Farmacologia

ANTIAGGREGANTI (ANTIPIASTRINICI) E ANTICOAGULANTI

Farmaci che trovano la loro indicazione soprattutto nelle condizioni ischemiche del cuore. Questo perché il sistema della coagulazione e le piastrine sono responsabili della formazione di trombi o del rilascio di emboli che occludono il vaso e portano una condizione di ischemia, la quale, se protratta nel tempo, porta necrosi e infarto fino alla sostituzione del tessuto fibroso.

Una frequente causa dello scompenso cardiaco è l'infarto del miocardio in quanto, se esteso, si perde tessuto muscolare che viene poi sostituito con tessuto fibroso il quale non è contrattile e tutta la dinamica del cuore viene modificata.

Il sistema piastrinico di adesione e di aggregazione che serve per formare il tappo iniziale in caso si abbia un danno vascolare, e il sistema della coagulazione che porta la stabilizzazione del tappo attraverso la formazione della rete di fibrina, sono due processi ampiamente implicati tra loro.

vasodilatatore e inibitore dell'aggregazione piastrinica→o Nucleotidasi che degrada l'ADP (un grande mediatore dell'adesione e dell'aggregazione piastrinica perché ci sono recettori specifici sulle piastrine che rispondono all'ADP il quale è liberato, ad esempio, dai tessuti danneggiati).

Inizialmente in caso di una lesione endoteliale si ha una locale vasocostrizione che è un riflesso simpatico ma è anche correlata a serotonina che viene liberata dalle piastrine stesse che aderiscono al vaso danneggiato.

1. Danno
2. Esposizione della matrice sub-endoteliale
3. Formazione del tappo inizialmente instabile poi stabilizzato dalla rete di fibrina derivante dal fibrinogeno (il fine della coagulazione che attiva la trombina che trasforma fibrinogeno in fibrina)

Il tappo necessita di meccanismi di e ne sono responsabili alcune molecole come il t-PAFIBRINOLISI RIMOZIONE:(uno tra i primi farmaci biotecnologici, è

L'attivatore del plasminogeno tissutale favorisce la fibrinolisi).

1. Le piastrine, a livello della superficie endoteliale, riconoscono il fattore di von Willebrand che gira insieme, facendo da chaperone, al fattore VIII. Il FvW è secreto dalle cellule endoteliali sia nella circolazione sistemica sia a livello baso-laterale dove si accumula a livello sub-endoteliale. Quando il FvW è esposto ad una lesione, la piastrina lo riconosce con una glicoproteina.
2. Le piastrine iniziano ad attivarsi e secernere dai loro granuli sostanze:
   • TROMBOSSANO (TXA) - è un mediatore chimico molto instabile con emivita di 2-3 secondi, se si fa un dosaggio si trova il suo metabolita nelle urine
   • ADP - 63
   Sulla superficie delle piastrine avvengono quei fenomeni che localizzano la coagulazione sul sito del danno e non disseminata. ADP e TXA portano alla fine all'espressione da parte della piastrina della glicoproteina GPIIb-IIIa, fondamentale per il fenomeno dell'aggregazione.

delle piastrine per formare il tappo. →La GPIIb-IIIa forma il ponte tra due piastrine con in mezzo il fibrinogeno si forma così una rete di piastrine.Il fibrinogeno venendo poi trasformato in fibrina crea una vera e propria rete stabilizzando tutto quanto.→ Il TXA e l’ADP sono finalizzati all’espressione della GPIIb-IIIa e all’aggregazione piastrinica.Le piastrine hanno la ciclossigenasi 1 (COX1) che produce alla fine il trombossano.La produzione basale è sempre presente me in caso di aggregazione piastrinica si ha un aumento notevole.Le ciclossigenasi portano alla produzione da prostaglandina G2 di PGH2.Nella piastrina è presente la trombossano sintasi che permette la produzione di TXA da PGH2.L’endotelio invece ha la prostaciclina sintasi e quindi non è in grado di formare TXA. L’endotelio produce prostaciclinaattraverso la COX2 (NB.: non inducibile come quella che si trova nelle cellule infiammatorie) espressa in

manieracostitutiva.Il TXA ha il suo recettore accoppiato a proteina Gq che provoca aumento calcio e aumento dell’immissione inmembrana della glicoproteina.Anche la fosfolipasi A2 permette la produzione abbondante di acido arachidonico che serve per la produzione del TXA.NB.: Quando cAMP nella piastrina è alto, la PKA è attiva e la capacità della piastrina di essere attiva è azzerata.Nella piastrina, una delle prime cose che viene fatta è azzerare la presenza di cAMP attraverso un recettore per lepurine per l’ADP: P2Y12 che porta l’inibizione dell’adenilato ciclasi e la riduzione dell’cAMP all’interno della cellula.Altre molecole agiscono sulla piastrina come la che è la “fine” del processo della cascata della coagulazioneTROMBINAe che è fondamentale perché, con effetto retrogrado, oltre ad andare ad attivare gli altri fattori della coagulazione attivaanche abbondantemente le

piastrine.Il recettore delle piastrine per la trombina è accoppiato a una proteina Gq e aumenta il calcio.La trombina è in grado di:

• Attivare le piastrine ✓
• Attivare le cellule endoteliali ✓
• Proteolizzare i fattori che le stanno a monte per potenziare ed amplificare la cascata della coagulazione ✓
• Convertire il fibrinogeno in fibrina ✓

COAGULAZIONE Si divide in via estrinseca eintrinseca. Il clotting in vivoparte dal TF, il TISSUEche è unaFACTOR,molecola espressa daltessuto danneggiato e cheall’inizio attiva il FVII°.Viene attivato poi il FIX, ilFX e con il V° si attiva latrombina.Fase di iniziazione ✓ La grossa componente✓ della cascata si hagrazie all’amplificazionecon la partecipazione delfattore VIII°Mancanza di fattore VIII porta emofilia A. Mancanza del fattore IX porta emofilia B.Tutto il sistema ha i suoi meccanismi di controllo:

• TFPI tissue factor pathways inhibitor è una sostanza che blocca il tissue factor.
• Proteina

Possibile il trombo. A volte il sistema si vuole bloccare per un eccesso di sanguinamento si usa l'ACIDO che è un inibitore del plasminogeno e porta alla riduzione dei sanguinamenti.

SISTEMA GENERALE DI CONTROLLO

Immaginando la cascata di coagulazione in una vaso, non si vuole che la cascata vada lungo il vaso, si vuole essere il più circoscritti possibile.

Ci sono dei meccanismi di controllo come, per esempio, quello della TROMBOMODULINA che inibisce alla fine l'attività del FVIII.

Un sistema fondamentale di controllo della coagulazione è rappresentato dall'ANTITROMBINA che riconosce e parin III-like molecules espresse sulla superficie delle cellule endoteliali sane.

L'eparansolfato espresso dalla superficie cellulare + antitrombina III + una serie di fattori come il IX, X, XI, XII formano dei complessi trimerici e con un meccanismo di suicidio l'antitrombina III sulla superficie della cellula endoteliale non danneggiata.

inattivatutti i fattori.Così si arresta e si circoscrive il fenomeno della coagulazione.→ANTICOAGULANTI

Le circolando hanno un effetto anticoagulante sistemico, agendo con l'antitrombina III.

EPARINA

L'eparina sfrutta un meccanismo di controllo della coagulazione stessa per evitare che questa possa avere un effetto troppo generalizzato e non controllato.

Ce ne sono di diversi pesi molecolari: più il peso molecolare aumenta, più è alto il reclutamento dei fattori.

NB.: L'eparina è un anticoagulante (non antiaggregante!) che agisce sulla coagulazione inibendola e limitandola sfruttando un meccanismo di controllo endogeno.

CUMADIN, WARFARIN

In seguito ad un'epidemia emorragica di bestiame dei veterinari capirono che era dovuta al foraggio immagazzinato nei silos che era contaminato con un parassita che produceva il warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation).