Farmacologia parte 1

Lezione 1 - Finalità del corso

Fornire conoscenze approfondite sui meccanismi d’azione, sulla farmacocinetica, sulle indicazioni terapeutiche e sugli effetti indesiderati delle diverse categorie di farmaci utilizzati nella pratica clinica.

Collocazione del corso di farmacologia e farmacoterapia

Non è un’iniziazione perché si è già parlato di farmaci, in particolare chiunque ha fatto uso di farmaci nella vita quotidiana o conosce persone che hanno fatto uso di farmaci, o comunque grazie a fonti d’informazione chiunque sa cosa sono i farmaci e che importanza hanno nella vita comune. Inoltre, abbiamo già affrontato tematiche farmacologiche negli insegnamenti precedenti del I e II anno. Mentre il dopo corso riguarda sicuramente il proseguimento del percorso didattico (farmacologia sperimentale e tossicologia) fino al completamento del percorso formativo laurea e post laurea. Infine lo sbocco occupazionale lavorativo.

Articolazione del corso di farmacologia e farmacoterapia

Parte I - Farmacologia generale

• Farmacodinamica: bersagli farmacologici, risposte ai farmaci, aspetti qualitativi e quantitativi
• Farmacocinetica: determinanti della concentrazione plasmatica dei farmaci e parametri farmacocinetici
• Fonti di variabilità nella risposta individuale ai farmaci
• Effetti indesiderati dei farmaci e indici di sicurezza
• Sviluppo di nuovi farmaci e studi clinici

Parte II - Farmacologia speciale

• Farmaci attivi sul sistema nervoso autonomo e sulla giunzione neuromuscolare
• Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale
• Farmaci attivi sul tratto gastrointestinale
• Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare e renale
• Farmaci attivi sul sistema respiratorio
• Controllo farmacologico dell’emostasi
• Controllo farmacologico della risposta infiammatoria e immunitaria
• Farmaci attivi sul metabolismo e sul sistema endocrino
• Chemioterapia antimicrobica

Fisiologia e Biochimica → Farmacologia e Farmacoterapia → Tossicologia e Farmacologia sperimentale

Origini e storia della farmacologia

L’uomo, in qualche modo, con gli strumenti che aveva a disposizione all’epoca, ha sempre cercato di capire come fosse possibile intervenire sulle funzioni e sulle disfunzioni dell’organismo con delle sostanze esterne, di origine prevalentemente vegetale per molto tempo. Questa propensione a studiare l’effetto delle sostanze sull’organismo è una caratteristica molto antica. Dove si parla (nell’immagine) di epoca magico-sacerdotale si fa riferimento ad un mondo dove si mischiavano osservazioni empiriche e concetti religiosi o parareligiosi. È il periodo degli sciamani. Nella comunità c'era un soggetto che fungeva contemporaneamente da autorità religiosa e conosceva anche le proprietà di alcune piante. Si facevano dei riti magico-religiosi ed è noto che in alcuni di questi riti si faceva uso di sostanze allucinogene. Furono scoperte proprietà di sostanze che poi si sono confermate nel tempo aver effettivamente degli effetti sull’organismo.

Con l'Antica Grecia e Roma si incomincia ad avere un'impostazione più razionalistica, con Ippocrate, padre della medicina, si comincia a ragionare in modo più razionale, per andare poi verso il medioevo in cui sicuramente c'è un'impostazione che diventa sempre più vicina a noi, ad esempio il mestiere di farmacista trova nello speziale medievale una sorta di progenitore. Ci sono anche dei documenti che attestano questo, come ad esempio il Papiro di Ebers, elenco di sostanze di origine vegetale con proprietà sull’organismo (e gli altri citati nell’immagine).

Con l’Ottocento poi si è fatto un salto grossissimo, si sviluppano molte discipline, come ad esempio la chimica, la fisiologia… e a questo punto la farmacologia si giova di questo e inizia un processo che esplode in tutto e per tutto nella prima metà del Novecento, dove la chimica di sintesi produce tantissimi farmaci come non ce n'erano mai stati. Se qualcuno identifica nella sintesi dell'aspirina 1899 forse la prima sintesi di un farmaco, dopo l'esplosione grossa avviene nei successivi 40-50 anni. Continua ancora fino agli anni 80-90 del secolo scorso e si arriva poi ai farmaci biotecnologici che sono la farmacologia moderna.

I prodotti di sintesi chimica non sono spariti, ma se andassimo oggi a vedere i farmaci registrati ogni anno nel mondo si trovano molti prodotti di biotecnologia, come ad esempio anticorpi monoclonali, sono prodotti nettamente diversi dalle molecole di sintesi di laboratorio tradizionale (quelle della chimica organica). È un percorso molto lungo che parte da lontano.

Come deve essere considerato un farmaco?

È una questione sociale, politica, economica, ecc… Il farmaco è contemporaneamente: un prodotto sviluppato dalle industrie (con grandi investimenti, motivo per cui l’industria si aspetta un ritorno economico una volta che quell’investimento si è realizzato, brevettato e commercializzato), dall’altra parte riguarda la salute, cioè il farmaco è qualcosa che assumono le persone che hanno stati patologici (diagnosi, profilassi o prevenzione). La salute è un diritto di tutti e quindi i farmaci dovrebbero essere disponibili per tutti e a tutti. Ma non è così, è una questione che provoca conflitto.

Un esempio attuale è il futuro vaccino anti-Covid: ci sono persone che sostengono l’idea che questo dovrà essere a disposizione di tutti (non ci dovranno essere differenze, tra paesi ricchi e paesi poveri ad esempio) e ci sono altre persone che invece sostengono di essere nella dinamica normale del mercato per cui la prima azienda che svilupperà il vaccino avrà il brevetto e ci sarà poi la negoziazione con i sistemi sanitari che acquisteranno il vaccino (e se alcuni paesi non se lo potranno permettere “sarà un problema loro”). È una questione attuale che viene anche dibattuta periodicamente, si ripropone spesso.

Ovviamente è una questione che riguarda i farmaci nuovi, i più innovativi, perché per quelli vecchi è già avvenuta la genericazione, quindi i farmaci che hanno perso il brevetto costano pochissimo e tutti possono permetterseli, quindi il problema non c’è. Un altro esempio attuale sono i farmaci anti-tumorali, medicina oncologica che tratta le neoplasie: in questo caso i farmaci con i valori di efficacia e di sicurezza più alti sono gli anticorpi monoclonali. Gli anticorpi monoclonali hanno dei costi veramente notevoli. Si ripropone lo stesso problema, in questo caso il sistema sanitario nazionale decide di acquistarli ma poi decide di metterli a disposizione solo per una determinata fetta di popolazione, ad esempio chi manifesta la patologia in modo molto grave. Si intrecciano questioni sociali, economiche, etiche, ecc…

È importante sottolineare che oggi gran parte della ricerca farmacologica di alto livello viene fatta nelle industrie, cioè le nazioni e gli stati non riescono ad investire quello che investe l’industria, e quindi ovviamente una percentuale alta di nuovi farmaci è di farmaci industriali. Esiste anche la ricerca indipendente, cioè non industriale, ad esempio l’istituto superiore di sanità, il CNR, l’istituto IIT di Genova, ecc… però ritornando sempre alla grossa fetta di farmaci innovativi prodotti ogni anno è importante dire che sono farmaci industriali!

L’industria ovviamente cerca il lucro, come rientro per gli investimenti, per pagare i dipendenti, i dirigenti, ecc…

Cenni lessicali sulla farmacologia

• Processo di scoperta dei farmaci: tra la gente comune la farmacologia viene definita come la “Scienza degli effetti farmacologici sui sistemi biologici” e lo “studio del meccanismo d’azione dei farmaci”, è generalmente considerata come sinonimo di “processo di scoperta dei farmaci”. Questa però è una forzatura, perché in realtà alla scoperta dei farmaci contribuiscono i chimici farmaceutici, i tecnologi farmaceutici e i farmacologi, cioè quello che arriva sul mercato non è un principio attivo ma un farmaco, in una formula farmaceutica ben precisa. C’è tutto un percorso a monte che raccoglie tanti contributi.
• Farmaco = inteso come qualunque sostanza in grado di produrre un effetto sui sistemi viventi. Quest’accezione è buona, si aggancia a quanto detto nella storia della farmacologia, cioè anche una sostanza velenosa ha alla base questo tipo di comportamento. È anche stato detto che tutte le sostanze sono velenose, dipende dalla dose. Quasi tutti i farmaci, se si eccede nel dosaggio, diventano tossici. Esistono anche delle tossine, che ovviamente hanno una tossicità altissima, come ad esempio il botulino, che è stato protagonista nei secoli scorsi di intossicazioni alimentari micidiali con numeri di morti importanti, hanno scoperto che in dosaggi adeguati e somministrazione locale diventa un farmaco. Perciò a questo punto è meglio dire: sostanza biologicamente attiva.
• “Il soggetto della farmacologia è ampio e coinvolge la conoscenza delle fonti, le proprietà chimiche e fisiche, la composizione, l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione, gli utilizzi terapeutici dei farmaci.” (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics First Edition 1941)

Farmacodinamica = quella molecola che ha quel bersaglio farmacologico e riuscirà a compiere quel determinato effetto. Ma se non rendiamo possibile a questa molecola di raggiungere l’organo bersaglio non succede nulla, quindi la Farmacocinetica ha la stessa dignità della Farmacodinamica. La farmacocinetica considera = come quella molecola potrà riuscire a raggiungere il bersaglio. La molecola deve avere i requisiti per arrivare al suo organo bersaglio, poi dovrà ovviamente avere i requisiti anche per legarsi al suo organo bersaglio, per reagire con questo, ecc...

Fisiologia e Biochimica → Farmacologia e Farmacoterapia → Tossicologia e Farmacologia sperimentale

In Fisiologia, farmacologia e tossicologia si studiano sempre sostanze biologicamente attive, ma cambia il tipo di sostanza. In fisiologia si parla di sostanze endogene o mediatori endogeni cioè ormoni, neurotrasmettitori e autacoidi: sostanze che vengono prodotte endogenamente dal nostro organismo e vanno su dei recettori e producono poi degli effetti → questa è la fisiologia, con i meccanismi di comunicazione dell’organismo: a lunga distanza gli ormoni, a livello delle fibre nervose i neurotrasmettitori, ormoni paracrini per strutture vicine, ecc…

La farmacologia invece si interessa di sostanze che non sono endogene. Qualche volta una sostanza endogena diventa un farmaco, ad esempio l’adrenalina è un ormone del sistema nervoso autonomo, branca ortosimpatica, è anche il farmaco salvavita dello shock anafilattico. C’è quindi qualche sovrapposizione ma può anche non essere così perché sostanze fisiologiche normalmente non sono dotate di una caratteristica che invece appartiene alla farmacologia: la selettività. Il neurotrasmettitore acetilcolina, ad esempio, è sempre lo stesso e va a produrre i suoi effetti interagendo con recettori muscarinici, muscarinici del muscolo liscio e muscarinici delle ghiandole, e nicotinici, nicotinici gangliari e nicotinici della placca neuromuscolare, ma si tratta sempre della stessa sostanza (l’organismo ha economizzato durante l’evoluzione), a noi interesserebbe avere un effetto senza avere l’altro, bloccarne uno senza bloccare l’altro, e quindi è chiaro che il farmacologo vuole ottenere qualcosa di diverso, cioè effetti mirati verso un recettore o verso un sottotipo recettoriale.

I farmaci possono essere: sintetici (laboratorio di chimica organica e di chimica farmaceutica), biotecnologici e naturali. Naturali perché c’è ancora oggi qualche prodotto che viene ottenuto dalla natura (sono pochi ormai perché quasi sempre si è riusciti a ricostruirli), come ad esempio l’anticoagulante eparina che viene tutt’oggi estratto dai tessuti gastro-intestinali dei bovini, è una miscela complessa che non è stato possibile riprodurla con la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’insulina è stato così fino al 1982, quando è stata fatta poi l’insulina ricombinante, prima si otteneva dal pancreas dei suini.

Per finire la tossicologia si interessa degli xenobiotici, cioè qualcosa che viene dall’esterno dell’organismo: farmaci, inquinanti ambientali, additivi alimentari, veleni, cioè intossicazioni vere e proprie.

Rappresentazione della storia della farmacologia

All’inizio (consideriamo il medioevo) si usavano degli estratti di origine naturale, come ad esempio morfina, atropina, efedrina, curaro, caffeina di cui oggi si conoscono già gli effetti sull’organismo, si fa riferimento soprattutto al mondo vegetale. Si ha poi un miglioramento tecnologico che passa dall’uso della droga intera, di tutta la pianta, all’estratto, ad una parte della pianta, fino all’isolamento del principio attivo. Esplode poi la chimica di sintesi e si arriva alle molecole costruite in laboratorio, chiamate “small molecules” = piccole molecole, perché effettivamente sono molecole con dei pesi molecolare <500 Dalton.

Il mondo delle piccole molecole comincia poi a diventare qualcosa di utile per tutti con i sulfamidici, anni 30 del secolo scorso, i primi antibatterici di sintesi, per arrivare poi a esplodere dopo la seconda guerra mondiale con la maggior parte dei farmaci che usiamo ancora ad oggi, come ad esempio anti-ipertensivi, ipoglicemizzanti, ecc... L’epoca delle piccole molecole non è finita, ad esempio in oncologia ci sono inibitori delle tirosin-chinasi che sono piccole molecole ancora, però sicuramente ci si è spostati verso le molecole biotecnologiche, che sono grosse molecole e che non sono costruite in laboratorio ma con le tecniche della biologia molecolare.

Nel campo delle piccole molecole però c’è stata una grande evoluzione, in particolare negli anni 90 entra nella sintesi l’informatica cioè la possibilità di fare dei processi computazionali, la robotica, ecc… quindi in pratica lo sviluppo di una molecola utile per quello scopo prima era molto legato all’intuito del ricercatore, alla ricerca bibliografica di quello che si era fatto negli anni precedenti, ecc… viene sostituito poi dalla chimica combinatoriale, dai calcoli, dalla possibilità di usare dei computer che processano una marea di dati contemporaneamente e arrivano a ipotizzare delle strutture da sviluppare.

Dopo l’epoca delle piccole molecole, durata più di mezzo secolo, 80 anni circa, in cui sono arrivate sul mercato tantissime molecole, che ancora oggi si usano per tantissime patologie ancora diffuse nella popolazione, che oggi sono generiche e quindi hanno un basso costo per tutti, successivamente arrivano le grandi molecole. Si prende in considerazione la biotecnologia del DNA ricombinante, quindi la possibilità di ricreare letteralmente, di far produrre delle proteine da parte di organismi eucarioti o procarioti.

Si può anche identificare un punto preciso che segna l’inizio dell’epoca dei farmaci biotecnologici ricombinanti che è il 1982. Nel 1982 accade che viene riprodotta in questo modo per la prima volta l’insulina, che è un farmaco salva vita, nel senso che un soggetto che soffre di diabete di tipo 1, cioè ha il pancreas che non produce insulina, se non viene trattato con l’insulina dopo alcuni mesi muore. L’insulina dal 1921 veniva estratta dal tessuto animale, era stato scoperto che l’insulina animale, in particolare suina, era la più somigliante a quella umana e inoltre c’era una grande disponibilità di questa, e quindi si utilizzava insulina di origine animale, ovviamente dopo essere stata sottoposta a passaggi di purificazione. Questo ha permesso di salvare milioni di persone. Un altro esempio è l’ormone della crescita GH, che aveva origine autoptica, cioè dai corpi umani sottoposti ad autopsia a livello centrale veniva estratto questo ormone, poi grazie alla tecnica del DNA ricombinante dall’82 in avanti diventa possibile letteralmente avare delle proteine riprodotte, cioè non andare più ad utilizzare delle proteine di origine animale. Questo processo ha interessato il mondo degli ormoni, i fattori di crescita, le citochine e gli anticorpi monoclonali.

Proteine ricombinanti

Sostanzialmente si tratta della possibilità di andare ad isolare il gene di interesse, quindi la codifica per quella proteina che ci interessa produrre, tramite plasmide andarla ad inserire in un sistema di espressione, che può essere rappresentato da cellule batteriche oppure da cellule eucariotiche (come ad esempio cellule di ovaio di hamster cinese), con la possibilità che nell’organismo venga letta la codifica e prodotta la proteina, quindi che si abbia quella clonazione che permette poi di avere quantità illimitate di prodotti. La tecnica del DNA ricombinante nasce negli anni 70 in California e rappresenta una svolta epocale, nel senso che nessuno si sarebbe mai immaginato di andare a costruire in laboratorio una proteina.

Rappresentazione del prima e del dopo dell’anno 1982 per l’insulina

L’insulina fa parte delle proteine terapeutiche di prima generazione, che sono state in pratica riprodotte grazie alla tecnica del DNA ricombinante e che hanno permesso di avere sostanzialmente un’insulina, uguale cioè che è la copia di quella umana. 1982 = insulina umana ricombinante