Farmacologia 1

Indagine sul recettore della sostanza che induce vasodilatazione

Siamo in laboratorio. L'agonista mima la sostanza endogena, mentre l'antagonista blocca il recettore.

Abbiamo una sostanza che induce vasodilatazione e vogliamo scoprire su quale recettore sta agendo:

Se utilizzeremo un agonista che induce vasodilatazione, noi sappiamo che quella sostanza può legare un recettore che indurrà vasodilatazione come il recettore dell'istamina.

Ma potrebbe essere anche un'altra cosa come nel caso dell'adrenalina che induce vasocostrizione; quindi, da un agonista alfa1 noi ci aspettiamo vasocostrizione.

Da un agonista inverso alfa1 invece avremo vasodilatazione. Quindi l'agonista inverso può indurre l'effetto opposto della sostanza endogena agendo sul suo stesso recettore.

Quindi siamo in laboratorio, abbiamo questa sostanza che induce vasodilatazione, come facciamo a sapere su quale recettore agisce?

Attraverso l'uso di un altro farmaco.

Sapendo che se fosse un agonista h1 dell'istamina

Di conseguenza, dato che viene modificato un sito, cambia anche l'affinità farmaco-recettore: il farmaco non si lega più. In questo modo perdiamo comunque la possibilità che l'agonista si leghi al recettore e provochi una risposta biologica ma non perché c'è competizione sul sito di legame ma per un meccanismo allosterico. Quindi i farmaci che si comportano in questi modo li chiamiamo antagonisti allosterici, cioè, sono farmaci che modificano la struttura del recettore, e, quindi, anche il sito di legame riducendo l'affinità farmaco-recettore perché secondo la teoria KD ed EC50 sono uguali o simili quindi se si abbassa la KD si abbassa anche l'effetto.

Quello che vediamo con questo tipo di farmaci è una riduzione dell'efficacia come abbiamo visto anche per gli antagonisti non competitivi perché anche se aumentiamo la concentrazione di agonista non cambiamo molto perché

abbiamo distrutto il suo sito di legame. In alcuni casi può succedere l'opposto. Ovvero il recettore viene modificato, di conseguenza anche il sito di legame ma in questo caso avremo un aumento dell'affinità farmaco-recettore aumentando così la potenza e ci vorrà una minore quantità di farmaco per avere l'effetto perché aumenta la KD. In questo caso parliamo di modulatori allosterici positivi perché abbiamo un miglioramento dell'azione del farmaco e quindi un potenziamento quindi la curva non si abbassa ma si sposta verso sinistra.

Sbobina farmacologia VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE

Ora dobbiamo capire cosa avviene a valle dell'interazione farmaco-recettore al fine di avere l'effetto biologico.

I meccanismi di trasduzioni del segnale vengono classificati in quattro gruppi fondamentali:

• canali ionici Si trovano tutti sulla membrana
• recettori accoppiati a proteine G plasmatica
• recettori legati ad

1. ripolarizzazione.
2. Ci sono anche i canali ligando-dipendenti che si aprono solo in presenza di un particolare ligando. Per esempio, il recettore per l'acetilcolina è ligando-dipendente: si apre solo in presenza di questo neurotrasmettitore.
3. Cinetiche di attivazione: velocità di apertura che influenza il potenziale d'azione.
4. Sensibilità farmacologica.

In base alla selettività abbiamo quattro tipi di canali:

• Canali per il potassio K:

La famiglia dei canali del K+ è costituita da circa un centinaio di sottotipi: generalmente la classificazione viene effettuata in base alle proprietà strutturali.

Questi sono canali trans-membrana cioè attraversano la membrana più volte:

Un canale con due tratti trans membrana è un canale che forma solo la regione poro. Per formare un canale maturo (specie di collana) dobbiamo aggiungere le altre perle. In questo caso dobbiamo aggiungere quattro sub-unità (una...

sub-unità è formata da due pallini blu). Per costruire il poro intero abbiamo bisogno di otto segmenti trans membrana. 46Sbobina farmacologiaNell'evoluzione, si ritiene che, i geni che codificano per questi canali si siano duplicati: canale con quattro tratti trans membrana: in questo caso abbiamo due regioni poro. Per formare il poro interno abbiamo bisogno di 2 sub-unità perché ognuna è formata da 4 palline blu.

A sinistra invece c'è un canale che ha sei tratti trans-membrana voltaggio-dipendenti. Di questi sei tratti, due costituiscono il poro e sono uguali a quelli presenti nel canale a due tratti. Gli altri quattro sono stati aggiunti, con l'evoluzione, e sono i sensori del voltaggio: dominio proteico in grado di modificare la sua conformazione in base al potenziale di membrana. Se il potenziale è a riposo ha una particolare conformazione, se è in depolarizzazione questa struttura che contiene degli amminoacidi carichi.

cambia la propria conformazione e la trasferisce al poro provocando l'apertura. La stessa cosa succede con la ripolarizzazione. In questo per formare il poro centrale abbiamo bisogno di quattro sub-unità. Ogni sub-unità ha sei tratti transmembrana, quindi, avrà 24 tratti transmembrana, infatti, i canali del sodio e del calcio sono formati da un'unica sub-unità in cui ci sono 24 segmenti transmembrana.

Canali del sodio Na+: 24 segmenti transmembrana distinti in 4 domini chiamati con i numeri romani da I a IV. Ogni dominio è costituito da 6 segmenti transmembrana, di cui, i primi 4 costituiscono i sensori del voltaggio e gli ultimi due costituiscono la regione poro. Oltre ad essere a configurazione aperta o chiusa, hanno la possibilità di essere inattivi: al potenziale di riposo sono chiusi, quando c'è la depolarizzazione il canale passa nella configurazione aperta permettendo il passaggio del sodio verso l'interno della cellula.

Questo si ha solo perpochissimo tempo in quanto il canale dopo aver fatto questo, passa in forma inattiva. Il poro è sempre aperto ma c'è un altro dominio della proteina, che è quello in basso, ball and chain, che cambia configurazione e va ad occludere il poro dall'interno. Questo serve per non far entrare una quantità eccessiva di sodio.

Quando si ha la ripolarizzazione, il canale si chiude e il ciclo ha di nuovo inizio.

Quindi: depolarizzazione fa passare il canale da configurazione chiusa ad aperta. Subito dopo il canale passa nella configurazione inattivata e rimane in questa condizione fino alla fase di ripolarizzazione che provoca la sua chiusura. Questo è fondamentale perché permette di avere degli eventi ordinati e di chiudere un potenziale d'azione prima di averne un altro. La permanenza del canale del sodio nella forma inattiva è responsabile della refrattarietà della cellula ad un secondo

stimolo: la cellula è refrattaria, cioè, non risponde ad un secondo stimolo perché i canali del sodio, che dovrebbero essere utilizzati per rispondere alla depolarizzazione, sono in stato inattivato.

I canali del calcio Ca2+: Hanno una struttura molto simile a quella del sodio; essi sono voltaggio-dipendenti, 24 segmenti transmembrana distinti in 4 domini chiamati con i numeri romani da I a IV. Ogni dominio è costituito da 6 segmenti transmembrana, di cui, i primi 4 costituiscono i sensori del voltaggio e gli ultimi due costituiscono la regione poro.

I canali del calcio possono essere di diverso tipo per proprietà biofisiche, espressione a livello tissutale e sensibilità farmacologica. I più importanti sono quelli di tipo L che si trovano al livello della muscolatura liscia dei vasi determinando vasodilatazione o vasocostrizione. Sono sensibili ai farmaci chiamati diidropiridine (antipertensivi).

I canali del calcio, inoltre, si dividono in due