Farmacologia

FARMACI IPOLIPEMIZZANTI

ATEROSCLEROSI

L’aterosclerosi è una malattia multifattoriale. I fattori di rischio principali sono:

• Fumo

• Obesità

• Sedentarietà

• Ipertensione

• Dislipidemie

• Diabete

È una malattia silente fino a quando non si ha un impedimento del flusso all’interno del vaso. Può colpire

cervello, cuore e gambe.

L’aterosclerosi è l’ispessimento della parete arteriosa perché tra endotelio e cellule muscolari lisce si va ad

accumulare una placca fatta di elementi di natura connettivale e fibrotica (come per esempio fibroblasti,

macrofagi, cellule muscolari lisce, lipidi, calcio, colesterolo).

L’aterosclerosi è una forma specifica di arteriosclerosi (ispessimento e indurimento delle pareti arteriose) che

colpisce principalmente l’intima delle arterie muscolari di grosso e medio calibro ed è caratterizzata dalla

presenza di placche fibroadipose e ateromi.

Il termine aterosclerosi deriva da ‘’aterho’’ che si riferische al materiale morbido ricco di lipidi al centro

dell’ateroma, e ‘’sclerosi’’, cicatrici, che si riferisce al tessuto connettivo nelle placche

Un vaso è fatto da tessuto epiteliale, che forma una tonaca interna, che poggia sulla lamina basale,

circondato da cellule muscolari lisce, che formano la tonaca media, inguainate da tessuto connettivo , che

forma la tonaca avventizia.

Quindi diciamo che l’arteria ha tre componenti strutturali:

• Tonaca avventizia, che trasporta l’afflusso di sangue e nervi all’arteria stessa;

• Tonaca media, composta da muscolatura liscia, che controlla il tono vascolare;

• Tonaca intima, ovvero una membrana basale ricoperta da endotelio che regola l’emostasi, la trombosi,

il tono vascolare e la permeabilità. È proprio la tonaca intima la sede dell’aterosclerosi.

Durante l’aterosclerosi l’integrità dell’endotelio è compromessa, il che si traduce in: aumento della

permeabilità, che facilita la penetrazione dell'intima da parte delle lipoproteine aterogeniche; aumento

dell'adesione, che facilita la migrazione dei monociti nel subendotelio;

I monociti penetrano nell’intima e si trasformano in macrofagi e infine in cellule schiumogene ricche di

colesterolo. Questi macrofagi attivati eliminano e ingeriscono lipoproteina a bassa densità ossidate (LDL)

nello spazio subendoteliale. Il progressivo accumulo di lipidi (intra ed extracellulari) forma la striscia adiposa.

La striscia grassa in crescita forma infine il nucleo lipidico, che viene isolato dalla progressiva formazione di

un cappuccio fibroso. Il cappuccio fibroso contiene collagene, proteoglicani e cellule muscolari lisce attivate.

Più robusto è il cappuccio, minore è la probabilità di rottura della placca.

Un ulteriore accumulo di lipidi nel nucleo lipidico provoca la morte cellulare (apoptosi).

L'evento chiave nella trasformazione di una placca stabile in una placca instabile è la rottura, che provoca

una trombosi occlusiva parziale o completa.

La stabilizzazione della placca è incoraggiata dalla riduzione delle aree di basso sforzo di taglio: ridurre la

pressione arteriosa; diminuzione della frequenza cardiaca; ridurre la contrattilità miocardica. 39

I precipitanti comuni della rottura includono lo sforzo fisico, il risveglio, lo stress psicologico e la rabbia.

Pertanto, la gestione della rabbia e dello stress ha un ruolo da svolgere nell'evitare la rottura della placca.

Ruolo fisiologico dell’ossido nitrico, o monossido di azoto (NO) a livello vascolare:

NO è un gas che diffonde sia verso il sangue che verso le cellule muscolari lisce, impedendogli di proliferare

e le mantiene dilatate. Quando viene rilasciato nel sangue ha un emivita molto breve. Stimola la

vasodilatazione e la perfusione locale.

L’ossido nitrico viene generato in condizioni fisiologiche nell’endotelio vasale, grazie all’azione dell’enzima

Ossido Nitrico Sintetasi endoteliale (eNOS).

Tra le cause alla base della ridotta produzione di ossido nitrico da parte dell’organismo figurano

l’ipercolesterolemia, il diabete e l’ipertensione, più cattive abitudini come il fumo e la sedentarietà.

EZIOLOGIA ATEROSCLEROSI

L'aterosclerosi è la causa di oltre la metà di tutti i decessi nei paesi industrializzati occidentali.

L'incidenza è progressivamente aumentata anche nei paesi in via di sviluppo in proporzione epidemica negli

ultimi decenni a causa del rapido cambiamento degli stili di vita.

I decessi per infarto del miocardio (20-25% di tutti i decessi) sono per lo più correlati all'aterosclerosi

sottostante.

Le malattie cardiovascolari correlate alla malattia coronarica aterosclerotica (CHD) o alla cardiopatia

ischemica (IHD) sono la causa più comune di morte nei paesi sviluppati del mondo

PROCESSO DI ATEROGENESI

Ci sono sei fasi di sviluppo di AS:

• Gradi I – IV: accumulo di lipidi, prima a livello intracellulare, poi extracellulare;

• Grado V: fibrosi intorno al nucleo lipidico che forma una placca aterosclerotica;

• Grado VI: placca complicata (rottura, coagulo o sanguinamento) che porta a un evento clinico.

MALATTIA VASCOLARE PERIFERICA

• Dolore (claudicatio)

• Cambiamenti ischemici

• Cancrena

• Fattori di rischio generali dell'ateroma

• 100 volte più frequente nel diabete

ISCHEMIA MESENTERICA

• Asintomatico

• Angina intestinale (dolore dopo pasto)

• Ischemia intestinale

• Diarrea sanguinolenta

• Infarto e cancrena

• Ostruzione

MALATTIA CEREBROVASCOLARE

• Trombosi

• TIA, accidente cerebrovascolare, ictus 40

LIPIDI ENDOGENI E ESOGENI

Sono essenziali per:

• Sintesi di membrane

• Ormoni

• Acidi biliari

• Molecole del signaling come prostanoidi, acido arachidonico

Le lipoproteine sono i sistemi di trasporto dei lipidi nel sangue. le lipoproteine quindi sono ricche di

colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi.

LE APO-LIPOPROTEINE

• Partecipano alla biosintesi delle particelle

• Svolgono un ruolo strutturale

• Attivano o inibiscono enzimi coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine

• Consentono il riconoscimento dei recettori specifici

TRIGLICERIDI

utilizzati per l'accumulo di grasso e come fonte di energia. Può essere sintetizzato dalle cellule o ottenuto

dalla dieta. Sono il grasso principale nella dieta umana perché questo è il grasso animale e vegetale più

comun. I trigliceridi richiedono l'assorbimento dei sali biliari.

COLESTEROLO

Il colesterolo serve come componente stabilizzante delle membrane cellulari, come precursore dei Sali biliari

e come precursore per tutti gli ormoni steroidei.

Il colesterolo è prodotto dal fegato. 41

Nella sintesi del colesterolo, a partire dal citocromo A si ha il passaggio da HMG-CoA a mevanolaot tramite

l’enzima HMG-CoA reduttasi.

COLESTEROLO BUONO E CATTIVO

Colesterolo buono e cattivo

Perché si parla di “colesterolo LDL cattivo” e “colesterolo HDL buono”? LDL e HDL in realtà sono le proteine

di trasporto cui è legato il colesterolo.

Il ruolo delle HDL e delle LDL

I trigliceridi e il colesterolo (rispettivamente, il carburante e la struttura) viaggiano insieme. Il viaggio parte dal

fegato sulle VLDL. A mano a mano che le VLDL scaricano trigliceridi si alleggeriscono e diventano IDL.

Successivamente le IDL, finito di scaricare trigliceridi alle varie cellule incaricate di immagazzinarli o di

utilizzarli per produrre energia si trasformano in LDL ed iniziano a consegnare il colesterolo. Le HDL invece

si occupano di ripulire i vasi dal colesterolo in eccesso e lo riportano al fegato per essere riciclato o per

eliminarlo attraverso la bile. Le HDL sono a loro volta suddivise in 5 sotto classi, il cui ruolo esatto non è

ancora chiaro; quello che si sa con certezza è che le HDL-2 e le HDL-3 assumono un ruolo importante e che

la loro produzione è rispettivamente stimolata dall’esercizio e dal vino rosso.

SALI BILARI

Sono sintetizzato dal fegato dal colesterolo. Sono poi secreti nel duodeno attraverso la bile vescica e vie

biliari. I sali biliari vengono riassorbiti per il 95%, principalmente nell'ileo. I sali biliari riassorbiti ritornano al

fegato dove vengono nuovamente escreti. Il 5% dei sali biliari viene escreto nel feci. Sono ricchi di acidi

grassi, sono escreti a partire dalla colecisti. Gli acidi biliari sono ricchi di acidi grassi e vengono sintetizzati

dal fegato e si accumulano nella colecisti (dal coledoco va al duodeno). Gli acidi biliari sono particolarmente

ricchi di acidi grassi e vengono sintetizzati dal fegato. Vengono riassorbiti per il 95% a livello dell’ileo.

LINEE GUIDA DI INTERVENTO

Solitamente si interviene dal punto di vista farmacologico quando il colesterolo è tra 200 e 250 e le LDL sono

tra 130 e 140.

L'incidenza della malattia è correlata a livelli elevati di colesterolo, trasportato dalle lipoproteine a bassa

densità (low-density lipoproteins, LDL), e di trigliceridi e a bassi livelli di colesterolo, trasportato dalle

lipoproteine ad alta densità (high-density lipoproteins, HDL). Altri fattori di rischio per la malattia includono il

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fumo, l'ipertensione, l'obesita, il diabete, le nefropatie croniche e l’età avanzata. I livelli di colesterolo

(iperlipidemia) possono essere elevati come risultato delle abitudini di vita del soggetto (per esempio,

mancanza di attività fisica e dieta contenente un eccesso di acidi grassi saturi). Elevati livelli di colesterolo

possono inoltre originare da un difetto ereditario del metabolismo delle lipoproteine o, più comunemente,

dalla combinazione di fattori genetici e abitudini di vita.

FARMACI IPOLIPEMIZZANTI ORALI

Diminuiscono il colesterolo (LDL)

Diminuiscono trigliceridi, chilomicroni e VLDL

Aumentano HDL

I farmaci ipolipemizzanti si dividono in:

• Statine

• Resine che legano gli acidi biliari

• Fibrati

• Acido nicotinico (niacina)

• Olio di pesce contenente acidi grassi polinsaturi Omega3

• Antiossidanti

STATINE

Sono inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, che è l’enzima limitante della sintesi del colesterolo.

Simvastatina, pravastatina, atorvastatina

Gli inibitori dell’HMG reduttasi abbassano i livelli di LDL. Inducono la stabilizzazione delle placche

aterosclerotiche, l’inibizione della formazione di trombi piastrinici e un’attività antiinfiammatoria sui vasi.

Costituiscono il trattamento di prima linea per i pazienti a elevato rischio di malattie cardiovascolari di natura

aterosclerotica e ne riducono g