Farmacologia

Farmacologia e salute

Salute: stato di completo benessere fisico, mentale e sociale che non consiste solo in assenza di malattia o infermità.

Promozione della salute: processo globale, sociale e politico che mira a cambiare le condizioni sociali, ambientali ed economiche per ridurre l’impatto sulla salute pubblica ed individuale.

Malattia

• Eziogenesi (causa): fattori di rischio individuali ed ambientali che aumentano l’incidenza della malattia (nuovi casi).
• Sintomi.
• Patogenesi: degenerazione di una patologia.
• Perdita di funzioni, capacità, abilità.

Farmaco

Sostanza o prodotto utilizzata per modificare o esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio tangibile di chi lo riceve (uomo o animale).

• Migliora la qualità della vita: può ripristinare una funzione alterata e può limitare o ridurre i sintomi di una patologia.
• Aumenta la sopravvivenza dei pazienti.
• Riduce la mortalità di una patologia.

Tipologie di farmaci in base allo scopo

• Terapeutici: utilizzati quando è in atto la patologia per limitare sintomi o ripristinare funzioni fisiologiche alterate riportando il paziente verso lo stato di salute o impedendo il progredire della patologia.
• Preventivi (vaccini): proteggono persone sane dal rischio di riscontrare una patologia e proteggono la società dal rischio di epidemie.
• Diagnostici (mezzi di contrasto o soluzioni da ingerire): permettono di capire il funzionamento dei vari apparati.

Tipologie di farmaci in base all’effetto terapeutico (curativo)

• Patogenetici: interagiscono con un processo patologico.
• Sintomatici (analgesici): agiscono sui sintomi. Danno sollievo al paziente, ma non intervengono sulla cura della patologia.
• Eziologici (antibatterici, antibiotici): agiscono sul fattore eziologico noto della patologia.
• Sostitutivi: sostituiscono l’ormone endogeno quando la patologia altera la regolazione ormonale, quindi si somministrano degli ormoni (terapia ormonale). La causa della patologia è nota. Per esempio, nel diabete di tipo 1 si somministra insulina esogena.

Forma farmaceutica (medicinale)

Adatta alla somministrazione. Formata da:

• Farmaco (principio attivo): molecola che interferisce con un recettore garantendo l’azione terapeutica.
• Eccipienti: materiali privi di attività terapeutica che facilitano l’assorbimento, mascherano sapori/odori e proteggono il farmaco.

Somministrazione del farmaco

La persona assume una forma farmaceutica, all’interno della quale c’è il principio attivo. Il farmaco per reagire e provocare effetto terapeutico deve raggiungere in dose sufficiente il suo recettore (sito d’azione) con il quale deve interagire.

• Affinità: capacità del farmaco di legarsi chimicamente con la struttura del suo recettore.
• Selettività: capacità del farmaco di legarsi ed interagire con una classe specifica di recettori.

Interazione farmaco-paziente

1. Farmaco-cinetica:
   • Assorbimento.
   • Distribuzione.
   • Bio-trasformazione.
   • Eliminazione.
2. Farmaco-dinamica:
   • Interazione farmaco-recettore -> effetto farmacologico.

Vie di somministrazione dei farmaci

La via di somministrazione è scelta principalmente in base alle proprietà del farmaco e agli obiettivi terapeutici.

Effetti locali

• Via topica: applicazione a cute e mucose.

Effetti sistemici

• Via orale: la più comoda, economica e sicura.
• Via sublinguale.
• Via rettale.
• Via inalatoria.
• Via sottocutanea.
• Via intramuscolare.
• Via endovenosa.
• Via intracavitaria.

Classificazione effetti farmacologici in base al tempo d’insorgenza

• Effetti acuti: si manifestano dopo una singola somministrazione di farmaco (azione analgesica della morfina).
• Effetti cronici: si manifestano dopo una somministrazione ripetuta e prolungata (azione antiipertensiva del β₁ antagonisti).

Posologia

Parte della prescrizione medica riguardante dosi e modalità di somministrazione dei farmaci. In una somministrazione cronica, permette di mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche di farmaco al sito d’azione.

Biodisponibilità

Concentrazione di farmaco che giunge nel plasma dopo una somministrazione.

Il grafico mostra la variazione della concentrazione plasmatica di farmaco in relazione al tempo di somministrazione (non dà indicazioni sull’effetto terapeutico). Il tempo di somministrazione è il tempo 0. Ad intervalli stabiliti, si effettuano prelievi di sangue e si osserva la concentrazione del principio attivo nel plasma. Inizialmente le concentrazioni sono molto basse, ma aumentano nel tempo, perché il farmaco deve attraversare gran parte dell’apparato gastroenterico. Successivamente le concentrazioni calano, perché il farmaco, a livello intestinale, viene distribuito ai vari organi e tessuti (una parte giunge al sito d’azione, una parte a fegato e reni). Quando le concentrazioni calano, sono in atto le due fasi della farmacocinetica (biotrasformazione e eliminazione del farmaco).

Tempo di latenza

Tempo necessario affinché il farmaco sia presente nel sangue in buona concentrazione potendo essere distribuito.

Somministrazione multipla di farmaco e stato stazionario

Emivita (T_½): tempo necessario per ridurre la concentrazione ematica del farmaco del 50%. La farmacocinetica permette di capire quanto farmaco somministrare ed in che intervalli (dose ottimale e tempo ottimale tra una somministrazione e l’altra). Se la concentrazione plasmatica è troppo bassa, la percentuale di farmaco che giunge al sito d’azione è bassa (no effetto terapeutico); se la concentrazione plasmatica è troppo alta, si ha effetto tossico.

• Potenza: intervallo di dosi entro cui un farmaco produce gli effetti crescenti.
• Efficacia massima: riflette il limite dose-risposta (entità massima dell’effetto).

Finestra terapeutica

Intervallo fra la concentrazione minima efficace e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici.

• Dosaggio corretto: garantisce l’efficacia del farmaco (beneficio) evitando di causare tossicità (rischio).
• Sovradosaggio: il farmaco può accumularsi aumentando il rischio di effetti avversi.

MEC: minima concentrazione efficace. I grafici fanno riferimento ad una singola somministrazione.

Variabilità individuale nella risposta ai farmaci

A parità di diagnosi, lo stesso farmaco può risultare ai pazienti:

• Pienamente efficace: si ha effetto terapeutico e non si hanno effetti avversi.
• Poco efficace.
• Tossico.

Tipi di farmaci a livello sanitario

• Farmaci di classe A: prescritti dal medico ed erogati gratuitamente al paziente.
• Farmaci di classe H: utilizzati nel sistema ospedaliero (ospedali, policlinici, case di cura). I farmaci di classe H e A assieme rappresentano il 75% dei farmaci.
• Farmaci di classe C (25%): prescritti dal medico ed erogati a pagamento al paziente.

Fattori che possono modulare la risposta ai farmaci

• Età.
• Stati patologici.
• Stati fisiologici (es: gravidanza).
• Genere.
• Condizioni ambientali.
• Alimenti.
• Differenze genetiche.

Età e farmaci

• Pazienti pediatrici (neonato - 17 anni): assume soprattutto antibiotici e farmaci per l’apparato respiratorio. Hanno un’alterata farmacocinetica, quindi il farmaco tende ad accumularsi nell’organismo. Assorbimento per via orale variabile: svuotamento gastrico rallentato, pH gastrico più elevato, peristalsi intestinale irregolare. Quantità d’acqua: nel neonato rappresenta il 75%, nell’adulto il 60%. Capacità metabolica epatica: nel neonato è ridotta del 50%, quindi gli enzimi di biotrasformazione sono meno efficienti. Verso i 10 anni, la capacità metabolica epatica del bambino diventa quasi uguale a quella di un adulto. Minore afflusso ematico renale, ridotta filtrazione glomerulare.
• Pazienti adulti (18-64 anni).
• Pazienti anziani (≥ 65 anni): spesso prendono più di un tipo di farmaco al giorno. Con l’avanzare dell’età, si verificano graduali cambiamenti dei processi farmacocinetici che causano l’aumento del farmaco libero a livello ematico. Riduzione massa magra, acqua corporea, proteine plasmatiche. Aumento di tessuto adiposo: i farmaci sono molecole lipofile, quindi tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo per poi distribuirsi nel plasma successivamente. Diminuzione della funzionalità epatica e renale: aumento di tessuto adiposo nel fegato (steatosi), gli epatociti diminuiscono e perdono la loro funzionalità. Aumenta l’emivita del farmaco: si accumula nell’organismo.
• Pazienti geriatrici: ≥ 75 anni.

Stati patologici e farmaci

Le malattie a carico degli organi deputati alla biotrasformazione di farmaci aumentano il rischio di reazioni avverse ai farmaci.

• Fegato: malattie acute o croniche influenzano i livelli degli enzimi di biotrasformazione.
• Rene: l’insufficienza renale è associata ad una riduzione della filtrazione glomerulare che può diminuire l’eliminazione dei farmaci.
• Apparato gastrointestinale: alterazioni della velocità di svuotamento gastrico e della motilità gastrointestinale modificano l’assorbimento dei farmaci. Patologie infiammatorie croniche alterano l’assorbimento intestinale.
• Cuore: l’insufficienza cardiaca può alterare i processi farmacocinetici.

Gravidanza

• Aumento percentuale di acqua rispetto alla massa corporea.
• Riduzione livelli di albumina: meno proteine plasmatiche legano il farmaco.
• Aumento di flusso ematico renale e velocità di filtrazione glomerulare.

Gravidanza e farmaci

Si deve considerare sempre l’eventuale tossicità del farmaco su embrione e feto.

Fasi

• Embriogenesi (primi 3 mesi): si forma l’embrione con tutti gli organi e apparati del futuro bambino (fase di proliferazione e differenziamento cellulare).
• Fetogenesi (3 mesi - 9 mesi): l’embrione diventa feto. Si ha accrescimento, maturazione del sistema ormonale e completamento dei processi funzionali del SNC e SNP.
• Parto.

Somministrazione del farmaco durante la gravidanza

• Dalla 3^a alla 8^a settimana: il farmaco può avere effetti irreversibili sullo sviluppo degli organi causando alterazioni morfologiche nel neonato (effetto teratogeno). Esempio: antipertensivi (ACE-inibitori) -> alterano lo sviluppo cardiovascolare del bambino.
• Fetogenesi: il farmaco può causare alterazioni funzionali, ad esempio renali (es: alcuni antipertensivi -> ACE-inibitori).
• Ultime settimane pre-parto: i farmaci possono alterare il decorso del parto causando effetti che si possono riscontrare nel neonato dopo il parto. Esempio: antinfiammatori non steroidei -> possono causare gastrolesività e diminuire le capacità di aggregazione piastrinica nella madre. Esempio: oppiacei -> provocano overdose nel neonato (difficoltà respiratorie).

Farmaci ed allattamento

I farmaci assunti dalla madre durante l’allattamento e i loro metaboliti possono passare al latte materno e quindi venire assunti dal neonato.

I rischi dipendono da:

• Quantità di farmaco escreto col latte.
• Capacità di biotrasformazioni epatiche del neonato.
• Meccanismo d’azione del farmaco.

Esempi

• Tetracicline: farmaco antibiotico che può interferire con il calcio, limitando il suo assorbimento. Nel neonato può causare soprattutto problemi ai denti (denti fragili predisposti a fratture e sviluppo irregolare).
• Cloramfenicolo: farmaco antibiotico che sia nel neonato che nel bambino, può alterare processi ematologici (anemia emolitica -> rottura eritrociti).
• Benzodiazepine (ansiolitico): farmaco sedativo ipnotico. Induce calma e sonno.
• Anticoagulanti: possono aumentare il rischio di emorragia nel neonato.

Condizioni ambientali e farmaci

• L’esposizione solare o l’esposizione prolungata ad alte temperature sono un rischio per pazienti in terapia farmacologica (fototossicità -> eritemi e arrossamenti).
• Disidratazione: causa un ridotto volume di distribuzione del farmaco che si traduce in un aumento della sua concentrazione plasmatica che potrebbe superare la concentrazione minima tossica.

Attività fisica e farmaci

1. Atleta in terapia farmacologica:
   • Se il farmaco assunto dall’atleta è incluso nella lista delle sostanze proibite (cortisonico), deve richiedere l’esenzione a fini terapeutici. L’atleta deve dichiarare il tipo di farmaco, le dosi, la via di somministrazione e la durata del trattamento. Inoltre deve allegare i referti diagnostici.
   • Se il farmaco assunto dall’atleta non è incluso nella lista delle sostanze proibite (FANS), deve effettuare la dichiarazione d’uso terapeutico nel momento in cui avviene il controllo antidoping.
2. Atleta in abuso farmacologico: può sfociare nel doping in caso di assunzione di sostanze presenti nella lista delle sostanze proibite.

Differenze di genere e farmaci

Il genere femminile è un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse ai farmaci, questo a causa di differenze ormonali e metaboliche rispetto agli uomini:

• La donna ha minor capacità metabolica (biotrasformazione più lenta), minor filtrazione glomerulare e minor secrezione tubulare.
• La donna ha solitamente peso corporeo minore (% di acqua corporea minore).
• La donna ha maggiore tessuto adiposo rispetto al suo peso corporeo.

Si hanno molte più evidenze scientifiche degli effetti avversi farmacologici sugli uomini che sulle donne, perché per valutare lo sviluppo di un farmaco si sfruttano solo uomini maggiorenni (volontari sani). Questo per evitare di sottoporre a terapie farmacologiche donne sane nelle prime settimane di gravidanza (non ancora nota).

Alimenti e farmaci

La presenza di cibo nel tratto gastroenterico può influenzare la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via orale interferendo con la loro farmacocinetica.

La presenza di cibo nello stomaco prolunga il suo tempo di svuotamento ritardando il passaggio nell’intestino. Il flusso ematico intestinale influenza l’assorbimento dei farmaci.

• Latte e derivati: alimenti ricchi di calcio, il quale può legare alcuni antibiotici e ridurre l’assorbimento del principio attivo a livello intestinale.
• Succo di pompelmo: riduce il metabolismo e aumenta la concentrazione plasmatica di molti farmaci. È stata identificata una molecola (bergamottina) capace di inibire una classe di enzimi del Citocromo P 450, questo causa la riduzione delle reazioni di fase 1 di biotrasformazione (introduzione dei gruppi ossidrili). Alterando la biotrasformazione, non può avvenire l’eliminazione del farmaco che quindi si accumula.
• Calcio antagonisti: antipertensivi che se assunti con succo di pompelmo possono generare una crisi ipotensiva.
• Statine: utilizzate per il controllo delle iperlipidemie, servono per diminuire le concentrazioni di colesterolo.

Differenze genetiche e farmaci

Polimorfismo genetico: variazione nella sequenza del DNA (anche una singola base azotata) presente in oltre l’1% della popolazione. Può provocare diversità nella quantità o nella funzionalità della proteina codificata da quel gene mutato.

• Polimorfismi di geni coinvolti nella farmacocinetica: influenzano la biotrasformazione del farmaco (quantità di enzimi per la biotrasformazione).
• Polimorfismi di geni codificanti per il bersaglio del farmaco: influenzano l’affinità recettoriale (es: β₂-agonisti). I recettori sono spesso proteine (cambio di funzionalità).

La somministrazione di un farmaco deve essere personalizzata per garantire la massima risposta terapeutica (efficacia) evitando le due situazioni di rischio:

• Inefficacia terapeutica.
• Tossicità.

Patologia

• Sintomi: segnali che il paziente percepisce. Possono presentarsi anche alterazioni fisiologiche asintomatiche.
• Riacutizzazioni: episodi più o meno gravi che si ripresentano durante il decorso della patologia, soprattutto se cronica.
• Causa: non sempre è possibile individuarla.
• Perdita di funzioni e qualità della vita.
• Rischio di mortalità.

Approcci patologici

1. Approccio tradizionale: identificazione e gestione dei singoli fattori di rischio tramite una terapia generalizzata.
2. Approccio globale: identificazione e gestione integrata dei fattori di rischio tramite una terapia individualizzata.
   • Nuovi obiettivi e bersagli terapeutici.
   • Linee guida integrate per ridurre i rischi della patologia.

Patologie cardiovascolari

Fattori di rischio:

• Età: fattore non modificabile.
• Dieta: ricca di Na e proteine aumenta l’incidenza di patologie cardiovascolari.
• Sedentarietà.
• Fumo.

Quadro clinico

• Ipertensione: alterazione della pressione arteriosa rispetto ai valori normali.
• Iperglicemia: elevati livelli di glicemia. Si associa spesso al diabete di tipo 2.
• Dislipidemie: alterazione del profilo lipidico nel sangue (elevati livelli di colesterolo e bassi livelli di HDL).
• Danni agli organi.

Strategia terapeutica integrata

Modifica funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Farmaci + esercizio fisico + corretta alimentazione. Utilizzata sia come terapia di patologie sia per la loro prevenzione (cancro, sindrome metabolica e patologie cardiache).