Farmacologia

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attiva gli N sul m. causando la depolarizzazione della placca, quindi si attiva il sistema di tubuli T che libera il Ca nella

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fibrocellula attivando l'apparato contrattile. Il blocco degli N è eseguito da f. bloccanti neuromuscolari che hanno un

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effetto miorilassante (paralisi flaccida):

-Miorilassanti non depolarizzanti/competitivi: occupano il rec. rendendolo indisponibile per l'ACh, alle dosi

terapeutiche non hanno effetti gangliari:

▪Coiina: deriva dalla cicuta, attiva anche per via orale.

▪Destro-tubocurarina: principio attivo della droga Curaro (Chondrodendron tomentosum), da paralisi flaccida solo per

via parenterale. Sugammadex (f. Bridon dato per via parenterale o endovenosa in bolo) deriva dalla γ-ciclodestrina che

risolve il blocco neuromuscolare da curaro incapsulandolo in rapporto 1:1.

▪Aminosteroidi: Rocuronio (durata intermedia ed effetti cardiovascolari minimi), Vecuronio (durata intermedia, no

effetti cardiovascolari), Pancuronio (durata lunga, usato per la ventilazione meccanica, ma gli effetti vagolitici e

simpaticomimetici possono dare tachicardia e ipertensione).

▪Benzilisochinolonici: Mivacurio (durata breve, metabolizzato dalle colinesterasi plasmatiche), Atracurio (durata

intermedia, miscela di 10 isomeri a metabolismo non enzimatico), Cisatracurio (durata più lunga, non induce la

liberazione di istamina). Quasi tutti causano anche il rilascio di istamina che causa arrossamento, tachicardia,

ipotensione.

-Miorilassanti depolarizzanti/non competitivi: si legano al rec. dando depolarizzazione, quindi comportandosi da

agonista, ma restandovi legati lo destabilizzano impedendo una nuova attivazione; un es. è il Suxamentonio

(Succinilcolina). Tuttavia i pazienti affetti da miastenia grave o con Cp di AchE basse o atipiche possono sviluppare una

paralisi prolungata e quindi l'apnea da succinilcolina (idiosincrasia). Per misurare il rischio di tale idiosincrasia si fa un

test del n° di Dibucaina che indica la % d'inibizione della AchE (normali >75%, eterozigoti 50-75%, omozigoti <50%). La

miastenia grave è una malattia autoimmune caratterizzata da un n° basso di rec. nicotinici, ne consegue che i pot. di

placca sono < è quindi si ha una < possibilità di attivazione delle fibre muscolari. L'Edrofonio è dato per endovena ed

ha azione periferica, forma un legame reversibile col sito attivo dell'AChE inducendo un transitorio ↑ della F

muscolare (importante per la diagnosi della malattia), la Neostigmina è data per via orale e serve per la terapia.

Tuttavia gli effetti muscarinici degli anticolinesterasici causano anche vomito, bradicardia, > sudorazione.

F. che controllano gli spasmi muscolari:

F. Sito d'azione Azione Effetto Cinetica

Baclofen Agonista rec. GABA Inibisec il rilascio di aa Riduce le contrazioni Dato per via

A eccitatori come Glu, Asp e la riducendo gli spasmi orale, è assorbito

Sostanza P (effetto analgesico) velocemente ed

eliminato con le

urine

-in

Diazepam Benzodiazepina, Permette il iCl → Dato in caso di

(Valium) modulatore iperpolarizzazione stiramento, tratta le

allosterico del rec. spasticità causate da

GABA sclerosi multipla

A

Dantrolene Interagisce col rec. Inibisce la liberazione di Ca dal Tratta le spastictà più Da debolezza

della rianodina (RYR) reticolo sarcoplasmatico gravi e diagnostica muscolare e

l'ipertermia maligna sedazione

Tizanidina Agonista dei rec. α2- Regola il tono muscolare ed Tratta stati spastici Può dare

adrenergici inibisce la via nocicettiva dolorosi ipotensione e

sonnolenza

Tiocolchicoside Rec. GABA e Miorilassante e Tratta lomboscialgie, Dato per via

glicinergici antifiammatorio nevralgie orale

La tossina botulinica (ha un tropismo per il n. colinergico) produce una paralisi flaccida interferendo nella

neurotrasmissione colinergica soprattutto motoria, in particolare nei processi biochimici determinanti il processo

esocitotico. La depolarizzazione della membrana determina l'apertura di canali Ca V-dip, il Ca entra nella cell e causa il

distacco delle vescicole dal citoscheletro, rompendo il legame con prot di ancoraggio come la Sinapsina, e loro fusione

con la membrana. La vescicola libera nello spazio sinaptico è intercettata da prot di membrana della giunzione

neuromuscolare come Sintaxina e il complex SNAP-25 che riconoscono delle omologhe prot di adesione

(Sinaptobrevina) esposte sulle vescicole dopo l'attivazione. La tossina botulinica è un polipeptide a doppia catena: una

pesante, che riconosce le prot neuronali di membrana (rec. SV2), ed una leggera, che è una proteasi che agisce su

SNAP-25, Sintaxina e Sinaptobrevina causando l’effetto tossico.

E' usata per la terapia di strabismo, spasmo emifacciale, distonia cervicale, miglioramento delle rughe. Gli effetti

indesiderati sono legati ad un eccesso di attività: paralisi dei muscoli, arresto respiratorio, reazione anafilattica.

L'intossicazione causa debolezza e scoordinazione muscolare fino a paralisi dei muscoli respiratori; si manifesta dopo

10 gg e la durata d'azione è di 6 sett-6 mesi. Il recupero è lungo poiché gli effetti cessano per: ▫Produzione di Ab anti-

tossina.

▫Rigenerazione aberrante di terminazioni neuronali: le terminazioni si rigenerano dando terminali multipli quindi una

volta finita l’azione della tossina lo spasmo è potenziato.

▫Fenomeno di Upregulation: dato che i rec. nicotinici della placca ricevono poco segnale sono up-regolati, quindi la

placca diventa ipersensibile.

❷Ortosimpatico: il n. pregangliare ha il soma nei segmenti della divisione toraco-lombare (T1-L2) del midollo spinale,

il n. postgangliare nei gangli che possono essere paravertebrali (laterali alla colonna vertebrale) o prevertebrali

(davanti della colonna). Una parte di fibre pregangliari raggiunge la midollare del surrene dove stimola le cell

cromaffini che rilasciano A e NA. Sul n. pregangliare agisce l'ACh (attività eccitatoria; rec. nicotinici), sul n.

postgangliare la NA (attività eccitoria o inibitoria; rec. muscarinici). F(x): ▫↑ flusso sanguigno in m. e cuore.

▫Dilatazione bronchiale. ▫↑ F di contrazione del m. scheletrico. ▫Mobilitazione delle riserve. ▫Midriasi.

Neurotrasmettiori: il sistema adrenergico si attiva quando è necessaria una risposta intensa e rapida (risposta

“attacca o fuggi”) da parte dell’organismo; se il simpatico serve nell'attacca o fuggi, il parasimpatico nella risposta

conservativa di recupero. Le vie noradrenergiche centrali originano dalla formazione reticolare (si attiva al risveglio) e

dal locus ceruleus e proiettano soprattutto a bulbo olfattorio, corpo amigdaloide e talamo, ma anche a cervelletto,

corteccia prefrontale ed aree ippocampali. Nel SNC il sistema adrenergico controlla l’ipotalamo, stimolano lo stato di

veglia, regolano il comportamento alimentare, regolano il sistema endocrino (stimolando rec. α1: ↑ACTH, stimolando

rec. β: ↑ ADH e ↓ACTH).

I recettori per A e NA si distinguono in α1 (a/b/d; attivano Gq/11 che ↑ [Ca]) e α2 (a/b/c; inibisce cAMP), β1 e β2

(attiva Gs che ↑cAMP), β3 (attiva Gs che ↑cAMP e Gi che ↓cAMP -solo β3 cardiaci-). Gli α1a sono nell'intestino, gli

α1b/d nel cervello, i β1/2 nel cuore, i β3 in adipe e cuore.

I rec. α1 attivano Gq/11 che attiva la fosfolipasi, essa degrada il fosfatidil-inositolo in DAG e IP3 che determina la

liberazione di Ca con attivazione del meccanismo di contrazione del m. liscio. Gli α2 sono rec. pre-sinaptici che

inibiscono sia la sintesi che la liberazione di neurotrasmettitore: sono connessi ad una Gi che è connessa all'Adenilato

ciclasi, inibendo la produzione di cAMP si riduce l'eccitabilità neuronale e quindi la liberazione di neurotrasmettitore. I

rec. β1/2 attivano la prot Gs stimolando l'Adenilato ciclasi e quindi la produzione cAMP e l'↑ dell'attività cardiaca, i β3

cardiaci il contrario. Effetti:

Contrazione cardiaca ↑ β1 (-A-)/2 ↓ β3

Vasi e m. liscio ↑ α1 (cute, mucosa, vasocostrizione ↓ β2 (vasodilatazione, m. scheletrico,

-A-) reni, coronarie)

m. liscio GI ↓ β2/3, α/2

m. liscio bronchi ↑ α1 (broncocostrizione) ↓ β2 (broncodilatazione -A-)

Occhio α2: Midiasi β2: ↑ umor acqueo α2: ↓ umor acqueo

Gh. salivari e sudoripare ↑ α1 ↓ α2 (solo salivari)

Secrezione Renina e ADH ↑ β1 ↓ α2

Fegato α2: inibizione rilascio di Ins

α1: iperglicemia da diminuzione della liberazione di Ins

Tex adiposo Β3: lipolisi, termogenesi

Il m. scheletrico non ha un’innervazione adrenergica, ma solo colinergica, quindi il sistema adrenergico ha solo effetti

indiretti su esso: stimola i β2 sul m. e quindi aumenta nella fibrocellula l'AMPc, che aumenta la velocità di contrazione

ed è responsabile dell'attività tremorigena. Quindi l’Adrenergico aumenta la stimolazione muscolare ma diminuisce la

qualità del movimento.

Dal meccanogramma della P diastolica, sistolica e media di vede:

▫In presenza di A, stimolante tutti i rec., un ↑ della freq. cardiaca e una ↓ delle resistenze periferiche (per

vasodilatazione data dai β2), con ↑ della P sistolica e leggera ↓ della diastolica. Se si somministra A in presenza del f.

Fentolamina (antagonista competitivo dei recettori α1/2), non c’è un ↑ di P per effetto α1 perché è bloccato

dall'antagonista.

▫In presenza di NA, che stimola α1/2 e β1, una leggera ↓ della freq. cardiaca e ↑ della resistenza periferica, con ↑ sia

della P sistolica che diastolica. La ↓ della freq. cardiaca si ha, in assenza della stimolazione dei β2, per effetto

compensatorio: quando la P aumenta barocettori aortici, carotidei e periferici inviano segnali al centro vasomotore del

SNC che si oppone ad un ulteriore aumento attivando il vago che rallenta l'attività cardiaca.

▫Se si vogliono eliminare gli effetti α si usa la catecolamina non endogena Isoproterenolo (o isoprenalina -ISO-),

agonista aspecifico β, si ha un ↑ della freq. cardiaca e ↓ delle resistenze periferiche, quindi un leggero ↑ della P

sistolica e una ↓ della P diastolica.

Gli agonisti endogeni (A e NA, molecole chirali) sono poco selettivi (Na agisce su α1/2 e β1, A su α1/2 e β1/2), mal

assorbiti e metabolizzati velocemente nel fegato, quindi andrebbero somministrati continuamente. L’A è usata per:

▪Shock anafilattico: si manifesta quando c'è un abbassamento di P tale che i vasi collabiscono e quindi non c'è più

perfusione degli organi. E' caratterizzato da broncocostrizione intensa (broncospasmo) sostenuto dalla degranulazione