Farmacologia - ipnotici sedativi

Anche i barbiturici facilitano l'azione del GABA ma, a differenza delle benzodiazepine,

sembrano aumentare la durata dell'apertura dei canali. Ad alte dosi i barbiturici possono agire

anche come GABA mimetici attivando direttamente i canali, questo effetto coinvolge siti diversi

da quelli riconosciuti delle benzodiazepine (siti in prossimità del canale). I barbiturici sono

meno selettivi delle benzodiazepine poiché riconoscono e deprimono l'azione di

neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) e mostrano effetti su membrana non sinaptiche.

Con questi effetti multipli hanno minor margine di sicurezza e maggiori effetti depressivi

centrali.

Le benzodiazepine sono modulatori allosterici e aumentano la frequenza di scarica del canale.

I barbiturici invece sono modulatori allosterici a basse dosi, mentre a dosi subtossiche sono dei

GABA mimetici. Essi aumentano la durata della scarica del canale.

Zaleplon, zolpidem e eszoplicone legano il recettore che contiene l’isoforma alfa1. Le

benzodiazepine invece sono in grado di legare anche isoforme alfa2, alfa3 e alfa5. Zolpidem

esercita un'attività ipnotica con scarsi effetti miorilassanti o anticonvulsivanti rispetto alle

benzodiazepine che legano recettori diversi.

Finora abbiamo parlato di agonisti. C'è però un antagonista il Flumazenil che serve per bloccare

l'azione di benzodiazepine e Zolpidem mentre non antagonizza gli barbiturici e l'etanolo. Ci

sono anche antagonisti endogeni. (Gli antagonisti servono per risvegliare il paziente

anestetizzato con le benzodiazepine).

Ci sono anche agonisti inversi che sono modulatori allosterici negativi e determinano ansia e

convulsioni (beta carboline bloccano l'azione delle benzodiazepine).

I canali del cloro accoppiati al recettore GABAergico sono tre recettori maggiormente interessati

ad una modulazione farmacologica. Oltre a benzodiazepine barbiturici, agenti con effetti

depressivi, quindi inibitori, includono:

• Propofol (anestetico);

• Alfaxolone (anestetico steroideo);

• Gas anestetici;

• Gabapentina, Vigabatrina (anticonvulsivanti);

• Ivermectin (antielmintico).

Tutti questi facilitano o mimano l'azione del GABA. Agenti eccitatori che agiscono sui canali

cloro includono picrotossina e bicucullina. Bloccano i canali del cloro e determinano convulsioni.

Effetti d’organo

Sedazione

Viene definita come una soppressione di una risposta ad un livello costante di stimolo, con una

diminuzione dell'attività spontanea e dell'ideazione. Questi cambiamenti comportamentali si

verificano dosaggi molto bassi di sedativi ipnotici e non è chiaro se tale effetto ansiolitico sia

differente e/o equivalente all'effetto sedativo. Le benzodiazepine esercitano effetti amnesici

anterogradi (incapacità di ricordare eventi che si verificano durante l'azione del farmaco) a

dosaggi sedativi.

Ipnosi

Tutti i sedativi ipnotici a dosi elevate inducono sonno. Sono normale caratterizzato da diversi

stadi sulla base di misurazioni fisiologiche: elettroencefalogramma, elettromiogramma,

elettronistagmogramma (misura i movimenti laterali degli occhi). Sulla base dell'ultima

misurazione, si possono distinguere due principali categorie.

• Sonno NREM (non rapid eye moviment), circa il 70% - 75% del sonno totale.

• Sonno REM (rapid eye moviment).

Sonno REM e NREM si manifestano ciclicamente ogni 90 minuti.

Il secondo è caratterizzato dai sogni. Il primo si caratterizza da quattro fasi. Fase due

costituisce circa il 50% del sonno. Fase 3 e 4 (slow wave) dove si manifesta sonnambulismo e

incubi; è inoltre caratterizzata da elevata secrezione di somatotropina. Effetto dei farmaci sulle

varie fasi del sonno dipende dalla classe, dosaggio, frequenza di somministrazione. Gli effetti

degli ipnotici sul sonno normale determinano:

1. periodo di latenza per la comparsa del sonno è ridotto.

2. Durata fase due NREM è aumentata.

3. Durata REM è diminuita.

4. Durata slow wave è diminuita.

I punti uno e due sono forse più importanti mentre l'effetto sul tre ed il suo significato non è

ancora chiaro.

I nuovi ipnotici riducono periodo di latenza per la comparsa del sonno. Zolpidem diminuisce il

sonno REM ma non lo Slow wave. Zaleplon riduce la fase uno ma ha poco effetto su altre fasi.

Eszoplicone aumenta l'sonno agendo principalmente sulla fase due. Ramelteon riduce la fase di

latenza del sonno.

Interruzione sonno REM o la dismissione degli ipnotici sedativi (soprattutto i vecchi) è

caratterizzato da ansia e irritabilità seguito da un rebound di sonno REM.

Uso prolungato del ipnotici sedativi (più di una due settimane) può determinare tolleranza ai

loro effetti sul profilo del sonno.

Anestesia

Certi sedativi ipnotici ad alte dosi possono deprimere sistema nervoso centrale al punto noto

come III stadio dell'anestesia generale. Alcuni vengono somministrati per via endovenosa altri

per via orale. I primi hanno un rapido effetto ma possono anche avere una rapida

ridistribuzione e quindi una breve durata d'azione.

Anticonvulsivante

Maggior parte degli ipnotici sedativi sono in grado di inibire lo sviluppo e la diffusione di

un'attività epiletti-forme del sistema nervoso centrale. Diverse benzodiazepine sono usate per

l'azione anticonvulsivanti Clonazepam, Nitrazepam, Diazepam, Lorazepam. Tra i barbiturici

Fenobarbital e Metarbital nelle epilessie tonico cloniche. I nuovi ipnotici non hanno effetti

anticonvulsivanti.

Miorilassanti

Alcuni sedativi ipnotici, in particolare i carbammati (Meprobramato) e le benzodiazepine,

esercitano effetti inibitori sui riflessi postsinaptici e, ad alte dosi, possono anche deprimere la

trasmissione alla giunzione neuromuscolare ed avere effetti antispastici.

Effetti su cuore e respirazione

A dosi ipnotiche nei soggetti sani, effetto comparabile alla variazione che si verifica durante il

sonno. Nei pazienti con problemi respiratori, i sedativi ipnotici possono anche a dosi

terapeutiche opprimere la respirazione. È un effetto dose dipendenti e la depressione dei centri

respiratori midollari può portare a morte da sovradosaggio.

A dosi che causano ipnosi non si verificano effetti cardiovascolari nei soggetti sani. Tuttavia,

negli stati ipovolemici, scompenso cardiaco congestizio, possono determinare una depressione

dei centri vasomotori midollari. A dosi tossiche collasso cardiocircolatorio per effetti centrali e

periferici. Effetti più evidenti si hanno quando vengono somministrati per via endovenosa.

Tolleranza e dipendenza

Si chiama tolleranza una ridotta risposta ad un farmaco a seguito di un'esposizione ripetuta.

Per mantenere l'effetto desiderato si necessita aumentare il dosaggio.

Le percettibili proprietà desiderabili quali rilascio dell'ansia, euforia, disinibizione, induzione del

sonno sono alla base delle misure costrittive del loro uso. Le conseguenze del loro uso possono

essere definiti in termini fisiologici e psicologici. Componente psicologica può essere assimilata

a quei comportamenti nevrotici dei forti bevitori di caffè e/o fumatori. Quando la situazione si

complica si sviluppano complicanze serie quali dipendenza fisiologica e tolleranza. Dipendenza

fisiologica si può descrivere come un alterato stato fisiologico che richiede una continua

somministrazione del farmaco per prevenire sindrome di astinenza. Nel caso dei sedativi

ipnotici questa sindrome è caratterizzata da stati di ansia aumentati, insonnia, eccitabilità del

sistema nervoso centrale quindi convulsioni.

Molti sedativi ipnotici, incluse le benzodiazepine, possono determinare dipendenza fisiologica

quando somministrati cronicamente.

Flumazenil

Affinità elevata per recettore delle benzodiazepine si lega sul recettore GABA nello stesso sito

delle benzodiazepine. Agisce come antagonista competitivo ed è l'unico disponibile

clinicamente. Blocca molte azioni delle benzodiazepine ma non antagonista gli effetti di altri

ipnotici sedativi quali l'etanolo, oppioidi e anestetici. Viene utilizzato per prevenire o revertire

effetti depressivi sul sistema nervoso centrale ed accelerare il recupero dopo procedura di

anestesia. Ha un emivita molto breve (tre quarti d'ora-un’ora e un quarto) e sono richieste dosi

ripetute. Effetti collaterali sono agitazione, confusione, nausea, vertigini.

Buspirone

È un ansiolitico e non causa marcata sedazione e/o euforia. Non ho effetti ipnotici,

anticonvulsivanti e miorilassanti. Non agisce sul recettore del GABA ma si comporta come

parziale agonista del recettore della serotonina 1A e riconosce il recettore di due cerebrale. Non

determina fenomeni di rebound quando dismesso.

Il farmaco per manifestare la sua azione ansiolitico richiede un certo periodo, una settimana,

utile per gli stati di ansia generalizzati non per gli attacchi di panico. Buspirone e rapidamente

assorbito ma subisce un importante effetto di primo passaggio (Ha un emivita di due-quattro

ore). Non viene somministrato dagli epatopatici ed ha interazioni con svariati farmaci che ne

aumentano o ne diminuiscono i livelli e l’emivita.

Non influenza la guida, non potenzia gli altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale.

Può portare a tachicardia palpitazioni e disturbi gastrointestinali.

Analoghi sono: Isapirone, Gepirone, Tandospirone.

Zolpidem

A colazione ipnotica, si lega recettore che contiene la l’isoforma alfa1 e facilita l'inibizione

neuronale mediata dal GABA. È antagonizzato da Flumazenil, ha scarsi effetti anticonvulsivanti

e miorilassanti, efficace ipnotica simile alle benzodiazepine, ad alte dosi sopprime sonno REM e

depressione respiratoria. Da meno tollerante dipendenza, a un picco intorno a uno-tre ore,

biodisponibilità del 67%, tempo di emivita un'ora e mezza fino a tre ore e mezza. Metabolismo

epatico senza avere metaboliti attivi. Interazione con la Rifampicina.

Zaleplon

Si lega alla recettore GABA che contiene l’isoforma alfa1. Rapidamente assorbito a un emivita

di un'ora senza generare metaboliti inattivi. Ha interazioni con gli induttori e gli inibitori del

citocromo 3 A 4. Aumenta la latenza dell'inizio del sonno ma ha pochi effetti sulla lunghezze sui

vari stadi del sonno. Ad alte dosi viene potenziato l'effetto dell'etanolo.

Eszoplicone

Si lega alla recettore GABA che contiene l’isoforma alfa1. Ha un picco intorno a un'ora-un’ora e

un quarto, biodisponibilità dell'80%, metabolismo epatico, emivita di sei ore e bisogna fare

attenzione agli induttori e gli inibitori del citocromo 3 A 4.

Rameleteon

È un agonista del recettore della melatonina a livello sistema nervoso centrale. Non ha effetti

sul GABA. E rapidamente assorbito l'incontro ad un primo passaggio epatico che determina la

formazione di metaboliti attivi con un emivita di due-cinque ore. Va usato con ca