Farmacologia

LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI 6

Una volta raggiunto il sangue, il farmaco, deve permanerne in esso per poter svolgere una

farmacodinamica corretta. Per questo si calcolano i livelli ematici che mi rappresentano la quantità

di farmaco attivo contenuta nel sangue nel tempo.

I livelli ematici e la quantità di farmaco hanno una corrispondenza, infatti, il massimo effetto di un

farmaco si avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del farmaco nel sangue.

I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali:

La via di somministrazione

 La quantità e velocità dell’assorbimento e la velocità di eliminazione (dipendono dal

 soggetto e dalla natura delle molecole del farmaco)

La modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo l’intervallo di

 tempo tra le somministrazioni)

La quantità di farmaco somministrata (DOSE)



Figura - La figura descrive la concentrazione ematica del farmaco iniettato ad un tempo t0

Della stessa dose per tre vie differenti. Notiamo come la somministrazione endovenosa dia un picco molto alto ed

immediato, mentre quella orale ha un tempo di latenza maggiore e un picco di concentrazione più basso.

Figura - vediamo i diversi parametri che controllano e determinano la farmacinetica. 7

• RANGE TERAPEUTICO : L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il

quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-

dipendenti (collaterali).

• CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA : La concentrazione ematica di un farmaco al di

sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite

superiore del range terapeutico

• CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA : La concentrazione ematica di un farmaco al

di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range

terapeutico.

• PICCO EMATICO : La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al

tempo. Ad esempio il picco ematico dell’aspirina somministrata per via orale si ottiene,

generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione

• EMIVITA (T½ ): Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi

la metà. Normalmente si esprime in ore

• TEMPO DI LATENZA: Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio

dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione

terapeutica

• FINE DELL’EFFETTO TERAPEUTICO : Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine

dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione

ematica al di sotto di quella minima terapeutica

• DURATA D’AZIONE : L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un

farmaco. Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico

• INDICE TERAPEUTICO : rapporto tra dose tossica e dose farmacologica. Se l’indice è ≈ 1,

significa che le due dosi sono particolarmente vicine e un sovradosaggio può causare

tossicità, perciò bisogna monitorare i pazienti.

Bisogna stillare un rapporto rischio/beneficio sulla base di:

1. Modificazione del assorbimento, (vomito diarrea, resezione di un tratto gastrico. ecc.)

2. Interazione con i cibi (es. tetracicline con latte e derivati o il warfalin con il succo di mirtilli)

3. Distribuzione del farmaco

a. Caratteristiche della sostanza chimico fisiche es liposolubitlità

b. Presenza di barriere anatomiche

i. Barriera ematoencefalica

ii. Barriera placentale 8

c. Vascolarizzazione dei vari organi (apporto maggiore)

d. Legame con proteine plasmatiche come l’albumina (FANS, WARFALIN e

DIAZEPAM), modificabile da epatopatie che variano la concentrazione plasmidica.

e. TROPISMO, es. teraticline per l’osso o le benzadiazepine per il latte materno.

f. ELIMINAZIONE

i. Dato da rene, feci, essudato, respirazione e latte materno.

ii. Clearance

iii. Emivita.

METABOLISMO

Il fegato gioca un ruolo primario, in quanto il suo compito è quello di metabolizzare le sostanze

tossiche e renderle più eliminabili. Abbiamo due reazioni:

• Reazione di fase 1 , che permettono di esporre o inserire gruppi polari che serviranno

puoi alle reazioni di fase 2. In queste fasi abbiamo reazioni come ossidazione, riduzione

e idrolisi, svolte da una famiglia chiamata P450

• Reazioni di fase 2 , invece avvengono reazioni come acetilazione, metilazione e

coniugazione con sostanze endogene (es. a.glucuronico).

Attraverso queste reazione il composto può:

1. Diventare inattivo

2. Diventare tossico

3. Diventare attivo (pro farmaco) come la levo dopa e la codeina

4. Diventare più attivo

Caso della Codeina

La codeina, viene utilizzata come antitossivo, come nella maggior parte dei farmaci viene

metabolizzato dal CYP2D6 e dal CYP3A4. Solo il 10% passa per il primo e si trasforma in

Morfina, mentre il restante 90% passa attraverso CYP3A4 per poi venir glucoronato ed

eliminato. Vi sono tuttavia individui che presentato un CYP2D6 veloce, il che porta alla

formazione di notevoli quantità di Morfina rispetto al farmaco eliminabile. Se le dosi sono troppo

elevate, si può andare in overdose.

Caso del Diazepam 9

Il diazepam, viene utilizzato come sedativo per indurre il sonno, tuttavia il suo metabolismo porta

alla formazione di altre due sostanze il OXAZEPAM e NORDIAZEPAM, che hanno un emivita

molto più lunga e prolungano l’effetto farmacologico.

Interazione tra farmaci Bisogna anche far attenzione alle interazioni farmacologiche

che possono portare a modifiche di tipo farmacocinetico e

farmacodinamico. In particolare alla co somministrazione di

induttori o inibitori.

Gli induttori causano l’accelerazione del metabolismo di

primo passaggio, se usiamo un farmaco già attivo, questo

porta ad avere un elevata eliminazione, o un elevata

concentrazione di sostanze tossiche, se invece utilizziamo

un pro farmaco, questo viene attivato e riversato nel plasma

in concentrazioni molto elevate. (Bisogna stare attenti con il

dosaggio per evitare gli effetti tossici)

Se invece usiamo un inibitore del metabolismo di primo

passaggio, utilizzando un farmaco attivo, questo permanerà di più nel sangue, mentre se

utilizziamo un pro farmaco questo non si attiva.

Interazione tra farmaci e vegetali

Molte preparazioni vegetali, causano perdita di efficacia di fermaci salvavita con finestra

terapeutica ristretta come per esempio la digossina e il warfalin.

Interazione tra farmaci e alimenti

L’assunzione di particolari cibi, può influenzare l’effetto farmacologico. Ad esempio:

• Iperico (erba di san Giovanni) assieme ad antidepressivi causa un induzione del

CYP3A4. 10

• Succo di pompelmo che aumenta la disponibilità di calcio antagonisti.

• La tirosina che causa l’effetto cheese reaction causata dall’inibizione data dagli

antidepressivi che aumentano la concentrazione plasmatica di tirosina, da crisi

ipertensiva e cefalea.

• Ginseng e Aglio

• Il paracetamolo in concomitanza con alcool, causa un induzione del CYP2E1 che

trasforma il paracetamolo in una sostanza tossica che da epatotossicità.

FARMACODINAMICA

La farmacodinamica studia cosa fa il farmaco al nostro organismo, studiando il legame recettore-

molecola.

Bisogna innanzitutto identificare il sito di azione:

• Locale, il farmaco non deve essere assorbito

• Sistemico il farmaco deve essere assorbito

I farmaci modificano in modo quantitativo un azione fisiologica attraverso:

1. Stimolazione come esempio digitale sul ritmo cardiaco

2. Depressione come per esempio gli anestetici

3. Sostituzione, come per esempio l’insulina

4. Eliminazione come antibiotici e chemioterapici

Cos’è un recettore? Il recettore è qualsiasi molecola capace di interagire un farmaco, può essere

di membrana, citoplasmatico o nucleare.

Il legame tra recettore e farmaco segue la legge di azione di massa.

• Se il legame è reversibile, si instaura un equilibrio tra farmaco legato e farmaco libero.

(Legami deboli)

• Se il legame è irreversibile, si saturano tutti i legami e l’azione termina al ricambio

proteico. (Legame covalente) 11

La percentuale di farmaco legato mi dà l’effetto terapeutico e dipende dal numero di recettori, dalla

dose e dall’affinità del farmaco.

L’Affinità mi indica quanto il farmaco tende a legarsi al proprio recettore, è anche detta potenza.

(Più potenti a sinistra, meno potenti a destra)

L’efficacia mi indica una proprietà intrinseca del dare una riposta terapeutica e dipende dalla

saturabilità dei recettori. Mi dice l’entità massima che si può indurre con uno specifico farmaco.

(Nel grafico l’effetto massimo si alza o si abbassa)

AGONISTA, una sostanza che quando si lega al recettore produce una risposta biologica.

1. Agonista totale, quando l’effetto è massimo (morfina)

2. Agonista parziale quando pur legandosi, si induce una risposta minore (FANS)

ANTAGONISTA, una sostanza capace di legarsi al recettore, impedendo la funzione di una

sostanza endogena

1. Antagonista sormontabile (competitivo), La molecola compete con agonista endogeno per

legarsi al recettore, aumentando la concentrazione del agonista, si riesce a sormontare.

2. Antagonista insormontabile, la molecola si lega irreversibilmente, o si lega in porzioni che

modulano l’affinità del farmaco al recettore, ad esempio modificando la conformazione. In

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questo caso l’effetto massimo non può essere raggiunto in nessun modo dal agonista

endogeno, ma si avrà una diminuzione

dell’efficacia. Attività

Intrinseca, mi indica la risposta biologica finale,

agli agonisti do 1, agli antagonista do 0 e agli

agonisti parziali do un numero tra 0 e 1.

Caso del atropina

Atropina è un antagonista competitivo che causa la dilatazione delle pupille durante la visita

oculistica. FARMACOGENETICA

La diversa risposta farmacologica dipende da:

1. Differenze genetiche

2. Adesione alla terapia

3. Interazioni tra farmaci

4. Condizioni patologiche

Spesso compaiono le ADR reazioni avverse al farmaco, per questo si spinge sempre di più alla

farmacogenetica, ovvero quella branca che si occupa di correlare farmacocinetica e

farmacodinamica al genotipo. Questa scienza si occupa di creare:

1. Test genetici-molecolari predittivi di risposta

2. Terapia genica individualizzata per minimizzare dosi e effetti collaterali-tossici

L’idea è quella di dividere la popolazione in responders e non responders.

Questo si può fare in quanto si po