Farmacologia

Farmacologia

Studia le proprietà dei farmaci, l'interazione con l'organismo e le reazioni conseguenti. Il farmaco/medicinale è una sostanza/composizione di sostanze con proprietà chimico-fisiche curative o profilattiche delle malattie umane e animali, la sua somministrazione ha lo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche.

Tipologie di sostanze

• Sostanza inerte: non interagisce con la materia vivente.
• Xenobiotico (farmaco): sostanza estranea alla normale nutrizione dell'organismo e al suo normale metabolismo.

Il veleno è una sostanza chimica che non ha effetto medicamentoso in nessuna dose (es. fungo di alice, morso di serpente). Invece, la parte dei farmaci a certe dosi sono medicamenti, ad altre sono tossici (es. β-bloccanti, Ca-antagonisti, barbiturici).

Uso dei farmaci

Gli OMS sono sostanze usate per modificare o esplorare sistemi fisiologici/patologici con effetti benefici. "Farmaco" non è sinonimo di "medicina" nel senso di sostanza curativa, ma ha diversi usi: terapeutico, ricreativo (abuso di droghe, psicofarmaci), lesivo (avvelenamenti volontari), profilattico (vaccini, medicamenti antiallergici), diagnostico (traccianti) e sperimentale (studio degli organismi). I farmaci possono essere a base di prodotti naturali (droghe) o molecole isolate (principio attivo).

Oltre al principio attivo (ogni farmaco ne ha solo uno), principale responsabile dell'effetto del farmaco, si aggiungono gli eccipienti, ottenendo una forma farmaceutica che permette la somministrazione più sicura e idonea.

Origine dei principi attivi

• Prodotti biologici di sintesi naturale (estrazione):

• Prodotti di sintesi chimica: hanno una struttura semplice a differenza di quelli biologici. Tipi di sintesi:
• Sintesi a partire da un composto "capostipite".
• Molecular modelling e drug design.
• Chimica combinatoriale e high throughput screening

Es: i batteri sono resistenti alla molecola naturale penicillina G, essa è stata quindi sostituita da penicilline di semi-sintesi, ovvero partendo dalla molecola originale sono state prodotte molecole analoghe che hanno effetti migliori (sono ad ampio spettro, agiscono su altri Gram - oltre che Staphylococchi e Neisserie, hanno miglior metabolismo, vie di somministrazione più ed effetti più veloci).

• Prodotti biologici ottenuti tramite biotecnologie: prodotti da organismi geneticamente modificati e possono essere proteine umane, proteine modificate, Ig monoclonali umanizzati (per il cancro), acidi nucleici (per silenziare geni), cellule.

Secondo il vecchio concetto il farmaco modifica funzioni già esistenti, secondo il nuovo ne crea di nuove tramite la terapia genica. Ogni farmaco ha un nome chimico, uno generico (assegnato dal farmacologo, es. A. acetilsalicilico) e uno commerciale (dato alla specialità medicinale, es. Aspirina). Ci sono diversi tipi di medicinali:

• Specialità medicinali: farmaco protetto da un nome/brevetto d'invenzione (può essere venduto solo dal proprietario).
• Farmaci generici: allo scadere del brevetto altre ditte possono vendere la stessa sostanza (provata la bioequivalenza).
• Farmaci biosimilari: creati tramite biotecnologia e replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto.
• Galenici officinali: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea.
• Galenici magistrali: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico.
• Medicinali da banco (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico può essere usato senza intervento di un medico.

Branche della farmacologia

Il farmacologo biologo studia le proprietà dei farmaci e la loro interazione con l'organismo (i farmaci interagiscono con componenti molecolari della cellula - proteine funzionali, strutturali, acidi nucleici). La Farmacologia ha diverse branche:

• Farmacognosia: studia le caratteristiche generali di farmaci e droghe semplici.
• Farmacodinamica: studia meccanismi d'azione dei farmaci e i loro effetti biochimici e fisiologici.
• Tossicologia: studia gli effetti nocivi dei farmaci.
• Farmacocinetica: studia il movimento/destino dei farmaci nell'organismo.
• Farmacoterapia: studia l'uso dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie.

Processo di ricerca e sviluppo

• Identificazione bersaglio terapeutico → identificazione molecole potenziali e sviluppo di test di analisi → sintesi e ottimizzazione della molecola → valutazione pre-clinica (fasi di ricerca di 4,5 anni) → valutazione clinica (fasi di sviluppo I, II, III di 5,7 anni), valutazione regolatoria (1,5 anni) → farmaco in commercio.

Per i nuovi farmaci: ricerca → sviluppo non clinico (tossicologia) → richiesta autorizzazione per la sperimentazione sull'uomo (1 mese) → sviluppo non clinico (tossicologia, formulazione): fase I (80 volontari sani) – fase II (300 pazienti) – fase III (5000 pazienti) → richiesta per l'autorizzazione dell'uso del nuovo farmaco (3 anni) → fase IV (farmacovigilanza). Solitamente di 5000 molecole identificate, solo 1 poi è approvata per l'uso sui pazienti.

La specialità medica è ogni medicinale precedentemente preparato e immesso in commercio con una denominazione speciale ed in confezione particolare. Il farmaco generico è un medicinale del tutto simile alla specialità medica (stesso principio attivo, dose e biodisponibilità - entro una variazione del 20%) ma commercializzato col nome generico del principio attivo (farmaci con brevetto scaduto).

Farmacocinetica

Studia i movimenti del farmaco nell’organismo, cioè assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione; la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco ed i suoi meccanismi d’azione. La farmacodinamica ha quindi come scopi identificare i siti d'azione del farmaco, le interazioni fisiche e chimiche tra farmaco e cellula, la sequenza tra assunzione del farmaco e l'effetto.

Si misura l’assorbimento in termini di Cp che il farmaco raggiunge nel tempo: dal tempo 0 il farmaco è assorbito a velocità variabile quindi la Cp aumenta, raggiunge un picco, che può essere più o meno sostenuto, e da questo poi scende quando tutto il farmaco è assorbito e distribuito ed infine diventa 0 quando è escreto. Le 4 fasi non sono sequenziali, ma in parte sovrapposte. Maggiore è il picco di Cp max, maggiore è l'intensità dell'effetto del farmaco, ciò è importante per determinare la dose di farmaco in modo che essa sia sufficiente per dare un effetto, ma non troppo elevata per dare tossicità. Il tempo di picco max è il tempo necessario perché si raggiunga l'effetto ottimale, l’area sottesa dalla curva Cp-tempo è la quota di farmaco che viene assorbita.

L'azione del farmaco è un concetto meccanicistico-molecolare che esprime come un farmaco interagisce con la materia vivente (può avere azioni multiple, azioni terapeutiche - a dosi inferiori - e tossiche). L'effetto del farmaco è ciò che si osserva quando un farmaco interagisce con la materia vivente. L'azione del farmaco si distingue in:

• 1° aria: tipica della classe e dà gli effetti terapeutico, indesiderato e tossicità da iperdosaggio. È quella che si ha a basse dosi, per es. l'atropina blocca i recettori muscarinici, il Propanololo blocca i recettori β delle catecolamine nel cuore.
• 2° aria: tipica del farmaco e dà un effetto collaterale o 2°ario utile o tossico. È quella che si vede a dosi molto alte, per es. l'atropina blocca anche i recettori H1 dell'His o della serotonina ed interagisce coi canali del Na, il Propanololo blocca il canale del Na ma ha anche un effetto antiaritmico collaterale utile.

Trasporto cellulare dei farmaci

L’organismo è un sistema multi-compartimentale, il suo passaggio nel sistema centrale (plasma) è detto assorbimento, il suo passaggio tra centrale e periferico è detto distribuzione (bidirezionale e reversibile), essa è regolata dal trasporto attraverso le membrane e dai gradienti.

Diffusione

Passaggio di molecole secondo gradiente (elettrico, chimico, di pressione idrostatica) attraverso la membrana senza consumo di energia; la maggior parte dei farmaci è trasportata così. Distinta in:

• Passiva semplice: senza l'aiuto di un trasportatore.
• Passiva facilitata: con l'aiuto di un trasportatore; l'efficienza del trasporto è proporzionale alla quantità di sostanza da trasportare ma raggiunge un plateau quando il carrier si satura. Può accoppiare il trasporto di più sostanze: simporto (trasporto di due sostanze contemporaneamente nello stesso verso) e antiporto (in senso opposto). Dipendono da:
• Superficie di membrana.
• Gradiente elettrochimico: la diffusione passiva di sostanze cariche dipende dal gradiente di concentrazione (come per tutte le molecole) e la differenza di potenziale di membrana (differenza di potenziale elettrico), la forza motrice netta corrisponde al gradiente elettrochimico.

Legge di Fick: misura il flusso di una sostanza attraverso la membrana, F= K · C, si può scrivere anche dQ/dT= (D · P)/e · A(C1-C2) (F è la misura del flusso, P coefficiente di partizione, e spessore della barriera, d coefficiente di diffusione (dipende da lipofilia, massa, disposizione dei gruppi chimici; per l'eparina è =0 quindi l'assorbimento è nullo), k coefficiente di permeabilità, A superficie di scambio, C gradiente di concentrazione). Le implicazioni della legge sono: se K è molto minore di C, F è piccola e il flusso deve essere catalizzato da carrier (molecole più grandi o polari come glucosio e aminoacidi) e molecole con carica netta (eparina, composti fosforilati) hanno K e F vicini a 0.

Un esempio è l'insulina: una volta somministrata, l'insulina naturale da esamero si disgrega in monomeri/dimeri facilmente assorbibili; quelle preparate tendono a formare esameri che non si disgregano e sono inassorbibili, si fa quindi uso delle insuline ricombinanti, Lispro e Aspart (monomeri) e Glargina (esamero assorbito lentamente che mantiene il livello basale).

• Coefficiente di ripartizione lipidi-H₂O: si misura facendo una miscela bifasica di H₂O (sul fondo) e ottanolo (in superficie) a cui si aggiunge il farmaco, si agita in modo da far ricomporre le fasi e si guarda in che fase sta il farmaco. Secondo l'ipotesi della ripartizione in funzione del pH, maggiore è la liposolubilità, maggiore è la velocità d'assorbimento (a parità di gradiente); la lipofilia è correlata al pKa del farmaco (valore di pH a cui un farmaco è al 50% in forma indissociata e al 50% dissociata, quindi minore è la Ka, maggiore è la forma indissociata) e dal pH del mezzo.

Molti farmaci sono elettroliti deboli (molecole capaci di andare incontro ad una dissociazione acido-base), essi quindi possono assumere delle cariche elettriche. La costante di dissociazione (Ka) è il parametro che descrive la capacità di queste molecole di assumere/cedere a pH neutro un H⁺, secondo la teoria di Arrhenius infatti l'acido è una molecola capace di cedere un H⁺, la base di acquisirlo (cedere un H⁺ significa acquisire una carica negativa, acquisirlo significa acquisire una carica positiva). La capacità di comportarsi da acido o base dipende anche dal pH dell’ambiente. Ai fini della farmacocinetica è importante conoscere il pH dei vari compartimenti dell'organismo, esso è vicino alla neutralità, ad eccezione di stomaco (pH 2), intestino (pH 8) e apparato urinario (pH 6-4). Nello stomaco sono stabilizzate le forme neutre degli acidi deboli (es. A. acetilsalicilico), favorendone l'assorbimento, mentre le basi si assorbono bene nell’intestino. Le urine acide favoriscono il riassorbimento dei farmaci acidi, le urine alcaline di quelli alcalini. I farmaci liposolubili (es. barbiturici) passano facilmente, quelli idrosolubili passano solo se minori di 100 Da o se non sono ionizzati (equazione di Henderson-Hasselbach).

Osmosi

Diffusione passiva dell'H₂O avviene quando due soluzioni acquose, a concentrazioni diverse di soluto, sono separate da una membrana semipermeabile che permette il passaggio solo del solvente (se le due soluzioni sono isotoniche non si ha un movimento netto di solvente).

Trasporto attivo

Permette di trasportare molecole contro gradiente e richiede energia, 2 tipi:

• 1°ario: trasporto accoppiato direttamente all'idrolisi di ATP (es. la pompa Na/K-ATPasi che mantiene più alta la [K⁺]_i e più bassa la [Na⁺]_i rispetto all'esterno). Il funzionamento si basa su un cambiamento conformazionale (struttura terziaria) della proteina: l'attacco della molecola al sito d'interazione modifica la conformazione, ciò favorisce l’attacco di un ATP al sito catalitico che dà poi l’energia necessaria per un nuovo riarrangiamento conformazionale che permette il rilascio della molecola dall’altra parte della membrana.
• 2°ario: trasporto contro gradiente di una sostanza grazie all'uso di energia potenziale data dal trasporto di altre molecole da parte delle pompe (es. assorbimento di glucosio grazie al trasportatore SGLT1 negli enterociti grazie all'uso dell’energia generata dalla pompa Na/K-ATPasi).

Trasportatori ABC

Sono "protettivi", cioè eliminano i farmaci dall’organismo o ne impediscono l'entrata; la sintesi di queste proteine aumenta in caso di necessità e nelle regioni di maggiore interesse. La P-glicoproteina (MDR1) è un’ATPasi che trasporta i farmaci dallo spazio intracellulare o dal peri-plasmatico in quello extracellulare, ha un ruolo importante per la resistenza alla chemioterapia in ambito oncologico. I suoi inibitori sono strutture ad anello triciclico (Fenotiazina), alcaloidi (Colchicina), antifungini (Ketoconazolo), antimalarici, antiaritmici (Chinidina), Ca-antagonisti, immunosoppressori (ciclosporina); i suoi induttori DEX, Iperico (grazie ai principi attivi ipericina e iperforina; pianta medicinale, antidepressivo), Rifampicina.

Altri metodi di trasporto

• Pinocitosi: creazione di invaginazioni della membrana che permettono d'inglobare fluidi o sostanze extracellulari come grandi proteine (Ins) a livello della barriera ematoliquorale o vit e Fe-complessati con proteine a livello intestinale.
• Endocitosi mediata da recettori: processo con cui la cellula internalizza molecole o corpuscoli in modo massivo; la membrana si invagina per racchiudere il materiale nella vescicola endocitotica (richiede energia).
• Esocitosi: vescicole intracellulari si fondono con la membrana rilasciando all'esterno sostanze.

Vie di somministrazione dei farmaci

Le proprietà chimiche di un farmaco sono struttura, PM, solubilità, idrofilia/lipofilia, stabilità nell'ambiente e agli enzimi e la sua forma farmaceutica. Le variabili fisiologiche che ne influenzano l'assorbimento sono motilità gastrica, presenza di cibo nello stomaco, pH del sito d'assorbimento, area della superficie assorbente, flusso ematico ed eliminazione presistemica. Le vie sono:

• Naturali: sfruttano un accesso presente nell’organismo; sono enterali (orale, sublinguale, rettale), inalatoria, uretrale, cutanea, topica (cutanea, mucosale).
• Orale - Assorbimento variabile spesso incompleto, effetti dopo ca 60', il paziente deve collaborare, via più sicura. - Effetto di 1° passaggio (eliminazione presistematica).
• Sublinguale - Assorbimento rapido, effetti dopo alcuni min, usato per emergenza, l'assunzione può non essere corretta e ha effetti collaterali maggiori. - No effetto di 1° passaggio (max biodisponibilità).
• Rettale - Assorbimento variabile spesso incompleto, effetti in un tempo intermedio. - Effetto di 1° passaggio parziale.
• Artificiali: parenterali (endovenosa/arteriosa, intramuscolare, sottocutanea), epidurale/spinale.

Endovena

Assorbimento rapido, effetto immediato, usato per emergenza, ha effetti collaterali maggiori. - 100% disponibile, adatto per sostanze irritanti diluite (Kcl) ma non per quelle oleose e insolubili.

Intramuscolo

Assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento per preparazioni a lento rilascio. - Adatto per sostanze oleose e insolubili, non per altre.