrebbe aiutare un soggetto.

Perché ci sono gli effetti collaterali?

Abbiamo l'effetto antidepressivo del triciclico. Questi vanno anche a bloccare i recettori muscarinici, gli alfa 1, tachicardia, recettori dell'istamina: aumento ponderale, sonnolenza e aumento di sedazione. Per cui gli antidepressivi triciclici vanno a toccare tanti altri recettori.

Gli inibitori del reuptake della serotonina danno un po' meno effetti collaterali. La paroxetina può dare un po' più di effetti perché va sull'acetilcolina.

SSRI

Non tutti gli SSRI vanno a inibire i recettori muscarinici:

• Paroxetina: va sui recettori.
• Citalopram: va a dare fastidio ai recettori dell'istamina.
• Fluoxetina

Non bloccano i recettori per l'istamina, i recettori alfa-adrenergici e non danno sedazione. L'eccessiva stimolazione dei recettori per l'istamina può dare: insonnia, aumento dell'ansia, calo della libido. L'eccessiva stimolazione dei recettori serotoninergici causa disfunzioni erettili e ritardo dell'eiaculazione. Abbiamo anche sintomi gastrointestinali: nausea e diarrea. Questi effetti collaterali non si trovano negli antidepressivi triciclici. La paroxetina è teratogena perché nel I trimestre può dare alterazioni della formazione cardiaca.

Effetti degli antidepressivi

• Entro poche ore abbiamo un aumento dei livelli di monoamine a livello simpatico.
• Dopo ore o qualche giorno dall'inizio del trattamento si vedono i disturbi sinaptici. Il primo evento che il paziente sente non è un beneficio, ma sente gli effetti collaterali. In prima battuta l'antidepressivo dà effetti collaterali.
• Dopo 4-6 settimane il paziente comincia a beneficiare dell'effetto antidepressivo.

Questo succede perché è tutto un meccanismo di adattamento cellulare. Vediamo un terminale presinaptico in cui c'è adrenalina e serotonina per semplicità. Sul terminale presinaptico abbiamo sia gli alfa-2 sia i recettori presinaptici della serotonina che bloccano il rilascio. Quando comincio il trattamento con antidepressivo, subito al livello sinaptico aumenta il rilascio di noradrenalina e serotonina perché c'è l'inibizione della ricaptazione. Adrenalina e serotonina ritornano al livello presinaptico. Ho una riduzione dell'ulteriore rilascio di adrenalina e serotonina. Ecco perché ho un basso livello di segnale, perché si riduce l'adrenalina e la serotonina nello spazio sinaptico. Nel trattamento a lungo termine ho una downregulation dei recettori presinaptici. Finché non sono downregolati, non ho l'effetto terapeutico. Avrò tanta adrenalina e serotonina al livello sinaptico perché viene meno l'effetto regolatorio dei recettori presinaptici.

Catabolismo

Andare a inibire il catabolismo aumenta i livelli del neurotrasmettitore. Le monoaminossidasi di tipo A e B fanno questo lavoro. La moclobemide va sia su noradrenalina sia sulla serotonina. La selegilina perde selettività a dosaggio antidepressivo. La selegilina è un farmaco inibitore delle IMAO che si usa nel Parkinson. La selegilina si usa con cerotto transdermico.

Gli effetti collaterali sono:

• Ipotensione ortostatica: la dopamina inibisce anche il rilascio di noradrenalina. Infatti, ho accumulo di dopamina che va a spiazzare la noradrenalina.