Farmacologia

REGOLAZIONE RISPOSTA RECETTORIALE

Le risposte recettoriali sono controllate sia in termini quantitativi che temporali: al livello della produzione e della degradazione del mediatore, a livello del mediatore recettore e a livello della capacità di tradurre il segnale. La regolazione è anche importante per come agiscono i farmaci. La sintesi di questi ligandi è soggetta a feedback, un esempio può essere la via biosintetica dell'adrenalina e dell'anoradrenalina, quando è aumentata, viene inibita la tirosina idrossilasi. Un altro modo con cui può essere aumentata o diminuita la trasmissione di un neurotrasmettitore è relativa al fatto che le cellule hanno la possibilità di variare i meccanismi di reuptake (bottone neuronale o sinapsi nervosa: presina psi + organo effettore; nel nostro caso è un neurone che secerne e trasmette tramite un neurotrasmettitore T. Sia nelle cellule non neuronali che in quella neuronale esistono dei

meccanismi per cui un neurotrasmettitore può essere riutilizzato di modo che la cellula non debba risintetizzarlo. Con i meccanismi di uptake bloccati, il neurotrasmettitore rimane nella presinapsi e quindi è come se ne rimanesse di più (effetto di cocaina e anfetamine che inibiscono l'uptake di adrenalina, dopamina e noradrenalina potenziandone la loro azione. In più, c'è da considerare il fenomeno della desensitizzazione nonostante il ligando sia legato al recettore, questo non è più sensibile il meccanismo è stato studiato in dettaglio per i recettori beta adrenergici. 11-12-13.

ASSORBIMENTO

La farmacocinetica si interessa dell'assorbimento, passaggio del farmaco nel punto in cui io ho somministrato il farmaco per bocca o per via espiratoria al sistema circolatorio in generale. Il farmaco entra in circolo nel plasma e tramite il sistema circolatorio raggiunge i vari organi.

I principali processi che determinano la

concentrazione di un farmaco nell'organismo sono: traslocazione delle molecole del farmaco (suoi movimenti all'interno dell'organismo) trasferimento all'interno del sangue di molte molecole per volta oppure per diffusione ovvero una molecola per volta, trasformazione chimica delle molecole del farmaco (attivazione e eliminazione). Diffusione passiva legge di Fick flusso passivo di molecole secondo un gradiente di concentrazione (molecole per unità di tempo) = (C1-C2) x Area x Coefficiente di permeabilità tutto fratto spessore. La distribuzione del farmaco dipende anche dalle caratteristiche fisiche delle barriere capillari sia per differenze di spessore che per la presenza o meno di pori (permeabilità decrescente a partire da sinusoidi epatici, milza, muscoli lisci, plessi corioidei, mucose, BEE. pH e ionizzazione i farmaci sono spesso acidi o basi deboli e quindi si possono trovare in forma ionizzata o non ionizzata a seconda del pH. Solo

la forma nonionizzata passa liberamente dalle membrane.

LEGGE DI HENDERSON HASSELBACH Mette in relazione il pK di un acido o di una base con le concentrazioni di forma protonata e forma non protonata in relazione al pH con cui stiamo lavorando. Per una base debole: BH+ + B + H pKa = pH + log [BH ]/[B] -> 10 - + - Per un acido debole: AH A + H pKa = pH + log [AH]/[A ] -> 10-

Acido debole in ambiente acido forte si assorbe facilmente perché la sua forma non ionizzata è molto maggiore della sua forma ionizzata.

Acido debole in ambiente basico non si assorbe ma viene eliminato perché la forma ionizzata è maggiore della non ionizzata.

Base debole in ambiente acido forte non si assorbe perché la sua forma ionizzata è maggiore della non ionizzata.

Base debole in ambiente basico forte si assorbe.

La conseguenza principale e più importante della legge di HH è l'intrappolamento ionico, fenomeno per cui la forma ionizzata tende ad

accumularsi nei varicompartimenti in funzione del pH. Un farmaco acido si concentra in un compartimento con pH elevato-basico, un farmaco basico tenderà a concentrarsi in un compartimento con pH basso-acido.

Trasporto mediato da trasportatori-endocitosi mediata da recettori molte cellule possiedono meccanismi specializzati di trasporto (trasportatori-pompe) oppure di endocitosi tramite recettore (per transferrina o LDL ad esempio). Il trasporto mediato da carriers è importantissimo a livello del tubulo renale, a livello del tratto biliare, a livello della barriera emato encefalica e a livello del tratto gastrointestinale. Inoltre, molti farmaci si trovano nel plasma a concentrazioni terapeutiche principalmente in forma legata alle proteine plasmatiche. La principale proteina plasmatica coinvolta nel legame ai farmaci è l'albumina, la quale lega molti farmaci acidi e un numero minore di farmaci basici.

La quantità di farmaco legata ad una proteina dipende

principalmente dalla concentrazione del farmaco e dalla sua affinità per i siti di legame sulla proteina. Se si somministrano due farmaci ciascuno con alta affinità per l'albumina essi competerranno per i legami disponibili. Per la maggior parte dei farmaci la dose somministrata è inferiore alla capacità di legame dell'albumina, ma per alcuni farmaci la dose si avvicina alla capacità di legame dell'albumina. I farmaci con alta affinità per l'albumina si possono suddividere in due classi (classe I e II) in considerazione del fatto che la dose somministrata sia più grande o più piccola della capacità di legame all'albumina. Poiché per certi farmaci le proteine plasmatiche si comportano come un serbatoio, l'eliminazione a livello dei reni sarà lenta, la concentrazione plasmatica di farmaco libero decade lentamente. Una volta sospesa la somministrazione del farmaco, la sua concentrazione.

plasmatica potrà rimanere elevata per giorni. Farmacilipofili tendono ad accumularsi nel grasso corporeo esempi sono diossine, DDT e PCB.

DESTINO DEL FARMACO

Assorbimento dal sito di somministrazione, distribuzione nell'organismo, metabolismo, escrezione.

L'assorbimento è il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al plasma. Avviene soprattutto a livello dell'intestino tenue. Ci possono essere dei fattori che influenzano l'assorbimento gastrointestinale nelle prime 2-3 ore dall'assunzione del farmaco e questi sono: motilità gastrointestinale, flusso ematico splacnico dei visceri, dimensione delle particelle e formulazione farmaceutica insieme a fattori chimico fisici (tetracicline-Ca, resine che legano gli acidi biliari, idrolisi acida, penicillina G, eritromicina). La bile è secreta dal fegato dove vengono riversati parte dei metaboliti epatici, spesso coniugati ad altri composti e per cui possono essere escreti facilmente.

Parte di questi vengono escreti come feci. Seprendo un farmaco per bocca, questo viene assorbito nel tenue e nel colon, ma prima di entrare in circolo passa dal fegato e questo ha dei vantaggi per i cosiddetti profarmaci, che vengono attivati dal metabolismo, e degli svantaggi perché il farmaco non riesce ad esplicare la propria funzione perché viene metabolizzato effetto di primo passaggio. Inoltre per poter aumentare l'assorbimento cutaneo dei farmaci, si può utilizzare l'incorporazione del principio attivo in liposomi, microsfere e nanoparticelle, metodi fisici per aumentare la penetrazione, uso di molecole che aumentano la penetrazione. La distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente circolatorio e entra nei liquidi extracellulari e/o nelle cellule dei tessuti. Il passaggio di un farmaco dal plasma ai liquidi extracellulari e ai tessuti dipende dal flusso sanguigno, dalla permeabilità capillare, dal grado di

Il legame del farmaco alle proteine del plasma e dei tessuti dipende dall'idrofilia del farmaco. Un esempio può essere fatto riguardante il SNC, il quale accetta farmaci o attraverso il sangue o attraverso il liquor. Inoltre, i capillari encefalici hanno pochissima attività endocitotica, assenza di pori di grosso diametro presenti nell'endotelio di altri distretti, un rivestimento quasi continuo di cellule gliali ed in più permeabilità solo di farmaci lipofili (con somministrazione intratecale anche quelli idrofili). Un fenomeno che può essere sfruttato nel rilascio dei farmaci nel SNC è l'endocitosi mediata da recettore.

Volume di distribuzione Vd = D (quantità totale di farmaco nell'organismo) / C (concentrazione plasmatica del farmaco) maggiore è il volume di distribuzione, maggiore sarà il tempo con cui il farmaco viene eliminato.

Il metabolismo avviene prevalentemente a livello del fegato, ma anche a livello di intestino,

polmoni, mucosa nasale. Si tratta di due tipi di enzimi, chiamati enzimi difase 1 ed enzimi di fase 2. Da un punto di vista cellulare, gli enzimi di fase 1, come il citocromo p450, hanno una localizzazione micromosomiale (microsoma è una vescicolina del reticolo endoplasmatico. I citocromi p450 stanno a contatto con la membrana lipidica, facilitando il contatto con sostanze lipofile e all'interno presentano un gruppo eme che permette loro di essere a contatto con la NADPH p450 ossidoreduttasi. Sono una superfamiglia di enzimi con una molecola di eme legata non covalentemente. Sono delle ossidasi e hanno il ruolo di partecipare alla rimozione delle sostanze tossiche, tra cui anche i farmaci. Le fasi di detossificazione di un farmaco sono due: 1) aggiunta di un gruppo polare che normalmente è un gruppo OH; questa è la fase a cui partecipano i citocromi p-450 che servono per idrossilare i farmaci o gli xenobiotici, è una fase essenziale perché i farmaci

normalmente sono poco polari e vengono difficilmente escreti;

fase di coniugazione, cioè al farmaco viene coniugato, a livello del gruppo OH precedentemente aggiunto o un gruppo glucoronico, o un metile, un acetile o un gruppo solfuro (ecc..) per favorire l'escrezione del farmaco. Il fegato diminuisce il tempo di efficacia del farmaco, impedendo al farmaco stesso di indurre effetti tossici.

I citocromi p-450 sono degli eme-enzimi, cioè enzimi che contengono un gruppo eme che per poter funzionare deve avere il ferro allo stato ridotto, Fe2+. All'inizio il citocromo p-450 ha il ferro ossidato 3+, si lega il farmaco, ma perché esso possa funzionare il ferro deve essere ridotto a 2+ e questo avviene grazie ad un enzima, la citocromo-NADPH p-450 reduttasi, che sfrutta NADPH come donatore degli elettroni, potere riducente. A questo punto il citocromo p-450 con il ferro allo stato ridotto lega l'ossigeno e uno degli atomi di ossigeno della molecola del farmaco viene trasferito al substrato.