Farmacologia - oppioidi

RECETTORIALI

L’effetto analgesico così come gli effetti euforizzanti, depressione del respiro e la dipendenza

fisica della morfina (tipici effetti degli agonisti) sono il risultato del legame della morfina ai

recettori μ.

La maggior parte degli analgesici oppioidi agiscono principalmente sul recettore μ. Il recettore

μ è stato originariamente definito/caratterizzato usando la potenza relativa come analgesici

(clinicamente) di diversi alcaloidi oppioidi.

I recettori δ e K possono anch’essi contribuire all’analgesia.

Queste evidenze/effetti farmacologici sono supportati da studi condotti in topi KO per i recettori

, μ, δ e K.

Agonisti selettivi recettori δ mantengono le proprietà analgesiche nei topi KO per il recettore μ

quindi lo sviluppo clinico di agonisti δ potrebbe essere potenzialmente utile.

Sebbene la morfina agisca anche sui recettori δ e K, non è chiaro il contributo di questa

interazione sull’azione analgesica.

Lo sforzo di sviluppare farmaci analgesici ma con meno effetti secondari ( e.g. depressione del

respiro ha portato allo sviluppo agonisti k. La pentazocina agisce principalmente sui recettori k

così come la nalbufina e il butorfanolo (possono dare disforia ) e causano un effetto analgesico

maggiore nelle donne che nell’uomo. Le ragioni di questa diffrenza non sono note.

4 – DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI E MECCANISMI NEURONALI DELL’ANALGESIA

I recettori per gli oppioidi sono stati localizzati mediante tecniche autoradiografiche che

prevedevano l’impiego di ligandi marcati o con anticorpi che riconoscevano sequenze

specifiche di ciascun sottotipo recettoriale.

Tutti e tre i recettori sono presenti nel corna dorsali del midollo spinale.

Recettori sono presenti sia sui neuroni presenti nel midollo spinale coinvolti nelle vie di

trasmissione del dolore sia sulle vie afferenti che modulano il messaggio del dolore.

Agonisti oppioidi riducono il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori da queste vie afferenti e

inattivano direttamente i neuroni coinvolti nella trasmissione del dolore. Perciò gli oppioidi

esercitano un potente effetto analgesico direttamente sul midollo spinale.

Questa azione spinale è stata sfruttata clinicamente dalla applicazione diretta degli agonisti

oppioidi a livello del midollo spinale, che permette un’azione analgesica regionale mentre

contemporaneamente si minimizzano gli effetti indesiderati quali la depressione respiratoria, la

nausea, il vomito e la sedazione che si verificano per effetti sopraspinali dei farmaci

somministrati per via sistemica.

In molte circostanze cliniche, gli oppioidi vengono somministrati per via sistemica ed effetti

spinali e sovraspinali si possono verificare e ’interazione/integrazione tra queste due aree del

SNC tende ad aumentare l’effetto analgesico.

Differenti combinazioni/espressioni dei recettori per gli oppioidi si sono

riscontrate nelle regioni sovraspinali implicate nella trasmissione del dolore e

nella loro modulazione.

Di particolare importanza sono i siti di legame per gli oppioidi nelle vie

discendenti coinvolte nella modulazione del dolore incluso la zona midollare ventrale, il locus

cerulens e l’area grigia periacqueductale. In questi siti gli oppioidi direttamente inibiscono i

neuroni. Tuttavia, i neuroni che mandano i segnali al midollo spinale e riducono la trasmissione

neuroni delle vie del dolore sono attivati

da questi farmaci attraverso inibizione di

neuroni inibitori in diverse zone del

cervello.

Quando gli analgesici-oppioidi vengono

somministrati per via sistemica, questi

composti agiscono su circuiti cerebrali

che contengono anche i peptidi oppioidi

endogeni.

Parte dell’azione analgesica degli oppioidi

coinvolge il rilascio di peptidi oppioidi

endogeni. Un agonista oppioide esogeno

(per es morfina) può agire principalmente

e direttamente sul recettore μ ma, questa

azione può anche indurre il rilascio di

peptidi oppioidi endogeni che agiscono sui recettori δ e k. Ne consegue che un agonista

selettivo può iniziare una sequenza di eventi che coinvolgono più sinapsi e trasmettitori.

Studi sperimentali e clinici dimostrano che sia gli oppioidi esogeni sia endogeni possono indurre

analgesia in area esterne al SNC. Il dolore associato all’infiammazione sembra particolarmente

sensibile all’azione periferica degli oppioidi.

L’identificazione di recettori mu funzionali a livello delle terminazioni nervose periferiche dei

neuroni sensori supporta questa ipotesi. Inoltre, la stimolazione dei recettori μ periferici

determina una diminuzione dell’attività dei neuroni periferici e del rilascio di neurotrasmettitori.

La somministrazione periferica degli oppioidi, per es nelle ginocchia dei pazienti che subiscono

un intervento di artroscopia, ha mostrato qualche beneficio clinico fino a 24 ore dalla

somministrazione.

Il rilascio di beta-endorfina da cellule immunitarie presenti nei tessuti infiammati costituisce

una fonte periferica dei recettori µ.

Se sviluppati, farmaci selettivi per i recettori periferici potrebbero essere molto utili nel

trattamento del dolore associato all’infiammazione.

CANALI IONICI E NUOVI BERSAGLI PER L’ANALGESIA

I dolori acuti più severi (che durano ore e/o giorni) possono essere ben controllati con effetti

collaterali significativi ma tollerabili, dagli analgesici disponibili in particolare dagli oppioidi.

Il dolore cronico (che dura settimane o mesi) non è controllato in modo soddisfacente dagli

oppioidi.

E’ oggi ben noto che nel dolore cronico, i recettori presinaptici dei neuroni sensoriali in periferia

contribuiscono all’aumentata eccitabilità delle terminazioni nervose sensoriali (sensibilizzazione

periferica). Questa ipereccitabilità dei neuroni sensori bombarda il midollo spinale che conduce

ad un’aumentata eccitabilità e ad alterazioni sinaptiche nelle corna dorsali (sensibilizzazione

centrale). Questi cambiamenti sono importanti nell’infiammazione cronica e nei dolori su base

neuropatica.

Nel tentativo di trovare farmaci analgesici per il dolore cronico, recentemente l’attenzione si è

focalizzata sulla trasmissione sinaptica nocicettiva e sensoriale.

Canali ionici associati con questi processi in periferia includono il recettore VR1 (capsaicina),

associato con sensazioni di caldo e di acidità, e i recettori P2X (sensibili alle purine rilasciate nei

tessuti). Anche un canale per il Na+ resistente alla tetrodotoxina, PN3/SNS canale, è associato

con i neuroni nocicettivi nei gangli delle radici dorsali.

La lidocaina e la mexiletina, che sono utili per alcuni dolori cronici, possono agire bloccando

questo canale. Bloccanti canali N del Ca2+ hanno qualche effetto analgesico. La ziconotide,

bloccanti dei canali N del Ca++ e’ stata recentemente approvata per l’analgesia intratecale,

Recettori per NMDA sembrano giocare un ruolo nella sensibilizzazione generale sia a livello

spinale sia sovraspinale. Antagonisti NMDA attivi sperimentalmente come analgesici, ma sono

più tossici.

Recettori per il GABA e per acetilcolina (nicotinico) sembrano controllare il rilascio di diversi

neurotrasmettitori delle vie nocicettive.

La Gabapentina ha effetti analgesici sebbene il meccanismo sia ignoto. Nicotina e certi suoi

analoghi causano analgesia.

Un agonista nicotinico trovato nelle rane (epibatidina) ha effetti analgesici significativi.

Tetraidrocannabinolo attraverso l’interazione con i recettori CB1puo’ produrre analgesia.

Le ricerche sebbene non abbiano ancora permesso di identificare un prodotto clinicamente

efficace, sono fondamentali per arricchire le nostre conoscenze sulla nocicezione e

sull’analgesia.

5 – TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA

La somministrazione ripetuta di dosi terapeutiche di morfina e dei suoi derivati porta ad una

graduale perdita di efficacia e a tolleranza.

Per riprodurre la risposta iniziale devo aumentare la dose

Assieme alla tolleranza si sviluppa una dipendenza fisica che si verifica quando la

somministrazione del farmaco è sospesa: sindrome da astinenza.

Il meccanismo alla base dello sviluppo della tolleranza e della dipendenza fisica non è noto ma,

probabilmente, l’attivazione persistente dei recettori μ da parte della morfina per la mancata

captazione del complesso recettore-agonista gioca un ruolo importante. Il meccanismo

interessa anche variazioni dei secondi messaggeri incluso una minore azione dell’adenil ciclasi

e fosforilazione proteica.

L’esposizione cronica e la tolleranza agli oppioidi è associata ad un aumento dell’attività del

sistema cAMP che determina a sua volta un maggior rilascio di GABA nel tronco cerebrale.

Disaccoppiamento tra recettore e G proteins.

In addizione allo sviluppo della tolleranza, una persistente attivazione dei recettori per gli

oppioidi incrementa la sensazione di dolore ad uno stato di iperalgesia.

Effetti d’organo degli oppioidi

1.Effetti sul sistema nervoso centrale

I principali effetti dei farmaci che agiscono sui recettori μ sono a livello SNC. I più importanti

includono analgesia, euforia, sedazione e depressione del respiro.

a – Analgesia

Il dolore ha componenti sensoriali ed affettive (emozionali).

Gli oppioidi possono modificare entrambi gli aspetti del dolore. Nella maggior parte dei casi,

questi farmaci hanno effetti maggiori sulla componente affettiva.

b – Euforia

Dopo una dose di morfina, il paziente (con dolore o tossicomane) manifesta esperienze di

sensazioni piacevoli e di libertà dall’ansia e dallo stress.

Comunque, altri pazienti e molti soggetti sani (senza dolore) manifestano disforia (piuttosto

che sensazioni piacevoli) caratterizzata da una condizione spiacevole di agitazione e

sensazione di malessere. Di solito, se ci sono le condizioni cliniche per l’uso di un analgesico

oppioide, la risposta affettiva più comune è l’euforia.

c – Sedazione

Sonnolenza e confusione mentale sono frequenti e concomitanti all’azione degli oppioidi. C’è

poca o non c’è amnesia.

Il sonno è indotto dagli oppioidi più frequentemente negli anziani rispetto ai giovani.

Normalmente, il paziente è facilmente risvegliato da questo sonno. Comunque, la

combinazione della morfina con altri agenti antidepressivi centrali quali i sedativi-ipnotici può

determinare un sonno profondo.

Una sedazione marcata si verifica più frequentemente con i composti correlati ai derivati

fenantrenici e meno frequentemente con i derivati sintetici quali meperidina e fentanile.

A dosi analgesiche convenzionali, la morfina (fenantrene) interferisce (distrugge) il sonno REM

normale ed i profili di sonno NREM. Questo effetto disgregante è probabilmente dovuto alle

caratteristiche degli oppiodi.