Farmacologia - schizofrenia

IPOTESI GLUTAMMATERGICA: Fenciclidina e ketamina sono agonisti dei recettori NMDA presenti

sui neuroni GABAergici ed amplificano la psicosi nei pazienti schizofrenici. Il diminuito

funzionamento dei recettori NMDA contribuisce la minor capacità inibitoria dei neuroni

GABAergici e può indurre la psicosi.

Un fattore addizionale che ribadisce l'eterogenicità e la complessità della schizofrenia è la

presenza o l'assenza di cambiamenti anatomici. Numerosi studi, mediante tecniche di

“imaging”, hanno mostrato l'atrofia di varie strutture cerebrali nei pazienti schizofrenici, anche

se non correlati con la sintomatologia clinica. Analisi alla PET saranno forse più primitive.

Farmacologia

FENOTIAZINICI: sono comprese tra sottofamiglia sulla base della catena laterale della molecola.

Alifatici (Cloropromazina), Piperidinici (Tioridazina), Meno potenti. I secondi sono i più potenti e

sono i più selettivi negli effetti farmacologici.

TIOXANTENICI: sono leggermente meno potenti dei primi.

BUTIRROFENONICI: sono derivati più potenti con pochi effetti autonomici (Aloperidolo).

ALTRI CON STRUTTURE DIVERSE. Pimozide e Molindone (tipici), altri (atipici).

Farmacocinetica

La maggior parte sono assorbiti velocemente ma in modo incompleto. Molti vanno incontro ad

un'importante metabolismo di primo passaggio epatico. La maggior parte degli antipsicotici

sono altamente lipofili ed altamente legati alle proteine plasmatiche.

Tendono ad avere un volume di distribuzione elevato e si concentrano in tessuti ricchi in i piedi

e fortemente legati ai recettori per i neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale. Hanno

un'attività clinica più lunga rispetto alla loro emivita.

La maggior parte è quasi completamente metabolizzata. Alcuni metaboliti mantengono

un'attività farmacologica (per

esempio la Cloropromazina,

l’Aloperidolo). Tuttavia i

metaboliti non sono ritenuti

importanti per la loro azione

farmacodinamica. Un'eccezione

è la Mesoridazina, principale

metabolita della Tioridazina, che

è più potente del composti

iniziale ed è responsabile della

maggior parte dell'effetto.

La quantità eliminata come tale

è poca perché sono quasi

totalmente metabolizzati.

Emivita varia dalle 10 alle 24

ore. Bisogna stare attenti anche

agli effetti che hanno

sull’interazione metabolica con

altri farmaci. Importante anche è il polimorfismo genetico sui citocromi responsabile del

metabolismo.

Proprieta farmacologiche

I neurolettici condividono molti effetti farmacologici ed applicazioni terapeutiche. Molti agenti

psicotici, in particolare Cloropramazina e quelli a bassa potenza hanno un importante effetto

sedativo. Oltre all’aloperidolo c’è anche Flufenazina e Tiotixene.

Le azioni sono legate ad un effetto antagonista su diversi recettori, questi includono i recettori

per la dopamina, alfa-adrenergici, muscarinici, H1 istaminici, 5HT2 serotoninici. Tra questi, il

blocco del recettore dopaminergica o è quello maggiormente studiato ed importante.

Sistema dopaminergico

Fino al 1959 la dopamina non era considerata un neurotrasmettitore del sistema nervoso

centrale ma solo un precursore della noradrenalina.

Oggi invece cinque vie dopaminergici che sono oggi caratterizzate nel cervello:

• La prima via, quella più correlata al comportamento, è quella

mesolimbica-mesocorticale che proietta dei corpi cellulari vicino alla sostanza nigra al

sistema limbico e quindi alla neocorteccia.

• La seconda via, la via nigrostriale, consiste in neuroni che proiettano dalla sostanza

nigra al caudato e al putamen; è coinvolta nella coordinazione dei movimenti volontari.

• La terza via, tubero-infundibolare, collega i nuclei arcuati ed i neuroni per i ventricolari

all'ipotalamo e all'ipofisi posteriore. La dopamina rilasciata da questi neuroni diminuisce

la secrezione di prolattina.

• La quarta via, midollare-periventricolare, consiste di neuroni del nucleo motorio del vago

e le cui proiezioni non sono definite. Il sistema è coinvolto nell'appetito.

• La quinta via, incertoipotalamica, forma collegamenti all'interno del ipotalamo ma la sua

funzione non è nota.

Dopo il riconoscimento della dopamina come neurotrasmettitore, numerosi studi hanno

dimostrato che la dopamina ed i suoi effetti elettrici e sulla produzione di cAMP, sono ridotti da

i neurolettici. Nel 1960 i neurolettici vengono approvati come antagonisti della dopamina.

L'azione antipsicotici a è oggi ritenuta essere ottenuta dalla loro capacità di bloccare la

dopamina nei sistemi mesolimbici e mesofrontali. Inoltre, l'antagonismo alla dopamina a livello

nigrostriatale sarebbe alla base degli effetti indesiderati di tipo parkinsoniano.

Iperprolattinemia è dovuta al blocco degli effetti riduttivi della dopamina sulla rilascio di

prolattina a livello ipofisario. Infine ci sono degli effetti sulla fame dovuti ad un effetto sulla via

midollare-periventricolare.

FAMIGLIA D1

Il recettore D1 è codificato da un gene presente sul cromosoma cinque, aumenta i livelli di

cAMP attraverso l'attivazione della ciclasi.

Il recettore D5 è codificato da un gene sul cromosoma quattro, aumenta i livelli di cAMP.

L'efficacia terapeutica antipsicotici non correla con l'affinità e il legame per questi recettori.

FAMIGLIA D2

Il recettore D2 è codificato da un gene sul cromosoma 11, per inibizione dell’adenilato ciclasi

riduce i livelli di cAMP, con altri meccanismi blocca i canali del calcio e apre i canali del

potassio.

L'efficacia terapeutica antipsicotici correla con l'affinità e il legame per i D2.

Il recettore D3 è codificato da un gene sul cromosoma 11, per inibizione dell’adenilato ciclasi

riduce i livelli di cAMP.

Il recettore D4 per inibizione dell’adenilato ciclasi riduce i livelli di cAMP.

Tutti i recettori dopaminergici sono caratterizzati da sette zone transmembrana e sono

accoppiati alle proteine G.

Attivazione dei recettori D2 da agonisti diretti e/o indiretti (anfetamine, Ldopa, apomorfina)

determinano un'aumentata attività motoria e comportamenti stereo tipici del ratto, modello

impiegato per la valutazione e lo screening dei farmaci neurolettici. Agonisti dopaminergici

somministrati dall'uomo aggravano la schizofrenia.

Agenti antipsicotici bloccano i recettori D2 in modo stereo selettivo e, per la maggior parte di

essi, il loro legame/affinità è fortemente correlato con gli effetti clinici antipsicotici e la potenza

extrapiramidale.

Il trattamento cronico con i farmaci neurolettici è stato riportato, in alcuni studi, produrre un

aumento transiente nei livelli di HVA, metabolita della dopamina, nel fluido cerebrospinale, nel

plasma e nelle urine. Dopo 1-3 settimane i livelli di HVA si normalizzano. Inizialmente aumenta

la disponibilità della dopamina portando quindi ad un maggior catabolismo che poi per

feedback abbassa la sintesi e normalizza i livelli.

Tutte queste osservazioni hanno indotto postulare ipotesi dopaminergica della schizofrenia

anche se ci sono tuttora alcune perplessità e dubbi.

I recettori dopaminergici esistono in due stati, ad alta e bassa affinità e non è noto se la

schizofrenia o i neurolettici alterino la proporzione dei due stati.

Inoltre ci sono delle modificazioni. Modifiche extrapiramidali causate da una riduzione della

funzione o aumento di attività che spesso si verificano dopo mesi o anni. Queste però

avvengono in un tempo troppo lungo rispetto ad altri effetti descritti e mediati da i recettori

dopaminergici.

Più rilevante è il fatto che farmaci neurolettici di recente impiego non sono dei potenti

antagonisti dei recettori D2 (clozapina, olanzapina, sertindole, quetiapina).

Non è stato possibile dimostrare che l'antagonismo su altri recettori dopaminergici, oltre al D2,

giochi un ruolo nel mediare azioni antipsicotici. Antagonisti D3 selettivi non sono disponibili,

quelli per il D1 non sono stati sviluppati (uno è fallito), quelli per il D4 non sono riusciti o sono

falliti nello sviluppo.

Sono invece in sviluppo dei farmaci agenti sui recettori implicati nelle altre ipotesi sulla

schizofrenia.

Differenze fra neurolettici

sebbene tutti i farmaci antipsicotici efficaci blocchino i recettori D2, l'entità di tale effetto, in

relazione ad altre azioni sui recettori, varia considerevolmente tra diversi farmaci. Studi “in

vitro” di binding mostrano che alcuni farmaci bloccano altri recettori in modo più potente dei

D2.

Gli effetti dopaminergici extrapiramidali riducono la potenza dei D2 antagonisti, inoltre le

differenti affinità ed interazioni con i diversi recettori da parte dei neurolettici spiega la loro

tossicità.

Si sta quindi cercando dei nuovi farmaci attivi sul sistema mesolimbico ma con minor rischio di

dare effetti extrapiramidali, oppure attivi su recettori per altri neurotrasmettitori coinvolti nella

schizofrenia senza avere importanti effetti collaterali.

La maggior parte dei farmaci che causano reazioni non piacevoli negli individui non affetti da

psicosi: sonnolenza, stanchezza, effetti autonominici. Riduce anche la performance da test

psicometrici e psicomotori. Nei pazienti psicotici invece aumenta la performance.

Modulano l'elettroencefalogramma: rallentano e sincronizzato. Il rallentamento è qualche volta

focale o unilaterale e può condurre a diagnosi errate. Le variazioni si verificano presto e

possono essere quantificate.

Producono effetti collaterali sul sistema riproduttivo: amenorrea, galattorrea, test gravidanza

positivi, aumenta la libido delle donne e diminuisce quella degli uomini provocando anche

ginecomastia.

Alcuni di questi effetti sono secondari al blocco degli effetti riduttivi esercitati dalla dopamina

sulla secrezione di prolattina; altri dovuti all'incremento della conversione degli androgeni in

estrogeni.

Alcuni dei nuovi farmaci neurolettici olanzepina, quetiapina, sertindole hanno uno scarso

effetto sulla rilascio di prolattina, probabilmente per basso antagonismo dei D2. C'è quindi un

minor rischio di attività extrapiramidale, discinesia e effetti endocrini.

Possono provocare anche ipotensione ortostatica e aumento della frequenza cardiaca a riposo

(si verifica con alte dosi di fenotiazine. Diminuisce la pressione arteriosa, le resistenze

periferiche e aumenta la frequenza per effetti sul sistema nervoso autonomo.

La reazione dell'elettrocardiogramma, possono essere il prolungamento del tratto QT,

configurazione anomala ST e onda T, tutti reversibili alla dismissione del farmaco. Tra i nuovi

farmaci c’è la sertindole che fu tolto dal mercato perché prolungava il tratto QT e produrre

aritmie.