Farmacologia parte 1

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Il rilascio di renina avviene in una zona specializzata del rene che è l'apparato iuxtaglomerulare. Questo apparato iuxtaglomerulare è fatto in modo da poter registrare variazioni di diverso tipo che hanno un'azione di regolazione sul rilascio di renina. Il rilascio di renina infatti risente ad esempio di un calo di pressione di perfusione renale, quindi un calo di pressione nell'arteriola efferente viene registrato dalle cellule granulari e comporta un aumento di renina, però allo stesso modo un calo del flusso di NaCl registrato della macula densa a livello del tubulo distale, avrà lo stesso effetto, come anche una stimolazione beta, una scarica simpatica a livello renale comporta, tramite i recettori beta1, un aumento del rilascio di renina. La renina è una proteasi quindi reagisce sull'angiotensinogeno circolante e si ottiene così la angiotensina 1, il primo peptide, sulla quale

1. La prima è una risposta a livello della funzione renale stessa, nel senso che andando a produrre un'aumentata liberazione di aldosterone (ormone mineralcorticoide) dalla corticale del surrene va a produrre una ritenzione idrica-salina, è la parte che rende conto della risposta pressoria lenta, che è riconducibile ad una scarica del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
2. L'angiotensina 2 sempre tramite i recettori AT-1 può anche...

bloccano la trasformazione dell'angiotensina 1 ad angiotensina 2, il bersaglio è appuntol'enzima di conversione ACE, e 2) a livello dei recettori AT-1 = sartani che sono antagonisti del recettore AT-1 dell'angiotensina 2. In entrambi i casi gli effetti a valle vengono in qualche modo controllati. Inoltre piùrecentemente 3) si è aggiunta la possibilità di agire anche direttamente sulla renina (non sul rilascio direnina, ma sulla renina già liberata a livello plasmatico). pag. 267L'angiotensinogeno è un polipeptide piuttosto lungo, l'intervento della renina va sostanzialmente a produrre un taglio ottenendo un decapeptide (10AA) che è l'angiotensina 1, l'intervento poi dell'enzima ACE toglie due amminoacidi ottenendo un ottapeptide (8AA) che è l'angiotensina 2. Esistono poi anche altre forme di angiotensina a seconda di dove l'angiotensinogeno venga tagliato. Negli anni '60

Un ricercatore brasiliano osserva che nel veleno di un serpente presente nel Sud America c'è una sostanza che ha un'azione ipotensiva. BPF = fattore potenziante la bradichinina (uno dei composti endogeni più attivi come vasodilatatori). Partendo da questa osservazione, alcuni anni dopo, un ricercatore britannico scopre che questo peptide ipotensivo presente nel veleno inibisce selettivamente l'enzima ACE, bloccandone l'azione. Successivamente, tramite il Drug Design, a partire dalla struttura dell'enzima bersaglio che era stato isolato e cristallizzato e da quella dei peptidi, si scoprono quei requisiti strutturali che hanno permesso poi di sviluppare il captopril, che è il capostipite, e poi tutti gli altri ACE-inibitori. Il percorso è stato lungo e complicato perché all'inizio i composti naturali erano tutti peptidi e perciò non si riusciva a somministrarli tramite via orale! Si sono poi trovate piccole

Molecole che mimavano l'azione di questi peptidi, per arrivare poi a sviluppare i primi farmaci ACE-inibitori. Si ha una suddivisione su base chimica: sulfidrilici, dicarbossilici e fosforici. Tranne il captoprile e il zofenopril, tutti gli altri sono profarmaci, cioè vengono somministrati in una forma inattiva e poi, semplicemente per fenomeni idrolitici, liberano i metaboliti attivi, che sono 100-1000 volte più potenti dei precursori. Il motivo per cui non si utilizzano direttamente i metaboliti attivi è che in realtà questi sarebbero sfavoriti in termini di biodisponibilità per via orale.

Effetti farmacologici in un quadro di ipertensione:

1. Riduzione delle resistenze periferiche, l'angiotensina 2 è fortemente coinvolta nel tono dei vasi;
2. Aumento del flusso ematico renale;
3. Effetti trascurabili sul circolo cerebrale e coronarico e anche effetti trascurabili sulla dinamica cardiaca (differenza con i farmaci).

269betabloccanti che invece vedono un effetto sui recettori beta1 cardiaci);

4) Nessuna compromissione dellafunzione barocettrice e dei riflessi cardiovascolari;

5) Moderata interferenza con la secrezionedell'aldosterone, non è totale perché comunque viene mantenuta dall'ormone adrenocorticotropo ACTH edai livelli dello ione potassio K+.

Efficacia clinica: considerando un'ipertensione lieve o moderatamentegrave, è data da una monoterapia con ACE-inibitori che produce l'effetto desiderato per il 50% dei pazienti,oppure se questi vengono associati con calcio-antagonisti o betabloccanti o diuretici, si arriva fino al 90%dei pazienti che manifestano l'effetto desiderato.

Effetti avversi: alle prime dosi soprattutto, potrebbe esserci:

1) Un'ipotensione nei pazienti con reninemieelevate, deplezione di sodio, terapia antipertensiva plurifarmacologica o insufficienza cardiaca congestizia;

2) Tosse fastidiosa e insistente (comporta

L'abbandono dell'uso di questi farmaci, vengono introdotti altri farmaci che agiscono sullo stesso sistema che sono gli antagonisti del recettore AT-1 dell'angiotensina 2, questi non hanno il problema della tosse o lo hanno in maniera molto inferiore perché l'inconveniente è stato correlato con l'accumulo di bradichinina, associata anch'essa ha un blocco dell'enzima ACE, la bradichinina in soggetti sensibili va a sensibilizzare la mucosa bronchiale agli stimoli tossigeni e quindi causa questa tosse) nel caso del 5-20% dei pazienti trattati, predomina nel sesso femminile, insorge dopo 1-6 mesi di terapia;

Iperpotassiemia è importante soprattutto se c'è insufficienza renale, se il soggetto sta assumendo diuretici risparmiatori di potassio (aumento ancora maggiore di K+), se il soggetto è in terapia con sali di potassio o se è sottoposto al trattamento cronico con FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei).

4) Insufficienza renale acuta che diventa pericolosa se c'è una stenosi bilaterale dell'arteria renale, perché in pratica in queste situazioni se manca la possibilità di contrazione dell'arteriola efferente, controllata dall'angiotensina 2, manca un controllo che permette la filtrazione glomerulare adeguata, quindi si ha un problema importante di insufficienza renale. L'insufficienza renale diventa pericolosa anche se c'è insufficienza cardiaca o disidratazione.

5) Gli ACE-inibitori non vanno assunti in gravidanza, soprattutto nel secondo/terzo trimestre, perché producono disfunzioni e patologie a carico del feto (fetopatie).

6) Un altro problema anche se in percentuali molto basse, 1-2% dei pazienti, è l'edema angioneurotico. L'edema è un rigonfiamento di alcuni tessuti, di alcune mucose a livello del naso, della lingua, della bocca e della laringe. Anche l'edema si pensi sia collegato a

liberazione e accumulo dibradichinina. 7) Raramente casi di neutropenia. pag. 270

Lo schema evidenzia come l'enzima ACE di conversione da angiotensina 1ad angiotensina 2 è anche coinvoltonei processi di degradazione dellabradichinina, che è un potentevasodilatatore endogeno che agiscetramite liberazione del monossido diazoto e prostacicline. Gli ACE-inibitoriquindi da un lato bloccano laformazione dell'angiotensina 2 edall'altro lato mantengono alti i livellidi bradichinina. L'immagine mostraanche come sono note delle vie non-ACE, cioè vie delle chimasi chepermettono all'angiotensinogeno di arrivare all'angiotensina 2 senza il coinvolgimento dell'enzima diconversione ACE. Gli ACE-inibitori perciò non sono in grado di bloccare completamente la formazionedell'angiotensina 2. La popolazione recettoriale che rende conto degli effetti dell'angiotensina 2 èeterogenea: si hanno recettori AT-1 e recettori AT-2,

recettore AT-1 è accoppiato a proteine G, mentre il recettore AT-2 è accoppiato alla trasduzione del segnale ad opera di fosfatasi, PLA2, monossido di azoto NO, guanosin-monofosfato ciclico cGMP. Hanno effetti antitetici (come si vede in rosso e in blu) relativamente