Farmacologia e farmacoterapia

Anestetici

GABA A;o Oppiacei: morfina, fentanyl e suoi derivati (sul-, al-, remi-)(ancora più potenti);o Propofol: attiva il GABA A. Uno dei più usati perché ha un inizio e una ripresa rapidi. Usato solitamente inday-hospital;o Chetamina: usata in ambito pediatrico. Blocca i recettori NMDA riducendone l’eccitabilità. L’anestesia èdefinita dissociativa poiché il composto causa dissociazione della persona, con amnesia e analgesia manon sempre porta a perdita di coscienza;o Altri: droperidolo, etomidato.• Anestetici pre-anestetici: hanno diversi usi:o Miorilassanti: succinilcolina o derivati del curaro;o Ansiolitici: benzodiazepine;2-adrenergicio Sedativi: agonisti come la dextomedetomidina;o Antiemetici: metoclopramide (Plasil).

Anestetici localiBloccano la conduzione assonica per azione sui canali ionici, soprattutto del Na. Il canale del Na è formato da tresubunità principali:• : forma il poro acquoso. È

La proteina del canale del sodio è costituita da 4 domini, costituiti ognuno da 6 segmenti transmembrana (6-TM). I domini β1 e β2 modulano l'apertura o la chiusura del canale. L'inattivazione del canale si esplica nel loop che collega il dominio III col dominio IV, mentre il sito di legame si trova nel segmento 6 del dominio IV. Come tutti i canali, si trova in tre stadi: a riposo, attivo e disattivo; l'inattivazione avviene in circa 5 ms.

Gli anestetici locali sono solitamente basi deboli, con struttura chimica abbastanza simile tra di loro e composta da un gruppo aromatico unito ad una catena intermedia, solitamente esterea o amminica, che fa da ponte per un gruppo ionizzabile. Più piccola e lipofila è la molecola, maggiore è la velocità d'azione del farmaco.

I tipi di anestetici locali includono:

• Esteri: cocaina, procaina, tetracaina, benzocaina;
• Ammidi:
  • Lidocaina: attivazione rapida e durata d'azione intermedia;
  • Bupivacaina: attivazione lenta e durata d'azione lunga;
  • Mepivacaina, prilocaina, etidocaina: più

recenti. Hanno più o meno tutti un'emivita di ca. 2 ore, ma rimangono per più tempo sul sito d'azione prolungando il tempo d'azione.

Effetti indesiderati:

• SNC: alcuni anestetici sono eccitatori a basse dosi, mentre depressivi ad alte dosi, soprattutto a livello polmonare (es. procaina);
• Depressione cardiocircolatoria;
• Ipotensione: per vasodilatazione.

Usi clinici: diversi a seconda dell'anestesia locale che voglio indurre.

• Anestesia di superficie: lidocaina, tetracaina. Si può somministrare sia per via mucosale che cutanea;
• Anestesia per infiltrazione: lidocaina, procaina, bupivacaina. Si somministrano per via parenterale. Solitamente si può aggiungere adrenalina, la quale vasocostringe localmente allungando il tempo di durata dell'anestetico locale;
• Anestesia loco-regionale: sottocute, non per anestetizzare la parte infiltrata ma piuttosto una vicina. L'iniezione viene fatta in un sito

farmaco nello spazio epidurale, a livello delle regioni lombari, toraciche o cervicali.

28/11/22

Malattia di Alzheimer

Patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla riduzione della materia cerebrale, con diminuzione dello spessore della corteccia e aumento degli spazi tra le varie circonvoluzioni. È possibile fare diagnosi indagando il consumo di 2-deossiglucosio da parte del cervello (fonte di energia cerebrale) tramite l'utilizzo di PET, TAC e/o NMR: una colorazione blu significa che il cervello non sta consumando glucosio, mentre più si va verso il rosso più il consumo, e quindi l'attività cerebrale, sarà alto. La neurodegenerazione è innescata da:

• β-amiloide: Formazione di placche di proteina proveniente dall'APP (Amiloid Precursor Protein). L'accumulo porta ad invecchiamento cellulare e sviluppo di stress ossidativo, con conseguente infiammazione. L'APP ha funzioni fisiologiche quali:

crescita neuronale ed assonale;

Modulazione della plasticità sinaptica;

Coordinazione dell'adesione cellulare;

Ricezione di membrana: poiché proteina di membrana. Può essere attaccata da diversi enzimi che, a seconda del sito di taglio, liberano diversi frammenti proteici; gli enzimi più importanti sono:

• Caspasi;
• β-amiloideo BACE: libera la;
• Secretasi: i frammenti liberati vengono riversati fuori dal neurone. Importano solo le secretasi e il BACE (poi, in generale, guarda farmaceutica II);

τFormazione di grovigli di proteina fosforilata;

Mancato funzionamento del proteasoma;

Autofagia: le cellule degradano le strutture cellulari per poter ricavare energia e nutrienti per sopravvivere. È un processo fisiologico, ma se la velocità di degradazione è maggiore di quella di formazione si ha un declino negativo della funzionalità cellulare.

Caratteristiche ricorrenti dell'Alzheimer:

• Fattori di

tipomedico:

• Stimolazione colinergica: il primo sintomo della patologia è la perdita della memoria e lo scambio di una parola con un'altra: ciò è dovuto alla mancata eccitazione a livello dell'ippocampo (centro della memoria) da parte di fibre colinergiche. I farmaci usati sono:

• Inibitori reversibili dell'AChE: rallentano la neurodegenerazione ma sono i meno utili. Sono:
• Fisostigmina: eccessiva stimolazione colinergica;
• Tacrina: primo inibitore dell'AChE, ma molto epatotossica e gastrotossica;
• Donepezil, rivastigmina e galantamina: unici usati ancora in terapia in modo cronico. Possono dare un po' di insonnia e problemi gastrointestinali.

• Antagonisti del NMDA: l'unico antagonista è stata la memantina. Riduce l'eccitotossicità tipica dell'Alzheimer, e ha pochi effetti collaterali quali cefalea e insonnia;
• Agonisti nicotinici;
• Precursori dell'ACh: come colina cloridrato e fosfatidilcolina.

• Limitazione delle lesioni: con lesioni si intendono:
  • -amiloide:
    • Accumuli di placche di si tratta tramite:
      • Limitazione della sintesi di amiloide;
      • Limitazione dell’aggregazione dell’amiloide;
      • Promuovere l’aggregazione dell'amiloide:
  • Sviluppo di un siero utilizzando come antigene la sintetica;
  • Omologhi del peptide demolitore dell’amiloide;
  • -secretasi;
  • Inibizione della
  • Modulazione dell'attività delle preseniline;
  • Utilizzo di chelanti di metalli.
• :
  • Accumulo di fibrille di proteina ;
    • Inibizione delle chinasi: per bloccare la fosforilazione della
    • Modulazione indiretta della fosforilazione.
• Lesioni infiammatorie: aumentano lo stress ossidativo. Si usano antiinfiammatori (anche FANS).
• Rallentamento del progresso neurodegenerativo:
  • Stimolazione GABAergica: per rallentare l’eccitazione;
  • Antagonisti dei recettori inotropi del