Farmacologia dei disturbi dell'umore

SSRI.

Sono inibitori selettivi del reuptake della serotonina, anche se non sono tutti così selettivi. Il prozac è un SSRI.

Selettività di azione.

Ci sono farmaci che vanno su tutti e due i recettori. La floxetina (prozac) ha un rapporto di 0,1 per chi è un po' più selettivo per la

serotonina ma si butta anche un po' sull'adrenalina. Il prozac è un farmaco bel tollerato, per cui il z riesce a prenderlo in maniera

tranquilla. Il citalobram è altamente selettivo per la serotonina.

Effetti collaterali.

Il paziente depresso curato con antidepressivo si porta dietro tanti effetti collaterali. La clorcromazina è un antipsicotico. Quando

trattiamo un paziente psicotico abbiamo un effetto che è la sonnolenza che da un punto di vista di psicosi è un effetto farmacologico:

devo tenere a bada il paziente. La struttura della clorcromazina assomiglia gli antidepressivi triciclici. Se do un antidepressivo

triciclico il pz sarà un po' sonnolento. La sonnolenza questa volta non è un effetto farmacologico, ma un effetto collaterale. Questa

sonnolenza ce l'ho di meno se do un inibitore del reuptake della serotonina.

Altri effetti sono:

• antimuscarinici: xerostomia, contrazione della pupilla, difficoltà della minzione. L'entità degli effetti varia a seconda del

tipo di farmaco. Di solito i farmaci di III generazione hanno meno effetti collaterali.

• Sonnolenza: bruproprione, citalopram hanno effetto di sedazione.

Se ho un pz con depressione reattiva e lo tratto con un farmaco non è molto consigliabile. Si possono dare benzodiazepine che fanno

dormire un po' di più, siamo sempre un po' sonnolenti ma siamo un po' più tranquilli. Oppure un viaggio potrebbe aiutare un

soggetto.

Perchè ci sono gli effetti collaterali?

Abbiamo l'effetto antidepressivo del triciclico. Questi vanno anche a bloccare i recettori msucarinici, gli alfa 1, tachicardia, recettori

dell'istamina: aumento ponderale, sonnolenza e aumento di sedazione. Per cui gli antidepressivi tricilcici vanno a toccare tanti altri

recettori.

Gli inibitori del reuptake della serotonina danno un po' meno effetti collaterali. La paroxeina può dare un po' più di effetti perchè va

sull'acetilcolina.

SSRI.

Non tutti gli SSRI vanno a inibire i recettori muscarinici:

• paroxetina: va sui recettori.

• Citalopram: va a dare fastidio ai recettori dell'istamina

• fluroxatina

• floxetina

Non bloccano i recettori per l'istamina, i recettori afa-adrenergici e non danno sedazione. L'eccessiva stimolazione dei recettori per

l'istamina può dare: insonnia, aumento dell'ansia, calo della libido. L'eccessiva stimolazione dei recettori serotoninergici causa

disfunzioni erettili e ritardo dell'eiaculazione. Abbiamo anche sintomi gastrointestinali: nausea e diarrea.

Questi effetti collaterali non si trovano negli antidepressivi triciclici.

La paroxetina è teratogena perchè nel I trimestre può dare alterazioni della formazione cardiaca.

Effetti degli antidepressivi.

• Entro poche ore abbiamo un aumento dei livelli di monoamine a livello simpatico.

• Dopo ore o qualche giorno dall'inizio del trattamento si vedono i disturbi sinaptici. Il primo evento che il paziente sente

non è un beneficio, me sente gli effetti collaterali. In prima battuta l'antidepressivo dà effetti collaterali.

• Dopo 4-6 settimane il pz comincia a beneficiare dell'effetto antidepressivo.

Questo succede perchè è tutto un meccanismo di adattamento cellulare. Vediamo un terminale presinaptico in cui c'è adrenalina e

serotonina per semplicità. Sul terminale presinaptico abbiamo sia gli alfa-2 sia i recettori presinaptici della serotonina che bloccano il

rilascio. Quando comincio il trattamento con antidepressivo, subito al livello sinaptico aumenta il rilascio di noradrenalina e

serotonina perchè c'è l'inibizione della ricaptazione. Adrenalina e serotonina ritornano al livello presinaptico. Ho una riduzione

dell'ulteriore rilascio di adrenalina e serotonina. Ecco perchè ho un basso livello di segnale, perchè si riduce l'adrenalina e la

serotonina nello spazio sinaptico. Nel trattamento a lungo termine ho una donwregulation dei recettori presinaptici. Finché non sono

downregolati, non ho l'effetto terapeutico. Avrò tanta adrenalina e serotonina al livello sinaptico perchè viene meno l'effetto

regolatorio dei recettori presinaptici.

Catabolismo.

Andare a inibire il catabolismo mi aumenta i livelli del neurotrasmettitore. Le monoaminossidasi di tipo A e B fanno questo lavoro.

La moclobemide va sia su noradrenalina sia sulla serotonina. La selegidina perde selettività a dosaggio antidepressivo. La selegidina

è un farmaco inibitore delle IMAO che si usa nel Parkinson. La selegidina si usa con cerotto transdermico.

Gli effetti collaterali sono:

• ipotensione ortostatica: la dopamina inibisce anche il rilascio di noradrenalina. Infatti ho accumulo di dopamina che va a

spiazzare la noradrenalina, per cui ho un crollo del tono simpatico. Posso avere una ipotensione.

• Aumento del peso corporeo: aumento dell'appetito che può portare all'aumento del peso.

• Eccessiva stimolazione del SNC: tremore, eccitamento, insonnia.

• Effetti atropinosimili: xerostomia, ritenzione urinaria, visione offuscata.

• Interazioni farmacologiche: la Tramina può dare una forte crisi simpatica. La petidina è un oppioide che può interagire al

livello metabolico: si va a formare un derivato metabolico della petidina che è tossico.

Gli antidepressivi triciclici possono dare anche aggravamento della psicosi. Il bupropione dà aggravamento della psicosi. Questo

perchè vanno anche sulla dopamina. La specificità non c'è mai al 100%. l'amoxapina e il bupropione agiscono anche sulla

dopamina. La psicosi è una patologia in cui abbiamo tanta dopamina, per cui in un pz del genere diventa ancora più psicotico.

Precauzioni per l'uso.

2/3 dei pz hanno una riduzione del 50% dei sintomi per almeno 8 settimane di trattamento. Solo 1/3 trae giovamento dall'uso di un

solo farmaco. Se dopo 8 settimane il pz non risponde tento di cambiare il farmaco che avrà un altro meccanismo d'azione. Se ho un

meccanismo parziale posso associare altri farmaci: antidepressivi triciclici. Devo poi proseguire per almeno 6-12 mesi. Se è un

depresso cronico, che ha una depressione cronica, si può optare per una terapia perenne. Tutto questo nella depressione endogena

maggiore.

Nella depressione con disturbo bipolare si possono dare gli SSRI oppure la lanotrigina e l'acido valproico. Questi farmaci come

nell'epilessia sono in grado di ridurre l'eccessiva attività delle cellule nervose. Se ho un disturbo bipolare sicuramente posso optare

per la lanotrigina e l'acido valproico.

Gli ATC sono quelli che funzionano meglio, ma il pz non li gradisce. Meglio tollerati sono gli SSRI perchè danno meno effetti

collaterali e si possono assumere in un'unica dose giornaliera. Questo perchè se andiamo a vedere l'emivita plasmatica ci sono alcuni

ATC che hanno una buona emivita, altri hanno una emivita di 3-4 ore. Invece gli SSRI hanno una emivita anche di 96 ore. Se ho un

farmaco con breve emivita devo assumere più pasticche al giorno e avrò più picchi plasmatici con più effetti collaterali. Gli ATC

hanno una correlazione non lineare tra la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico. Vediamo la nortriptilina, se avessi una

correlazione lineare avrei un alinea retta; invece ho una sorta id campana. Non ho una correlazione lineare, addirittura ad alte dosi

potrei ricadere nella depressione. L'intervallo terapeutico è anche molto stretto. Invece gli SSRI sono più stabili e sono i preferiti.

Se il farmaco SSRI non ha effetto vado ad affiancarlo ad un ATC che preferibilmente dia meno effetti collaterali. Il bupropione non

ha tanti effetti muscarinici, ma può aggravare la psicosi.

Invece gli IMAO sono indicati nelle depressioni atipiche.

La depressione atipica è una sotto-classificazione del bipolarismo. È caratterizzata da sonno, irritabilità, aumento della fame,

paralisi plumbea. In questa depressione possiamo usare gli IMAO.

Altre indicazioni.

• Attacchi di panico: è un attacco acuto di ansia. Siamo nell'area dell'ansia. Si possono usare gli antidepressivi, gli IMAO e

gli SSRI, ma sono preferibili le benzodiazepine, soprattutto quelle a rapida attività: le triazolo-benzodiazepine. L'attacco di

panico non è un qualcosa che devo coprire pr 24 ore, inizia e finisce. Di sicuro le benzodiazepine sono efficaci.

• Disturbi ossessivo-compulsivi. Persone che hanno ossessioni e comportamenti ossessivi si possono trattare con

clomipramina e SSRI, soprattutto fluroxamina.

• Enuresi senile. Posso usare l'imipramina che ha una sua indicazione specifica nell'enuresi. Ha anche effetti allucinogeni.

Nell'anziano tutti gli effetti antimuscarinici possono essere più evidenti e possono portare a effetti disforici. Questi non

sono nè effetti euforizzanti né deprimenti, vanno proprio fuori di testa. L'imipramina agisce al livello centrale nel controllo

dello svuotamento della vescica.

• Dolore cronico. Usiamo la duloxetina e la venlafaxina che potenziano la via noradrenergica rilasciata dal locus ceruleus e

quindi inibisce il dolore. Nell'emicrania nelle urine si vede un accumulo di questo metabolita della serotonina 5HIAA,

segno che la serotonina viene metabolizzata. Nell'attacco acuto di emicrania io perdo la serotonina. Ci sono dei farmaci

agonisti della serotonina che vengono utilizzati nella cura dell'emicrania. Questi agonisti recettoriali inibiscono il rilascio di

neuropeptidi mediatori della infiammazione, vasocostringono i vasi cerebrali.

• Bulimia. La bulimia nella depressione è comune nelle donne. La floxetina non va a curare la bulimia, ma la depressione che

mi ha causato la bulimia.

• Obesità. La serotonina carente fa venire la fame nervosa che si associa a depressione. La serotonina dà il senso naturale

della sazietà. La sibutramina ha una buona applicazione nell'obesità perchè fa avere il senso di sazietà. Nel giro di 6 mesi

fa perdere un bel po' di chili e fa rimanere il peso. Dà qualche problema al livello del cuore: tachicardia, problemi

cardiovascolari. In pz sani può essere usato anche per 2 anni.

Sindrome ipercinetica con deficit di attenzione (ADHD).

È una sindrome che colpisce i bambini che non riescono a stare fermi e hanno deficit di attenzione. È un disturbo

dell'autoregolazione. È una patologia delicata. Ci sono due scuole di pensiero:

• trattiamo farma