Farmacologia generale e farmacoterapia II

Insulina e suoi analoghi

Sono molecole peptidiche che si somministrano per via sottocutanea. La somministrazione può avvenire tramite siringa usa e getta, penne da insulina (più usate, anche con glucometri digitali) o apparecchi per infusione continua sottocutanea (più usati per chi ha necessità di più somministrazioni durante la giornata).

Nel 2006 è stata immessa un'insulina inalatoria, Exubera, che però non presentava vantaggi. Non si raggiungevano i quantitativi giusti ed è stata ritirata nel 2008.

Esistono diversi tipi di analoghi a seconda di come reagisce il pancreas o la glicemia del paziente:

• Regolare o rapida
• Ultrarapida
• Lenta (intermedia)
• Ultralenta (lenta)

In passato si usava l'insulina porcina, più simile a quella umana, ma ad oggi si usa insulina sintetica prodotta con tecniche di DNA ricombinante (prodotta da escherichia coli).

Si classificano in base alle conformazioni che assume con l'aggiunta di sostanze alla soluzione di insulina (dimeri...).

monomeri, esameri, Monomeri e dimeri diffondono più velocemente, esameri o altri più lentamente.

INSULINA RAPIDA O REGOLARE

È lo standard con il quale si confrontano gli altri. È insulina umana stabilizzata con zinco o conservanti incolore. Ha un'insorgenza d'azione tra i 30 e i 45 minuti. Il picco glicemico si raggiunge tra le 2 e la 4 ore. La durata d'azione varia da 5 a 8 ore. Deve essere somministrata 30 minuti/1h prima del pasto. È la più stabile tra le forme di insulina in commercio (consigliata la refrigerazione). Si trova come flaconcino o cartucce o penne pre-riempite. Si può scegliere la dose da iniettare sottocutaneamente dopo aver inserito la cartuccia.

INSULINA ULTRARAPIDA LISPRO

Ha un'insorgenza d'azione di 10 minuti, il picco glicemico si raggiunge dopo 1h e la durata d'azione è di 3h. Si è ottenuta invertendo due aa da quella umana (qui prima Lys).

E poi Pro, in quella umana contrario). Questa modifica porta ad una scarsa tendenza a formare dimeri e tetrameri e quindi si ha un rapido assorbimento. Lo scambio di aa induce anche un riorientamento della Tyr con una migliore interazione con il recettore dell'insulina→ si hanno gli effetti più velocemente (es. traslocazione di GLUT4→ ipoglicemia più rapida).

È stato il primo ad essere messo in commercio il Lispro, ma abbiamo anche altre specialità come Aspart: Ha un'insorgenza di 10 minuti, il picco dopo 1h e la durata di 3h. Il nome è dovuto al fatto che è stato l'aasostituito Pro con un Asp→ con conseguente maggiore velocità.

Caso abbiamo la cartuccia con cui poter dosare l'insulina. Anche in questo ma stavolta l'aa in 29. Esiste anche quella Glusina con le stesse caratteristiche delle altre ultrarapide, non è la Lys ma l'acido glutammico e in 3 non c'è un'asparagina.

è diverso dalle penne, ma il principio è lo stesso.

INSULINA LENTA

Non ci sono prototipi in Italia. Hanno un picco ritardato rispetto alla NPH, ma è difficile l’evidenza clinica, perciò, non è molto diffuso. Sono ottenute con una sospensione di zinco-insulina che assicura la formazione di esameri.

INSULINA ULTRALENTA e la durata d’azione è di Insorgenza tra 4-8h, il picco si raggiunge dopo 8-20h 24-28h. Si ottiene con uneccesso di zinco che permette la formazione di esameri. Si somministra prima di colazione. Ha il vantaggio che può essere mescolata con l’insulina regolare (quella lenta invece no).

Esistono vari tipi:

• Glargine→ non esiste un picco glicemico (non è osservabile→ effetto ipoglicemico che si stabilizza viene sostituito l’aa 21 glicina al posto di nel tempo e non abbassa molto), durata di 24-28h, asparagina. Inoltre vengono aggiunte due arginine sulla catena B. si usa per pz che dopo pranzo non

hanno un picco glicemico ma hanno un innalzamento della glicemia costante nel tempo (le altresi usano per pz che hanno picchi dopo i pasti).

È solubile a pH acido (soluzione a pH=4), quindi anel tessuto sottocutaneo che rallentano l’assorbimento.pH fisiologico forma microprecipitati Si puòsomministrare solo sottocute (in EV formerebbe picchi ipoglicemici importanti e precipitati nelsangue).

La durata d’azione è allungata dal fatto che forma metaboliti attivi. Non può esseremescolata con altri analoghi di insulina→ profili farmacocinetici e farmacodinamici potrebberoessere alterati in maniera imprevedibile.

Lantus- Detemir→ stesse caratteristiche farmacocinetiche. Ottenuta per eliminazione della Thr e aggiunta diun acido miristico attaccato alla Lys (si forma un’ammide che aumenta la lipofilia→ allungamentodella BD nel tempo).

Penne con cartuccia, Levemiremivita di 24h ma rimane in circolo fino a 96h, è stata eliminato

l'aa 30 (Thr) ed è- Degludec è stata aggiunta una catena di acido grasso a 16C collegata con un acido glutammico (linker). Si formano stabili e solubili nel sottocute dopo l'iniezione (cessione molto lenta). Dai multiesameri si stacca una molecola di degludec alla volta. Penne con cartucce, Tresiba

INSULINA ZINCO-PROTAMINA

Complessazione sia con zinco che con protamina. Gli altri gruppi sono più specifici per il diabete di tipo II.

SULFANILUREE che agiscono come secretagoghi dell'insulina. Sono ipoglicemizzanti orali endogeni. Meccanismo d'azione: bloccano il canale del KATP sulle cellule beta del pancreas a prescindere dai livelli energetici della cellula (con le conseguenze già descritte prima). (il canale ha un poro costituito da 4 subunità Kir6 diverse a seconda della localizzazione, specificità con dosaggi bassi (pancreas 6.2, ma anche neuronale e cardiaco). Oltre al poro ci sono anche 4 subunità regolatrici.

SUR (sulfanylurea receptorsubunit), attorno alle Kir, diverse a seconda della localizzazione→ specificità a dosaggi bassi). Le sulfaniluree si legano a livello delle subunità SUR. Hanno un’azione potente, abbassano molto la glicemia e in maniera immediata.

- Tolbutamide→ non più in commercio, di prima generazione. Aveva una minore potenza e una lungadurata d’azione

- Seconda generazione→ non sono di prima scelta, ad oggi ne esistono di più sicuri e più efficaci. Sono ancora in commercio. Si somministrazione circa 30 minuti prima dei pasti. Hanno effetticardiovascolari importanti

• Glibenclamide→ più implicata in eventi cardiovascolari avversi (se il dosaggio non ècalibrato il blocco del canale KATP da vasocostrizione e a livello cardiaco può dareischemie). Cpr 5mg, inizialmente mezza compressa e si aumenta fino ad un massimo di 3compresse al giorno
• Glipizide→ 5mg
• Gliquidone→

30mg• ha un’azioneGliclazide→ con meccanismi accessori tampona gli effetti cardiovascolari (→antitrombotica e profibrinolitica)- Terza generazione→• minore ipoglicemia e minore incremento di peso. Aumenta l’uptake diGlimepiride→ glucosionel muscolo scheletrico diminuendo la produzione di glucosio nel fegato (→ dosaggi bassi,bassi milligrammi)Principale effetti avversi della seconda generazione→ ipoglicemia (non sempre il pz è in uno stato diiperglicemia→ abbassando quando sono vicini a livelli normali posso diventare pericolosi (sintomi:tachicardia riflessa, forte sudorazione diffusa, cefalea, tremore, irritabilità, disturbi del sonno, anginapectoris e aritmie). Effetto comune nei pz diabetici→ hanno sempre dello zucchero dietro), ma anche effettispiazzano l’insulina da questo legame rendendola piùlegati alla alta affinità per le proteine plasmatiche (→disponibile per l’azione

ipoglicemizzante (doppia azione, oltre a quella secretagoga)), effetti cardiaci evascolari, effetti disulfiram-simili (→ disufliram farmaco usato per la disassuefazione da alcol→ effetti:nausea, flush cutanei, vampate di calore, vomito, mal di testa. Se prendono il farmaco insieme ad alcol),possibile incremento di peso (viene favorita la lipogenesi e inibita la lipolisi), non si somministra alle donneincinta o a quelle che stanno allattando (riesce ad attraversare la placenta e arrivare nel latte materno).

METIGLINIDI O GLINIDI

Stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree, sono secretagoghi. Bloccano il canale KATP, condividonoun farmacoforo, ma hanno anche un sito specifico.

- Repaglinide→ unica in commercio in Italia, effetto collaterale principale ipoglicemia, meno effetticardiovascolari (più specifico per il canale del pancreas)

- Nateglinide→ era in commercio ora non più

- Mitiglinide→ mai entrata in commercio in Italia, solo in paesi