Farmacologia

Farmacologia speciale - secondo semestre

Indice

• Lezione 5, 6, 7: Sistema nervoso autonomo - Fornasari
• Lezione 7, 8, 9, 10: Apparato cardiovascolare
• Lezione 10, 11: Farmacologia respiratoria
• Lezione 12: Schizofrenia e farmaci antipsicotici - Molteni
• Lezione 13: Farmaci per il morbo di Parkinson
• Lezione 14: Farmaci per il morbo di Alzheimer

Introduzione ai farmaci

Un farmaco per agire deve raggiungere il suo bersaglio. I farmaci per funzionare devono essere assunti dal paziente. I farmaci interferiscono con un meccanismo patogenetico cercando di correggerlo. NB.: I farmaci modificano delle condizioni preesistenti, non creano o eliminano nessuna funzione nell’organismo.

Sistema nervoso autonomo

Lezione 5-6-7 - Fornasari

I farmaci per patologie respiratorie, cardiovascolari, dell’apparato genito-urinario, gastro-intestinali… sono farmaci che interagiscono con il funzionamento del Sistema Nervoso Autonomo (SNA). Questi farmaci, legandosi ai recettori espressi dai tessuti bersaglio del SNA, sono in grado di dare una risposta farmacologica perché modulano la broncocostrizione, la vasocostrizione, la frequenza cardiaca…

Il SNA prende questo nome perché medici e fisiologici nel '700, erroneamente, quando resecavano un’ansa intestinale la mettevano sul bancone e vedevano che continuava a contrarsi e pensarono che era dovuto alla presenza di un sistema nervoso che era autonomo dal SN centrale; in realtà stavano osservando solo la terza branca del SNA: il sistema enterico, una rete di impulsi per garantire la peristalsi, che sono i plessi di Auerbach e Meissner.

Il SNA ha la funzione di mantenere l’omeostasi interna del nostro organismo: valuta se è corretta e adatta la temperatura, la peristalsi intestinale, la respirazione, i meccanismi autonomici per il controllo della respirazione durante il sonno, la frequenza cardiaca…

È strettamente collegato al sistema neuro-endocrino che, sotto il controllo in parte del SNA, regola le funzioni. Il SNA è un circuito con delle afferenze provenienti dalla periferia che informano il SNC nelle sue componenti di controllo autonomico di quello che succede in periferia. Es.: Barocettori presenti a livello delle biforcazioni delle carotidi hanno delle fibre sensitive proprie che entrano nel tronco cerebrale in particolari nuclei.

Il tronco cerebrale è considerato il “regno” del SNA, qui si verificano le connessioni sinaptiche che poi consentono al SNC di rispondere. Le funzioni sono anche interfacciate con la vita emotiva, la corteccia limbica è implicata in molte situazioni di controllo ed elaborazione delle informazioni che daranno una risposta autonomica. Es.: Rossore per imbarazzo, mani sudate e pipì se nervosi…

Tutto questo ha senso nella vita animale dove gli intenti e le intenzioni dei sessi sono manifestati attraverso il SNA. Il SNA è un sistema lento, infatti non presenta molti recettori canale (che agiscono in ms). È completamente diverso dal sistema motorio dove il muscolo scheletrico è innervato da un motoneurone α, nella giunzione neuromuscolare avviene il rilascio di neurotrasmettitore in punti precisi della membrana presinaptica che si affacciano di fronte ai siti di legame del nt e vicino ai canali per il calcio che si apriranno.

La geometria di questa sinapsi è finalizzata a rendere veloce la comunicazione del messaggio in ms. Anche lo spegnimento del messaggio è veloce e avviene ad opera di enzimi, le acetilcolinesterasi che sono l’unico esempio di degradazione del nt (acetilcolina) per spegnere il segnale.

Branche periferiche del SNA

Ci sono tre branche periferiche del SNA (poi nel SNC ci sono diversi nuclei con funzione di risposta di ciò che proviene dall’ambiente esterno):

• Sistema enterico
• Sistema ortosimpatico
• Sistema parasimpatico

Questi ultimi due presentano differenze anatomiche, para-funzionali, farmacologiche… Regolano gran parte delle funzioni umane. Il SNA in periferia è sempre fatto da due neuroni che comunicano tramite sinapsi nel ganglio:

• Fibra pre-gangliare che ha il suo corpo nelle corna intermedie del midollo spinale
• Fibra post-gangliare che va in periferia

Il SNA regola lo stato di contrattilità delle cellule muscolari lisce regolando il tono della muscolatura liscia regolando tantissime funzioni in quanto spesso i nostri organi sono fatti da cellule muscolari lisce: intestino, muscolatura liscia vasale e bronchiale, prostata, vescica, utero, pene, sfinteri…

Il SNA inoltre agisce su muscolatura cardiaca, sul muscolo scheletrico (la sua contrazione è dovuta al rilascio di acetilcolina da parte del motoneurone α sul recettore colinergico nicotinico espresso nella placca neuromuscolare che è un ligand-gated ion channel e dà la depolarizzazione della fibra).

NB.: Nel muscolo liscio e cardiaco il SNA interferisce con la contrattilità, nel muscolo scheletrico non interferisce con la contrattilità ma ha funzioni metaboliche, trofiche… Tutti i recettori presenti sugli organi bersaglio sono accoppiati a G protein, sono più lenti e impiegano qualche secondo rispetto a dei canali.

NB.: L’Orto e il Parasimpatico regolano l’enterico ma senza il sistema enterico si arrangia e senza modificare troppo i suoi ritmi continua le sue funzioni.

Ortompatico e parasimpatico

Fibra pre e post-gangliare: Le due fibre nell’ortosimpatico sono di lunghezza simile. Nel parasimpatico la fibra pre-gangliare è molto lunga e raggiunge l’organo bersaglio. Nell’ilo dell’organo bersaglio entrano vasi, nervi… e qui spesso il neurone pre-gangliare trova il suo neurone post-gangliare dal quale partono fibre corte che vanno ad innervare diverse parti del viscere.

Libera: In periferia libera catecolammine: adrenalina e prevalentemente noradrenalina. In periferia libera acetilcolina.

Organi bersaglio

Neuroni enterici, cellule muscolari lisce, cellule cardiache, ghiandole con secrezione più acquosa e sierosa delle più importanti secrezioni dell’organismo: saliva, muco nel tratto gastro-enterico, nell’albero respiratorio.

Tra il neurone pre e il gangliare c’è una sinapsi identica nell’orto e nel parasimpatico. La fibra presinaptica libera acetilcolina che viene captata da recettori colinergici nicotinici (primi recettori neuronali nicotinici scoperti sul ganglio simpatico). Si ha una comunicazione rapida nel ganglio e poi più lenta perifericamente.

Ci sono poi le fibre C che si interfacciano con le fibre post-gangliari chiamati dagli embriologi neuroni viscero-motori perché sono motori e controllano i visceri.

Midollare del surrene

Il surrene, sopra i reni, presenta una corticale (libera ormoni steroidei) e una midollare. La midollare del surrene è una ghiandola endocrina che libera soprattutto adrenalina in circolo (anche noradrenalina) e agisce su recettori adrenergici nei tessuti. La ghiandola è innervata da nervi splancnici che liberano acetilcolina che lega i recettori colinergici nicotinici presenti sulla midollare del surrene. Al legame di acetilcolina si ha l’ingresso prima di sodio e poi di calcio che servono per il rilascio dell’adrenalina in circolo.

Il primo tessuto sul quale i recettori colinergici nicotinici neuronali sono stati studiati è stato la midollare, ma questi recettori sono presenti anche a livello sopra-spinale dove svolgono una serie di funzioni, tra le quali la dipendenza da tabagismo; la nicotina contenuta nel tabacco agisce su aree del centro del rewarding del SNC e si comporta come una qualsiasi sostanza d’abuso. I recettori colinergici nicotinici presenti sulla midollare sono pentameri con due subunità α3 e poi con subunità β2 e β4, in alcuni casi α5.

La midollare del surrene è responsabile della risposta all’esercizio fisico nell’aumentare la frequenza e la contrattilità cardiaca, la respirazione, migliorare la perfusione del muscolo scheletrico…

Ghiandole sudoripare

Le ghiandole sudoripare sono innervate da fibre che viaggiano con l’ortosimpatico (mai parasimpatico) nel corso dello sviluppo embrionale, impazziscono e imparano a secernere acetilcolina invece che noradrenalina. Quindi ci sono recettori muscarinici innervati da fibre simpatiche che rilasciano acetilcolina.

Fenomeno di trans-differenziamento: la risposta all’esercizio fisico è governata dall’ortosimpatico e dalla midollare del surrene ma durante l’attività fisica si produce calore che deve essere disperso e quindi c’è bisogno del sudore; il parasimpatico innervava le grosse ghiandole sudoripare e durante l’evoluzione, per coordinare meglio questo aspetto, è diventata pertinenza dell’ortosimpatico anche se si è conservato il nt acetilcolina.

Innervazione degli organi

Nonostante i corpi cellulari siano presenti in distretti diversi: toraco-lombare o cranio-sacrale, tutto l’organismo è innervato sia dall’orto che dal parasimpatico. Ogni organo ha una duplice innervazione. In alcuni organi l’innervazione è equipollente (orto vale quanto il parasimpatico), in altri è più importante l’uno o l’altro. Es.: A livello cardiaco, fino al nodo atrio-ventricolare e nell’albero respiratorio, il ruolo dell’orto e del parasimpatico è equipollente.

Nel letto vascolare dei vasi, il ruolo del parasimpatico è irrilevante, è il monossido di azoto che contrasta l’azione dell’ortosimpatico: c’è un dispositivo quasi basale di produzione del NO legato al fatto che ci sono stress channel che sentono il flusso laminare, fanno entrare calcio nella cellula endoteliale e si ha l’attivazione della NOS endoteliale e un certo tono vascolare che contrasta il tono ortosimpatico. A livello gastrointestinale il ruolo dell’ortosimpatico è scarso e irrilevante, è importante il parasimpatico.

Nervi craniali ed encefalici

A livello craniale ci sono molti nervi cranici ed encefalici che hanno una componente parasimpatica. 12 nervi encefalici: I. nervo olfattivo, II. nervo ottico, III. nervo oculomotore, IV. nervo trocleare, V. nervo trigemino, VI. nervo abducente, VII. nervo faciale, VIII. nervo vestibolo cocleare, IX. nervo glossofaringeo, X. nervo vago, XI. nervo accessorio, XII. nervo ipoglosso.

Trigemino, glossofaringeo e vago sono i nervi cranici più ricchi di fibre sensitive provenienti dalla periferia e portanti sensibilità viscerale. La muscolatura estrinseca del nervo oculare è l’ultima ad essere colpita dalla SLA e la prima dalla Miastenia grave, una malattia autoimmune caratterizzata da autoanticorpi diretti contro il recettore colinergico nicotinico della placca neuromuscolare. I fattori di trascrizione che controllano lo sviluppo dei nervi oculari sono in comune allo sviluppo del SNA.

Adattamenti e risposte

Gli adattamenti sono possibili grazie a degli “informatori” innervazione sensitiva periferica: il SNA usa dei propri meccanismi, dei sistemi sensoriali che portano solo una sensibilità strettamente neurovegetativa (es.: barocettori, chemiocettori…). Un esempio è l’informazione somatica.

Es.: Temperatura della cute. È controllata dall’ipotalamo ma anche dal SNA. Se si abbassa si ha vasocostrizione dei vasi cutanei per risparmio dell’energia.

Riflesso al dolore intenso: nausea, lipotimia (perdita dei sensi) dovuta a una brusca vasodilatazione. Ha senso nel mondo animale quando si ha una preda che perde i sensi e il predatore la trova “morta” e la abbandona, nel passato potrebbe essere stato un meccanismo difensivo.

Organi di senso speciali

Impressione per qualcosa che si vede, odore o sapore particolarmente intenso (disgustosi) provocano nausea, lipotimia…

Tutti gli impulsi che si ricevono vanno a livello del SNC nel tronco cerebrale dove ci sono una serie di nuclei con funzioni specifiche di integrazione di un certo tipo di sensibilità viscerale che preveda una risposta del SNA. I nuclei ricevono informazioni dagli organi, le elaborano e le restituiscono fino alla periferia e l’organo per compensare la situazione.

Locus ceruleus e centro pontino

- Il locus ceruleus è il più grosso nucleo noradrenergico del SNC ed è il grande regolatore dell’attività del SN simpatico. È il responsabile delle funzioni “scappa o combatti” tra le quali il controllo del dolore (analgesia da stress, non si sente dolore nonostante una ferita, un trauma).

- Il centro pontino risponde quando la vescica è troppo piena.

Sistema enterico

Ci sono i due plessi mioenterici:

• Il plesso di Auerbach è più connesso alla peristalsi: il bolo deve seguire un percorso preciso; l’attività peristaltica deve essere sincronizzata, coordinata ed è modulabile dal SNA, soprattutto dal parasimpatico.
• I plessi sottomucosi di Meissner sono dei regolatori di secrezioni mucose a livello intestinale.

La peristalsi funziona perché nel plesso di Auerbach è presente il neurone di comando che presenta dei dendriti che vanno nella muscolatura. Il neurone sente la tensione e regola interneuroni inibitori ed eccitatori lungo la fibra muscolare che liberano serotonina, dopamina… e permettono la chiusura “in alto” e l’apertura “in basso”.

Il neurone di comando è sotto il controllo del nervo vago, la fibra pregangliare del vago arriva lì e dice quanto scaricare, la frequenza di attività aumento (diarrea) o diminuzione (stipsi) peristalsi intestinale. Interfaccia con la vita emotiva: in condizioni di paura, l’attività del neurone di comando è fortemente stimolata dal nervo vago.

Il ganglio presenta una corrente prevalentemente nicotinica con recettori colinergici nicotinici. Ci sono anche recettori muscarinici che hanno solo funzione regolatoria. Usando un bloccante dei recettori nicotinici come l’esametonio si ottiene un blocco dell’intero SNA, sono farmaci detti ganglioplegici. È usato in condizioni di emergenza nell’aneurisma dissecante dell’aorta dove si vuole un drammatico calo di pressione arteriosa.

Neurotrasmettitori nel SNA

La sinapsi nel SNA non è organizzata come la giunzione neuromuscolare, ma nel tessuto è rilasciato il neurotrasmettitore che incontra, dopo un po’ di tempo, i recettori. NB.: Precisissimo ma più lento, tranquillo. I recettori sugli organi bersaglio del SNA sono:

Recettori adrenergici

• Ci sono 3 famiglie con sottotipi/sottofamiglie si distinguono per distribuzione tissutale diversa e proprietà farmacologiche un po’ diverse l’uno dall’altro.
• α1 accoppiati a fosfolipasi C: la loro stimolazione provoca aumento di IP3 e DAG e aumento della concentrazione intracellulare di calcio contrazione e rilascio di qualcosa.
• α2A sono negativamente accoppiati all’adenilato ciclasi con una Gi: agiscono sui canali potassio e calcio: aumento permeabilità al K⁺ e diminuzione al Ca²⁺, inibizione sinapsi, blocco rilascio neurotrasmettitore. Es.: si trova nel midollo spinale sulle vie del dolore analgesia da stress.
• β3 identificati nel tessuto adiposo bianco e soprattutto bruno: produzione di calore per disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa.
• β1, β2, β3 sono positivamente accoppiati all’adenilato ciclasi: aumento cAMP.

Recettori muscarinici

• M 1,3,5 sono accoppiati a fosfolipasi C: provocano aumento di calcio.
• M 2,4 effetti diversi, sono accoppiati a Gα-inibitoria: negativamente accoppiati all’adenilato ciclasi e regolano l’attività dei canali.

Cellule muscolari lisce

Un aumento di calcio significa contrazione con meccanismi diversi nella cellula muscolare liscia, striata, cardiaca. Nella cellula muscolare liscia il calcio ha una funzione fondamentale, attiva una chinasi, la MLCK (chinasi della catena leggera della miosina) fondamentale per innescare la contrazione necessaria la fosforilazione della catena leggere della miosina. Questa chinasi è un enzima calcio-calmodulina dipendente.

Il calcio può avere due origini:

• Da stores intracellulari
• Ci sono anche condizioni dove il calcio può entrare dall’esterno tramite canali del calcio attivati da ligando o voltaggio dipendenti (necessaria depolarizzazione della membrana per farli aprire).

Le cellule muscolari lisce hanno caratteristiche comuni ma sono diverse: la cellula muscolare liscia vasale ha dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L, la bronchiale non ha questi canali… Nell’ipertensione arteriosa si possono usare dei bloccanti per provocare vasodilatazione.

Nell’utero vicino all’innesto delle tube ci sono dei pacemaker che diventano sempre più maturi nella gravidanza e alla fine dirigono il parto. Fondamentali sono i recettori α1 adrenergici quando si passa dalla clinostatismo all’ortostatismo (da seduto ad in piedi) dove si ha una scarica simpatica che impedisce che tutto il sangue vada a finire nei piedi.

Il tono simpatico quando si è in piedi impedisce che il sangue vada eccessivamente negli arti inferiori e permette la circolazione del sangue anche in posizione eretta correlato alla stimolazione simpatica del recettore α1 adrenergico di innervazione dei vasi a livello della muscolatura liscia vasale con noradrenalina.