Farmacologia - parte 2

ACIDO ACETILSALICIDICO (ASPIRINA)

Sono state reperite fonti storiche che risalgono all'antica Grecia. Erotodo parla di popolazioni che usavano mangiare le foglie di salice contro le malattie, e lo stesso Ippocrate, nel V secolo a.C., parla di una polvere estratta dalla corteccia di salice utilizzata per controllare gli stati febbrili. Nel 1828, c'è la preparazione di un estratto di corteccia di salice. Siamo in Inghilterra con l'isolamento di una sostanza chiamata salicina e stiamo dell'acido salicilico dato che la sostanza in soluzione evidenziava caratteristiche acide. Alla fine dell'800, nel 1897, Hoffmann, impiegato presso la Friedrich Bayer & Co, va a derivare il gruppo ossidrilico dell'acido salicilico con un gruppo acetilico e forma l'acido acetil-salicilico. Fondamentalmente è da considerarsi come il primo farmaco di sintesi. Il nome aspirina viene brevettato dalla Bayer due anni dopo. A- fa riferimento al gruppo acetile, -spir- al fatto.cheun'altra fonte di acido salicilico in natura è la Spirea ulmaria, -in- è la desinenza di tutti i farmaci dell'epoca. È uscito aspirina che poi è rimasto nel tempo. Fatti questi cenni storici, entriamo nel merito delle caratteristiche dell'acido acetilsalicilico. Lo possiamo inquadrare come: - attivatore irreversibile della cicloossigenasi. A piccole dosi predilige il blocco della cicloossigenasi 1 ma in subordine può bloccare anche la cicloossigenasi 2. Va a svolgere azioni antiflogistiche a dose superiore ai 3 grammi al giorno come ad esempio nelle patologie articolari acute. Abbiamo detto che l'attività analgesica e quella antiaggregante è a dosi molto inferiori. - da un buon assorbimento per via orale, ampiamente metabolizzata nel fegato, nel plasma e nei tessuti. L'idrolisi dell'acido salicilico lo trasforma in un composto meno efficace come antidolorifico. - l'utilizzo come analgesico prevede dei

dosaggi inferiori a 3 grammi al giorno ed è utile in quadri di dolore da lieve a moderato.

dosaggi inferiori a 300 mg al giorno, a volte bastano anche 150 mg al giorno o anche meno, svolge attività antiaggregante che ne fa un antitrombotico molto usato nella prevenzione secondaria di incidenti di trombo-emolisi.

Per completare il quadro precedente, bisogna aspettare il 1970 (è sintetizzata a fine 800) per avere chiarimenti sul meccanismo d'azione dell'aspirina. È John Vane, premio Nobel per la medicina, che dimostra che nell'organismo umano l'aspirina blocca la produzione di prostanoidi andando ad inibire l'enzima cicloossigenasi. Questa è la caratterizzazione del meccanismo d'azione del farmaco. pag. 558

È mostrata una schematizzazione in cui si evidenzia come la molecola subisca un attacco dalle esterasi plasmatiche e tessutali per dare l'acido salicilico il quale può avere una molteplicità di

destini metabolici. Può andare in contro a glicuronazione sia per dare un glicuronide acilico sia per darne uno fenolico. Può essere liberato come acido salicilico e può essere trasformato in acido gentisico. La cosa da sottolineare di queste vie metaboliche è che un paio di esse, che non sono propriamente secondarie, quelle che portano al glicuronide fenolico e all'acido salicilurico, sono cinetiche di ordine zero. Questo tipo di vie prevede la possibile saturazione della via metabolica. Questo è importante perché a seconda del dosaggio, il tempo di emivita, che consideriamo come una costante farmacocinetica indipendente dalla dose, va a variare. In effetti, se consideriamo l'emivita di eliminazione dell'acido salicilico per dosi di 600 mg al giorno che è un dosaggio che potrebbe intercettare molti utilizzi dell'acido acetilsalicilico come analgesico antipiretico, ebbene il tempo di emivita viaggia sulle 3-4 ore.

andiamo a considerare dosi maggiori di 3.5 grammi al giorno, quindi ad un utilizzo come antiinfiammatorio e in quadri patologici importanti, vediamo che il tempo di emivita aumenta a 12-16 ore. Causa è il fatto che le vie di coniugazione vengono saturate e in quel caso si passa da una cinetica di primo ordine in cui è costante la quota della dose che viene eliminata a una cinetica di ordine zero in cui la costante è la quantità quindi, il sistema funziona già al massimo durante la glicuronazione e l’aumento dei dosaggi comporta accumulo del farmaco. È evidente, poiché l’aspirina viene utilizzata in grandissima parte dei casi ai dosaggi indicati, il problema non si manifesta. Bisogna però tenere conto che si può andare incontro a questo tipo di problema con un cambiamento di cinetica e di metabolizzazione del farmaco. Nel grafico vediamo a sinistra una sorta di scale ordinate che rende conto del dosaggio in.antipiretico e antipiastrinico (fino a 2 grammi al giorno), l'acido acetilsalicilico viene utilizzato per alleviare il dolore, abbassare la febbre e prevenire la formazione di coaguli. Nell'intervallo tra i 2 grammi e i 7 grammi, l'azione antiinfiammatoria molto forte dell'acido acetilsalicilico può essere necessaria in alcuni casi, come ad esempio per trattare l'artrite, e può anche avere un effetto uricosurico, utile nel trattamento della gotta. I dosaggi più alti di acido acetilsalicilico possono causare intossicazione e possono manifestarsi complicazioni.antipiretico e antipiastinico, quello che si può registrare è un'intolleranza gastrica nelle reazioni di ipersensibilità e alterazione dell'emostasiche in alcuni casi viene perseguita quando si assume l'aspirina. Se si sale si trova che nella parte più alta dell'intervallo di dosaggio al quale si ottengono gli effetti antiinfiammatori pieni, si inizia ad avere sintomi come il tinnito e l'iperventilazione centrale e si ha il manifestarsi di segnali molto importanti nel caso pag. 559 proprio dell'intossicazione come febbre, disidratazione, acidosi, collasso vasomotorio, coma, insufficienza renale e respiratoria e anche esito letale. L'altra colonna parla di indicazioni e tralascio quelle più comuni come dolore e febbre, per sottolineare quei dosaggi antiinfiammatori più sostenuti che trovano ragione di essere nel reumatismo articolare acuto, nelle malattie infiammatorie croniche quindi in quadri.particolarmente grave e richiedere interventi medici immediati. Queste complicazioni possono includere problemi respiratori, confusione mentale, convulsioni e persino coma. In conclusione, l'acido acetilsalicilico è un farmaco molto efficace nel trattamento del dolore e della febbre, ma può anche causare effetti collaterali e tossicità se assunto in dosi elevate. È importante seguire sempre le indicazioni del medico o del foglietto illustrativo e consultare un professionista sanitario in caso di dubbi o sintomi di intossicazione.particolarmente gravosa nella popolazione pediatrica (l'aspirina non è il farmaco ideale per la popolazione pediatrica). Ricorda che l'acido salicilico è un metabolita, ha una blanda attività antipiretica, poca attività antiinfiammatoria. Non viene più utilizzato sistemicamente e trova un utilizzo come cheratolitico ad uso esterno per eliminare le verruche, quindi formazioni fibrose sulla pelle perché ha un utilizzo cheratolitico. Emergono delle controindicazioni importanti:

1. SINDROME DI REYE

Ad oggi l'aspirina è controindicata nei soggetti di età pediatrica, fino a bambini al di sotto dei 10-12 anni di età proprio perché si può manifestare una malattie, la sindrome di Reye, che è una malattia acuta con esito potenzialmente letale che si manifesta solo nei bambini e che ha la caratteristica di potersi esplicare o a livello del fegato con epatiti fulminanti oppure interessare il sistema.nervoso centrale con forme diencefalopatie acute nel quale abbiamo sonnolenza, emesi, confusione, un quadro nei bambini piuttostopreoccupante. C'è un'insorgenza piuttosto rapida e la caratteristica è di avvenire durante un'infezionepag. 560virale (tipicamente la varicella) dopol'assunzione di farmaci a base di acidoacetilsalicilico. L'incidenza di questapatologia è nettamente calata dopoche c'è stato il ritiro dell'aspirinapediatrica che era disponibile inprecedenza. Negli Stati Uniti dall'81 al97 erano stati segnalati oltre 1200 casidi sindrome di Reye nei pazientiminorenni. L'FDI ha consigliato di nonsomministrare l'aspirina prodotti checontengono acido salicilico per episodifebbrili nei soggetti inferiori ai 12anni. Queste misure sono statesicuramente prese in considerazioneperché i casi di sindrome di Reye sonocalati in modo massiccio.2) ASMA DA ASPIRINAÈ una sindrome che in

Terminiepidemiologici può interessare dal 5 al 26% della popolazione asmatica adulta (non è più un problema pediatrico). Si può manifestare anche con altri FANS. Nei soggetti in questione, dopo circa un'ora dall'assunzione di aspirina o FANS, si manifestano dei problemi inizialmente a livello nasale di congestione cornica, rinorrea e poliposie attacchi accompagnati da congiuntivite, edema periorbitale e crisi respiratoria asmatica che in alcuni soggetti può assumere connotazioni gravi.

La spiegazione di questo fenomeno è che questi soggetti sono particolarmente sensibili al fatto che il blocco delle cicloossigenasi prodotto dall'aspirina o dai FANS vada a favorire la via lipoossigenasica di degradazione dell'acido arachidonico con aumento della produzione di leucotrieni e come sappiamo nell'uomo i leucotrieni hanno un potenziale di broncocostrizione importante e in taluni soggetti vanno a produrre questi effetti, quest'asma.

iatrogena per cui è chiaro che in questi sogge