Farmacologia - schizofrenia

Schizofrenia e farmaci neurolettici/antipsicotici

Patologia

I termini antipsicotici e/o neurolettici vengono usati per descrivere un gruppo di farmaci utilizzati principalmente per il trattamento della schizofrenia, ma questi farmaci sono anche efficaci in altre psicosi. Una volta venivano chiamati tranquillanti maggiori per distinguerli dai tranquillanti minori che sono i sedativo ipnotico. L'introduzione di questi farmaci ha permesso di ricoverare meno pazienti in ospedali psichiatrici americani.

Il termine psicosi indica una varietà di malattie mentali di una certa gravità, caratterizzata da distacco dalla realtà, ridotta o assente capacità di critica, compromissione dell'adattamento socio ambientale. Le psicosi sono classicamente distinte in:

• Psicosi organiche (processi degenerativi, infezioni, disturbi circolatori, intossicazioni, tumori, traumi cranici). Sono caratterizzate da una compromissione delle funzioni elementari (turbe della memoria, dello stato di coscienza).
• Psicosi funzionali. Sono quelle endogene di eziologia non nota. Hanno una sintomatologia complessa: disturbi affettività, del pensiero, della percezione. Vengono distinte in: psicosi affettive (distimia) con preminenti disturbi di affettività; psicosi schizofreniche quando prevale l'alterazione del pensiero della personalità; ci sono poi anche forme intermedie tra queste due perché la distinzione non è sempre così netta (stati schizzoaffettivi).

La schizofrenia è un gruppo di psicosi caratterizzata dalla disgregazione personalità, deterioramento mentale, alterazioni del pensiero, della percezione ma anche dell'affettività del comportamento. L'eziopatogenesi non è nota e possono essere implicati diversi fattori: ereditari, biologici, psicologici, socioambientali, legati alla personalità. È importante l'ambiente familiare e la dinamica familiare ovvero le relazioni e le comunicazioni. La sintomatologia dominata essenzialmente dalla dissociazione mentale sono le frammentazioni delle funzioni psichiche. È caratterizzata da: incongruenze ed inadeguatezza, autismo, disturbi personalità, deliri, allucinazioni, manierismi, comportamenti stereotipati. La schizofrenia risorge prevalentemente in età giovanile e può avere esordio lento ed insidioso o, più spesso, acuto.

Classificazione delle sindromi schizofreniche

• Simplex: progressivo deterioramento intellettivo con impoverimento funzionalità. Porta a una globale limitazione delle funzioni psichiche. Scarsi o assenti i deliri e le allucinazioni.
• Ebefrenica: prevalgono l'inadeguatezza e l'incoerenza a livello del pensiero, comportamento e affettività, deliri e allucinazioni, bizzarrie. C'è un deterioramento globale e apatia.
• Paranoide: all'insorgenza più tardiva ed è caratterizzata da deliri e allucinazioni.
• Catatonica: prevalgono disturbi psicomotori di tipo acinetico o di tipo ipercinetico.

Oltre a queste forme, altre sindromi sono le pseudoneurotiche, pseudopsicopatiche, schizofreniche, deliranti croniche. La schizofrenia può evolvere progressivamente verso la cronicizzazione o presentare un decorso discontinuo con periodi di relativo benessere. In alcuni casi è possibile la remissione parziale o totale della sintomatologia.

Patogenesi

La patogenesi è sconosciuta. La ricerca sulla base dei risultati della scoperta dei farmaci antipsicotici ha ipotizzato che una predisposizione genetica sia necessaria ma non sufficiente per la comparsa di malattie mentali. A supporto c'è la familiarità della schizofrenia. Studi genetici (su polimorfismi) non hanno permesso, al momento, di identificare i geni coinvolti nella schizofrenia. Sforzi indirizzati a valutare i legami ed il ruolo o anomalie delle funzioni dei neurotrasmettitori con la patologia hanno permesso di identificare la dopamina come principale neurotrasmettitore implicato.

Ipotesi dopaminergica

L'ipotesi è di una iperattività delle vie dopaminergiche nella schizofrenia. La maggior parte dei farmaci antipsicotici blocca i recettori dopaminergici D2 postsinaptici del sistema nervoso centrale, in particolare il sistema mesolimbico-frontale. Farmaci che aumentano l'attività dopaminergica, quali L-dopa, amfetamine o apomorfina, possono causare sia un peggioramento della schizofrenia sia produrre psicosi simili alla schizofrenia in alcuni pazienti. Studi autoptici hanno dimostrato un'aumentata densità di recettori dopaminergici nel cervello di pazienti affetti da schizofrenia. Analisi PET ha documentato una maggiore espressione di recettori dopaminergici nei pazienti con schizofrenia.

Il trattamento della schizofrenia è associato ad una variazione della qualità di acido omovanillico (HVA), metabolita della dopamina nel fluido cerebrospinale, nel plasma e nelle urine. L'ipotesi dopaminergica è ancora da definirsi e confermarsi in molti aspetti. Difatti, se un'alterazione della fisiologia del sistema dopaminergico fosse totalmente responsabile della schizofrenia, i farmaci antipsicotici dovrebbero abolire o fortemente ridurre la schizofrenia, ma questi sono, nella maggior parte dei pazienti, parzialmente efficaci o inefficaci in altri pazienti. La recente clonazione e caratterizzazione dei diversi tipi di recettori dopaminergici permetterà di saggiare in modo più preciso l'ipotesi dopaminergica.

Gli antipsicotici tradizionali legano il recettore D2 con un’affinità 50 volte superiore ai recettori D1 e D3. Si è quindi ricercato un D2 più selettivo per aumentare l'efficacia del bloccare selettivamente questo recettore. Tuttavia, il fatto che gli antipsicotici atipici hanno una minore affinità per i D2 e sono efficaci ha ridiretto l'attenzione sul ruolo degli altri recettori dopaminergici e sui recettori serotoninergici. Sono state quindi improntate delle ricerche rivolte a composti che agiscono su diversi sistemi recettoriali.

Ipotesi serotoninergica

Quest'ipotesi è stata formulata da alcune osservazioni: la scoperta che gli allucinogeni mescalina e LSD sono agonisti dei 5HT2a, farmaci antipsicotici atipici quali la Clozapina e Quetiapina sono agonisti inversi del recettore e bloccano la sua attivazione costitutiva.