Farmacologia - schema antiretrovirali

INDICAZIONI

Trattamento dell’infezione da HIV.

Terapia adulti bambini, profilassi postesposizione, prevenzione trasmissione madre-figlio. Sinergia

con lamivudina, didanosina zalcitabina.

EFFETTI

Aumento di sopravvivenza, diminuzione della frequenza di infezioni opportuniste, miglioramento

delle condizioni generali dei pz.; aumento dei linfociti CD4+ e delle risposte immunitarie,

riduzione della carica virale

Non associare con stavudina perché competono per la fosforilazione si ostacolano.

STAVUDINA

Analogo della timidina; blocca la replicazione del HIV in modo analogo alla Zidovudina e alle

stesse concentrazioni.

E’ ottima anche sui ceppi resistenti alla zidovudina.

E’ meno tossica sulle cellule progenitrici del midollo osseo.

INDICAZIONI

Trattamento dei pz. Adulti con infezione da HIV in stato avanzato, che non tollerano altre terapie,

che mostrano un peggioramento dello stato immunitario e della sintomatologia.

In sinergia con lamivudina

EFFETTI COLLATERALI

Neuropatia periferica dolorosa. Anomalie cromosomiche. Non embriotossico o teratogeno.

INTERAZIONI

Non associare con zidovudina perché competono per la fosforilazione, si ostacolano.

DIDANOSINA

Analogo nucleosidico della deossiadenosina.Tamponato con idrossido di magnesio.

E’efficace contro l’HIV e la resistenza è inferiore a quella verso l’AZT.

MECCANISMO D’AZIONE

Serie di enzimi che fosforilano e trasformano la base fino ad arrivare alla

dideossiadenosinatrifosfato. A tal punto incorporazione nella catena e blocco (mancanza del 3’OH)

RESISTENZA AL FARMACO

Mutazioni della TI

SPETTRO D’AZIONE

HIV1 e 2 HTLV1

FARMACOCINETICA: biodisponibilità orale: 42% ridotta dai pasti, non è stabile a ph bassi, la

forma tamponata ha maggiore biodisponibilità.

Penetra nel liquor meno della zidovudina.

L’emivita plasmatica è bassa, ma quella intracellulare è di ben 12h.

USI TERAPEUTICI

Trattamento di adulti e bambini affetti da HIV

TOSSICITA’

Si può avere neurotossicità dose-dipendente (con anestesia del piede) e una pancreatite anche fatale.

Possono comparire anche alcuni effetti avversi dell’AZT.

ZALCITABINA

CHIMICA

Analogo nucleosidico della citosina usato in associazione con la zidovudina

per la terapia anti HIV.

E’ un inibitore della trascrittasi inversa attivata nei linfociti T con una via diversa di

fosforilazione rispetto a quella dell’AZT.

Somministrato x os, emivita cellulare di 3h. Anche questa può dare neuropatia e pancreatite.

INIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA

• NEVIRAPINA

• DELAVIRDINA

MECCANISMO D’AZIONE

Inibitore non competitivo della trascrittasi inversa. Lega una tasca idrofobica (HIV1 specifica)

lontana dal sito attivo determinando un cambiamento conformazionale dell’enzima che ne riduce

l’attività.

RESISTENZA AL FARMACO

Insorge molto velocemente in monoterapia ed è crociata a tutti i NNRTI (non nucleosidic iretro

trascrittasi inibitori) basta il cambiamento di un aminoacido della tasca idrofobica.

SPETTRO D’AZIONE: Solo HIV1

NEVIRAPINA

FARMACOCINETICA

Biodisponibilità orale:90-93%, emivita: 25-30 h, legame farmacoproteico: 60%.

Metabolismo: CYP3A4>CYP2B6 escrezione renale del farmaco:<3% autoinduzione del

metabolismo. Penetra bene nella placenta (trasmissione madre feto)

USI TERAPEUTICI

Terapia antiHIV1 in adulti e bambini.

EFFETTI COLLATERALI

Eruzione cutanea (16%) transaminasi alte (14%) epatite (1%) Stevens-Johnson(0.3%).

INTERAZIONI

Induce CYP3A4. Interazioni con metadone contraccettivi orali e alcuni inibitori delle proteasi.

DELAVIRDINA

FARMACOCINETICA

Biodisponibilità orale:85% ,emivita: 2-11 h, legame farmacoproteico: 98%, penetra poco nel liquor.

Metabolismo: CYP3A4 escrezione renale del farmaco:<5% inibizione del CYP3A4

USI TERAPEUTICI

Come nevirapina ma meno usata (richiede tre somministrazioni al giorno)

EFFETTI COLLATERALI: molto simili ma in diverse percentuali alla nevirapina

INTERAZIONI

Farmaci che inducono il CYP3A4 ne riducono la concentrazione (rifampicina fifabutina fenitoina

fenobarbital carbamazepina).

La delavirdina aumenta i livelli plasmatici della maggior parte degli inibitori delle proteasi.

INIBITORI DELLE PROTEASI

INDINAVIR, SAQUINAVIR, RITONAVIR, NELFINAVIR, LOPINAVIR, AMPRENAVIR.

SONO FARMACI che strutturalmente si comportano da substrati delle proteasi virali oppure

interagiscono con i siti catalitici di questi enzimi bloccando la maturazione del virus stesso. Sono

particolarmente attivi verso l’HIV- 1sia nella fase acuta che cronica dell’infezione.

La maggior parte di questi farmaci sono metabolizzati a livello epatico dal CIT-P450 e possono

interferone con l’attività del CIT-P450 dando luogo a complesse interferenze farmacologiche.

EFFETTI COLLATERALI DELL’INDINAVIR

• Iperbilirubinemia indiretta

• Nefrolitiasi

• Trombocitopenia

• Disturbi GI

• Irritabilità

Interferenze farmacologiche:

• Antifungini azolici (aumento conc. Plasm.)

• Rifabutina e rifampicina (riducono le conc. Plasmatiche)

• Induce aumento dei livelli plasmatici di antistaminici, cisapride e benzodiazepine.