Farmacologia - oppioidi

Analgésici oppioidi e antagonisti

Pochi erano i farmaci terapeuticamente utili un secolo fa. Tra questi, la morfina era nota per possedere un’efficacia significativa nell’alleviare il dolore acuto e severo. Sir Osler la definiva “God’s own medicine” e, a tutt’oggi, rimane il farmaco di riferimento e di confronto con nuovi composti con potente azione analgesica.

Terminologia degli oppioidi

Il termine “narcotico” spesso usato per descrivere questo gruppo di farmaci è impreciso perché narcosi implica uno stato di stupore e di sonnolenza. Il termine “analgesici oppioidi” è più appropriato in quanto implica l’induzione dell’analgesia (assenza di dolore) senza causare sonnolenza o perdita di coscienza sebbene la sedazione sia comune a quasi tutti gli oppioidi.

Il termine oppioidi comprende tutti gli alcaloidi naturali o di semisintesi di derivazione dell’oppio, i composti sintetici che possiedono proprietà farmacologiche simili e tutti quei composti la cui azione oppioide mimetica è bloccata dall’antagonista non selettivo dei recettori per gli oppioidi, il naloxone. Questa definizione include anche i diversi peptidi endogeni che sono sintetizzati dai neuroni e dalle cellule della midollare e che interagiscono con i recettori per gli oppioidi.

Morfina e oppio

La morfina è considerata il prototipo degli agonisti oppiacei. La fonte dell’oppio e della morfina, uno dei suoi costituenti attivi, è una specie/varietà di papavero, “papaver sonniferum”. Le proprietà di questa pianta sono ben note da migliaia di anni fin dai tempi degli egiziani, dei greci e dei romani.

Serturner, un farmacista tedesco, aveva isolato una sostanza pura, alcalina dall’oppio nel 1803. Esempio fondamentale che ha reso possibile la standardizzazione dei prodotti naturali. Dopo aver provato su se stesso e su alcuni amici il composto, Serturner ne propose il nome morfina (da Morfeo, Dio Greco dei Sogni).

Basi farmacologiche

L’oppio è ottenuto dal P. Sonniferum per incisione della capsula alcuni giorni dopo che i petali dei fiori sono caduti. Il lattice bianco che si addensa lungo l’incisione diventa scuro e si indurisce. Esso contiene circa 20 alcaloidi, incluso la morfina, la tebaina, la codeina e la papaverina.

La tebaina e la papaverina non sono agenti analgesici, ma la tebaina è il precursore di diversi agonisti oppioidi semisintetici (per es. etorfina, farmaco usato in veterinaria con una potenza 50-100 > morfina) e antagonisti (naloxone). Papaverina è un vasodilatatore senza impatto clinico anche se ha inspirato lo sviluppo del verapamile.

Il principale alcaloide dell’oppio è la morfina che è presente al 10%; la codeina è presente ad una concentrazione del 0.5% ed è sintetizzata commercialmente dalla morfina. La coltivazione del papaver sonniferum è ora limitata da restrizioni internazionali anche se coltivazione e la produzione illecita è molto diffusa.

Chimica degli oppioidi

I farmaci oppiacei includono agonisti pieni, agonisti parziali e gli antagonisti. Agonisti pieni sono noti anche come ad alta efficacia o agonisti forti. Come agonisti parziali possono manifestare effetti agonistici ma possono anche spiazzare un agonista pieno dai siti di legame per gli oppioidi e ridurne l’effetto. In questo modo, un agonista parziale può agire come agonista o antagonista a seconda delle situazioni.

Siccome ci sono differenti sottotipi di recettori per gli oppioidi, è possibile che un composto possa avere azioni agoniste su un sottotipo ed antagonista per un altro. Piccole variazioni strutturali possono drasticamente cambiare la loro azione. Per esempio, le proprietà di agonista parziale o antagonista sono associate con la sostituzione di un sostituente metilico su un azoto con un gruppo più grande, anche nel caso del naloxone, metilciclopropano o metilciclobutano per altri composti.

• Naloxone → antagonista → no effetti
• Morfina → agonista pieno di recettori μ
• Codeina → parziale o debole agonista su tutti i recettori

Alcuni oppioidi, quali l'hanno effetti agonisti o antagonisti a seconda del recettore. La sostituzione al C3 e al C6 dei gruppi idrossilici della morfina modifica significativamente le proprietà farmacocinetiche. La sostituzione del H al OH con un metile riduce il primo passaggio epatico per ridotta glucuronidazione. Quindi farmaci quali la codeina e l’ossicodone hanno un più alto rapporto nella potenza orale/parenterale. Acetilazione di entrambi idrossili della morfina porta alla formazione dell’eroina che supera la barriera emato-encefalica più rapidamente della morfina.

Peptidi endogeni oppioidi

Alcaloidi oppiacei (morfina) inducono analgesia in aree del cervello che contengono peptidi con proprietà farmacologiche che mimano gli oppioidi. Il termine che li definisce è peptidi oppioidi endogeni, che sostituisce il vecchio termine endorfine. I più studiati e caratterizzati tra i peptidi oppioidi che possiedono attività analgesica sono i pentapeptidi metionina-encefalina (met-encefalina) e la leucina-encefalina (leu-encefalina) che sono stati i primi peptidi oppioidi isolati e purificati.

Leu- e met-encefalina hanno un’affinità leggermente superiore per il recettore delta che per il recettore μ degli oppioidi. Due altri peptidi recentemente scoperti sono la endomorfina I e la endomorfina II che hanno un’affinità elevata per i recettori μ. Le proteine principali precursori sono la prepro-opiomelanocortina (POMC), la prepro-encefalina (proencefalina A) e la preprodinorfina (proencefalina B). POMC contiene la sequenza Met-encefalina, β-endorfina e diversi peptidi non oppioidi quali ACTH, β-lipotropina e l’ormone stimolante i melanociti.

La pre-pro encefalina contiene 6 copie di met-encefalina e una copia di leu-encefalina. La preprodinorfina contiene diversi peptidi oppioidi attivi che contengono la sequenza di leu-encefalina. Più precisamente sono la dinorfina A, dinorfina B e la alfa- e beta-neoendorfine. Le molecole precursori degli oppioidi endogeni sono presenti nel cervello nelle aree implicate nella modulazione del dolore e vengono rilasciate durante situazioni di stress quali il dolore. Le proteine precursori sono anche presenti nella midollare e nei plessi neuronali dell’intestino.

Studi recenti indicano che diversi oppioidi fenantrenici (morfina, codeina) possono anche essere trovati come sostanze endogene a basse concentrazioni (picomolari) nei tessuti animali. Il loro ruolo non è noto. Recentemente, un nuovo recettore ORL1 (orphanin opiod-receptor like 1) è stato identificato. Il suo ligando endogeno è la nocicettina od orfanina FQ. La nocicettina è strutturalmente simile alla dinorfina. Il complesso ligando-recettore è noto come N/OFQ. Il sistema è espresso estesamente nel SNC.

Farmacocinetica

A – Assorbimento

La maggior parte degli oppioidi analgesici sono ben assorbiti dopo somministrazione sottocutanea e I.M. così come dalla mucosa nasale e della bocca. Recenti strumenti/apparecchi permettono l’insufflazione per via nasale di oppioidi ad alta efficacia ed il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche terapeuticamente utili. Questa via di somministrazione evita il primo passaggio epatico che si verifica dopo somministrazione per via orale. La somministrazione transdermica del fentanile è molto utile per la somministrazione quotidiana di analgesici potenti. Recentemente anche la somministrazione sotto forma di caramelle è disponibile.

Sebbene l’assorbimento GI per via orale sia rapido, molti oppioidi (per es. morfina) somministrati attraverso questa via sono soggetti all’effetto di primo passaggio epatico perciò la dose orale sarà più alta di quella parenterale. Poiché l’attività enzimatica responsabile di questo effetto di primo passaggio varia considerevolmente nei pazienti, la dose orale effettiva in un paziente è difficile da stabilirsi. Codeina e ossicodone hanno un rapporto os/parenterale elevato per la loro protezione da biotrasformazioni di fase II (glucuronidazione).

B – Distribuzione

La captazione degli oppioidi da parte dei vari tessuti/organi è in funzione di fattori chimici e fisiologici. Sebbene tutti gli oppioidi si leghino alle proteine plasmatiche con affinità diversa, i farmaci lasciano rapidamente il sangue e si localizzano ad alte concentrazioni nei tessuti altamente perfusi (cervello, polmoni, fegato, rene e milza). L’accumulo nel tessuto adiposo può anche essere importante in particolare dopo la somministrazione di dosi elevate di oppioidi altamente lipofili e metabolizzati lentamente (fentanile).

A causa della barriera emato-encefalica, le concentrazioni degli oppioidi nel cervello sono relativamente basse in confronto agli altri organi. La difficoltà di penetrare nel cervello è maggiore per i composti amfoteri (farmaci che possiedono un gruppo acido (idrossifenolo C3) ed un gruppo basico (N17 amina) come la morfina (ruolo della Pgp come estrusore a livello della barriera EE). Per i composti nei quali il gruppo OH è sostituito (eroina, codeina) l’attraversamento della barriera emato-encefalica è molto più rapido.

Nei neonati la barriera E.E. è assente per gli oppioidi. Siccome gli analgesici oppioidi attraversano facilmente la placenta, il loro uso per l’analgesia in ostetricia potrebbe determinare la nascita di un infante con depressione respiratoria.

C – Metabolismo

Gli oppioidi vengono in larga parte convertiti in metaboliti polari (principalmente glucuronidi) facilmente escreti dal rene. Oppiodi con gruppi OH vengono rapidamente coniugati con glucuronico (morfina, levorfanolo). Gli esteri (eroina, remifentanile) sono rapidamente idrolizzati dalle esterasi tissutali. Eroina (di-acetil morfina) composto illegale e largamente usato come oppioide dell’abuso, è idrolizzato a monoacetilmorfina e poi a morfina e quindi coniugato.

I metaboliti glucuronidati erano originariamente ritenuti inattivi ma è noto che la morfina 6-glucuronide possiede una potenza analgesica addirittura superiore alla morfina stessa. La morfina 3-glucuronide possiede proprietà neuroeccitatorie. L’accumulo di questi metaboliti in pazienti con insufficienza renale può portare ad una analgesia profonda anche se la loro capacità di superare la barriera emato-encefalica è limitata.

Molti oppioidi sono anche N-demetilati dal CYP 3A e O-demetilati dal CYP 2D6 nel fegato anche se sono vie metaboliche minori. Codeina, ossicodone e idrocodone sono convertiti a metaboliti con attività aumentata dal CYP 2D6. Polimorfismo genetico al CYP 2D6 può avere conseguenze cliniche in questi pazienti, soprattutto per la codeina, debole agonista dei recettori μ, che viene convertita a morfina.

Accumulo di un metabolita demetilato della meperidina, la normeperidina che si può verificare nei pazienti con insufficienza renale o in quelli che ricevono dosaggi elevati, può causare convulsioni/epilessia specialmente nei bambini. Comunque, queste sono eccezioni in quanto, di solito, il metabolismo degli oppioidi determina la formazione di metaboliti con scarsa attività o inattivi.

Metabolismo ossidativo ad opera del fegato è la principale via di biotrasformazione degli oppioidi fenilpiperidinici (fentanile, alfentanile, sulfentanile) e solo piccole quantità del composto iniziale vengono escrete come tali. Il CYP 3A4 metabolizza il fentanile attraverso la n-dealchilazione nel fegato. Il CYP 3A4 è presente anche nella mucosa intestinale e contribuisce all’effetto di primo passaggio degli oppioidi somministrati per os.

Un nuovo oppioide, remifentanile, è un farmaco potente che viene rapidamente metabolizzato da esterasi tissutali non specifiche che determina la sua breve durata d’azione.

D – Escrezione

I metaboliti polari degli oppioidi sono escreti principalmente nelle urine. Piccole quantità di farmaco immodificato si possono riscontrare nelle urine. I composti glucuronidati sono presenti nella bile anche se il circolo enteroepatico rappresenta solo una piccola percentuale del processo di escrezione.

Farmacodinamica

Analgesici oppioidi inducono analgesia dopo essersi legati a recettori specifici accoppiati a G proteine e localizzati principalmente in regioni del cervello e del midollo spinale coinvolte nella trasmissione e modulazione del dolore.

1 – Sottotipi recettoriali

Tre principali classi di recettori per gli oppioidi sono state identificate in varie regioni del SNC ed in altri tessuti. Le principali classi di recettori sono:

• μ (MU per morfina)
• δ (delta)
• κ (kappa)

Questi tre tipi di recettori sono stati clonati. Sono tutti accoppiati alle G proteine e mostrano sequenze omologhe tra di loro. Diversi sottotipi recettoriali sono stati proposti sulla base di criteri farmacologici: μ1, μ2 / δ1 e δ2 / K1, K2 e K3. Tuttavia, solo un gene che codifica per ciascuna famiglia μ, delta, K, è stato isolato e caratterizzato.

Poiché i farmaci oppioidi possono agire con potenza diversa come agonisti, agonisti parziali o antagonisti per i diversi recettori non deve sorprendere la loro capacità di possedere azioni farmacologiche molteplici. I peptidi oppioidi endogeni differiscono dagli alcaloidi oppioidi nell’affinità per i recettori δ e κ. Per esempio, la leu-encefalina ha un’affinità elevata per i recettori delta e la dinorfina per i recettori κ.

2 – Azioni cellulari

A livello molecolare, i recettori per gli oppioidi sono accoppiati alle proteine G e sono in grado di influenzare apertura canali ionici, la disposizione di Ca²⁺ intracellulare e la fosforilazione proteica. Gli oppioidi hanno due azioni dirette sui neuroni:

• Bloccano i canali del Ca²⁺ voltaggio dipendenti alle terminazioni nervose presinaptiche e quindi riducono il rilascio del neurotrasmettitore (agonisti dei recettori μ, δ, κ riducono il release di neurotrasmettitore dal terminale presinaptico).
• Iperpolarizzano e riducono l'attivazione neuronale.