Farmacologia

REAZIONI AVVERSE.

Le teorie recettoriali sono modelli matematici e biochimici proposti

per spiegare le relazioni esistenti tra F-R per la generazione di una

risposta farmaceutica.

Teoria di Clark o dell’occupazione:

L’effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al grado di

occupazione del recettore, ovvero il numero di recettori occupati

dalla cellula. Δ=K(RX)

Dove Δ indica l’effetto, K è una costante e RX indica il complesso

ottenuto dall’unione di un farmaco con il recettore.

Effetto massimo:

Avviene quando tutti i recettori saranno occupati quindi RX sarà

uguale a RT: Δ=K(RT)

Relazione effetto-farmaco

Δ =(X) Δmax /K + (X)

d

Condizioni:

Le condizioni per soddisfare questa teoria sono:

reazione reversibile

 Stato di equilibrio

 Recettori omogenei

 Interazione stechiometrica 1:1

 Recettori indipendenti l’uno con l’altro (ognuno agisce in

 maniera autonoma).

La teoria dell’occupazione rappresenta solo un’approssimazione

della realtà perché:

Spesso la curva dose-risposta non coincide con la curva di

 interazione F-R, in quanto esistono farmaci che pur agendo

sullo stesso recettore producono risposte differenti.

Alcuni F pur legandosi al recettore producono risposte ridotte o

 non producono alcuna risposta. Quindi non basta la presenza

del complesso RX per ottenere una risposta.

Deviazioni della curva dose-risposta da quella farmaco-

recettore

La concentrazione in grado di garantire il 50% dell’effetto(E )

50

differisce graficamente dalla costante di dissociazione K d.

Teoria di Stephenson

Non è necessario che vengano occupati tutti i recettori per ottenere

l’effetto massimo di un farmaco. Quelli non occupati prenderanno il

nome di recettori di riserva Questo comporta che il farmaco in

grado di attivare il recettore che prende il nome di agonista avrà

una maggiore sensibilità e quindi affinità.

Certi farmaci devono occupare una frazione dei recettori presenti

prima che si verifichi l’effetto del farmaco chiamata soglia minima

di occupazione. Si verifica in genere quando R è più alta rispetto a

F. Ad esempio è il caso di alcuni farmaci che inibiscono l’azione di

alcuni enzimi che non catalizzano il rate-limiting step.

Deviazioni della curva dose-risposta da quella farmaco-

recettore

La concentrazione in grado di garantire il 50% dell’effetto(E )

50

differisce graficamente dalla costante di dissociazione K d.

Agonista (puro o pieno):

Farmaco in grado di legare un recettore in modo da generare una

risposta biologica.

Antagonista:

Farmaco in grado di legare un recettore ma non capace di produrre

risposta. Ha un effetto opposto a quello dell’agonista e Inibisce

l’effetto di un agonista che agisce sullo stesso recettore. Può essere:

Sormontabile (o competitivo): Servirà una maggiore quantità

 di agonista per prevalere sull’antagonista e quindi sostituirsi

ad esso con una conseguente perdita di potenza ma 100% di

efficacia del farmaco.

Non sormontabile (o non competitivo). Anche aumentando la

 potenza dell’agonista esso non riuscirà a prevalere

sull’antagonista con una conseguente perdita di efficacia del

farmaco.

L’effetto di un antagonista è rilevabile solo quando è presente

l’agonista e manca in assenza di esso. L’antagonista quindi blocca

l’attività di un recettore.

Agonista parziale:

Possiede caratteristiche intermedie. È in grado di inibire

parzialmente la risposta generata da un agonista puro entrandone

in competizione. Quindi è in grado di legare un recettore ma

produce una risposta ridotta. Graficamente quello puro parte dove

finisce quello parziale in quanto già di per sé lo comprende.

Teoria dell’efficacia o attività intrinseca:

Gli antagonisti legano R



Efficacia o attività intrinseca:

Capacità del farmaco di generare una risposta biologica. Viene

espressa con la lettera α ed è un valore compreso tra 0 e 1.

Agonista: α =1

Antagonista: valore di α =0

Agonista parziale: valore di α compreso tra 0 e 1 (0<α<1)

La teoria dell’attivazione costitutiva (o modello del

recettore a due stati)

Questa teoria afferma che molti recettori, chiamati

costitutivamente attivati, riescono a generare un segnale anche

senza ligando esistendo in una forma attiva e inattiva. Nel caso

dell’agonista puro, quando esso si lega con uno o più recettori

sposterà l’equilibrio verso destra e farà in modo che essi si attivino.

Nel caso dell’agonista parziale, esso si legherà prevalentemente

con un recettore attivato ma anche con un recettore in forma

inattiva. Nel caso dell’antagonista, esso si legherà con il recettore

nella forma inattiva ma non genera risposte. Esiste inoltre

l’agonista inverso puro, che differisce dall’antagonista in quanto

genera una risposta deprimendo l’attività fisiologica e sarà opposto

all’agonista puro. Esso avrà un valore di α compreso tra 0 e -1

(0<α<-1) e sposterà l’equilibrio nella direzione opposta, verso

sinistra. L’agonista inverso parziale, infine, avrà un valore di α

compreso tra -1 e 0 (-1<α<0).

Desensitizzazione:

Riduzione della capacità di un sistema recettoriale di generare una

risposta al farmaco indotta all’esposizione continua al farmaco

stesso. Questo ha come conseguenza la riduzione della capacità

molecolare di trasdurre il segnale.

Downregulation:

Riduzione del numero di siti di legame/recettori per un farmaco. È

generalmente indotta dall’esposizione prolungata al farmaco stesso.

Entrambi comportano una riduzione della capacità di una

cellula/sistema di rispondere a una stessa concentrazione di

farmaco e sono direttamente collegati al concetto di tolleranza.

Tolleranza

Il termine esprime la riduzione della capacità di un organismo di

rispondere alla somministrazione ripetuta di un farmaco. Da non

confondersi con il termine dipendenza. Se si instaura rapidamente

viene chiamata tachifilassi.

Sensibilizzazione

È un aumento graduale della risposta a una dose costante di

farmaco ripetuta più volte, può essere considerata come l’inverso

della tolleranza.

Dipendenza

Indica l’uso compulsivo, ripetuto e continuo di un farmaco con

attività psicoattiva che nasce da un suo uso ripetuto e continuo.

Questo può portare alla tolleranza ma anche alla sindrome di

astinenza con effetti di stimolazione del sistema nervoso autonomo.

Indice terapeutico

Se mettiamo in confronto una curva graduale con una quantale

possiamo notare quanto un farmaco può essere considerato sicuro e

quindi calcolare il suo indice terapeutico. Esso è il rapporto tra la

dose capace di produrre gli effetti desiderati o effetti utili e la dose

responsabile di effetti collaterali e quindi dannosi. Un buon indice

terapeutico dovrebbe essere maggiore di 10. Il litio ad esempio ha

un basso indice terapeutico e chi lo assume viene monitorato

continuamente finché non si stabilizza la concentrazione di litio

ematica.

Finestra terapeutica

Indica l’intervallo di C(concentrazione) nel quale si ottiene un buon

risultato senza effetti collaterali.

Definizione di reazione avversa

Rappresentano il 2,3% degli interventi in medicina generale e

costituiscono lo 0,3% dei ricoveri ospedalieri. Esse dipendono

principalmente con l’interazione del farmaco con il sistema

biologico e si manifestano generalmente dopo qualche tempo

dall’assunzione di un farmaco. Secondo l’organizzazione mondiale

della sanità una reazione avversa o ADR è per definizione una

reazione indesiderata e dannosa che si verifica in risposta ad un

farmaco somministrato a dosaggi normali. Recentemente la

definizione è stata rivisitata ed è stato omesso il dosaggio. Essa è

quindi una reazione nociva conseguente all’uso e non al dosaggio di

un farmaco.

Reazione avversa inaspettata

È una reazione avversa la cui natura o gravità non è riportata nella

scheda tecnica del farmaco o nella fase 4 della sperimentazione

preclinica e clinica. Nel foglietto illustrativo è presente sia la gravità

degli effetti avversi e sia la loro frequenza e latenza.

Classificazione delle reazioni avverse:

Tipo A (augumented, aumentata): aumento dell’effetto

farmacologico e correlata alle caratteristiche del farmaco. E’ un tipo

di reazione prevedibile. Ad Esempio ipoglicemia e ipotensione.

Tipo B (Bizzarre, bizzarra): Non correlata alle caratteristiche del

farmaco ma correlata al soggetto che lo assume. Tra queste

ritroviamo le reazioni idiosincrasiche, ovvero manifestazioni

allergiche nei confronti di un farmaco o di una sostanza,

prevalentemente irreversibili dovute a una variabilità genetica. Le

reazioni di tipo b, infatti, sono particolarmente rare si sviluppano

principalmente a livello genetico. Le differenze ereditarie di un

singolo gene tra un individuo e un altro vengono definite

polimorfismo genetico. Tali differenze permettono variazioni

soggettive nelle risposte a fattori esterni (come appunto nel caso

dei farmaci) anche tra gli individui di una stessa specie. Ad esempio

l’acatalasia è una variazione genetica che causa mutazioni del

gene cat riducendo o rendendo assente l’enzima catalasi.

L’assunzione di determinati farmaci su soggetti aventi questa

alterazione può portare alle porfirie, malattie cutanee.

Tipo C (chronic, cronica): Nascono per uso prolungato del

farmaco e sono quindi dose dipendenti. Ad esempio qui ritroviamo

l’ototossicità da aminoglicosidi.

Tipo D (delayed, ritardata): Si manifestano a distanza di tempo

dall’assunzione del farmaco. Un esempio di questo tipo di reazione

avversa è quello che è avvenuto con la talidomide che,

somministrata alle donne in gravidanza, portava alla nascita di figli

senza arti oppure farmaci cancerogeni.

Tipo E (end of use, sospensione): Si manifestano subito dopo la

sospensione del farmaco.

Tipo F (failure): Quando il farmaco non ha effetto per assunzioni

errate.

Classificazione DoTS delle reazioni avverse:

E una classificazione delle reazioni avverse più recente, dove Do sta

per dose, T per tempo e S sta per suscettibilità. Questa

classificazione ha apportato alcune modifiche a quella classica, in

particolar modo a quella di tipo B, provando che le reazioni di

questo tipo siano in realt