Farmacologia

FIBRATI

I fibrati sono derivati dell’acido fibrico ed hanno la capacità di ridurre i livelli

(fenofbrato, bezafibrato e gemfibrozil)

plasmatici di trigliceridi del 30-50%, ridurre i livelli di LDL del 15-20% e aumentare i livelli di HDL del 5-15%.

I fibrati interagiscono con dei recettori nucleari, chiamati PPARα , i quali

(peroxisome proliferator-activated receptors)

regolano il metabolismo lipidico trasmettendo dei segnali da fattori liposolubili al genoma: in questo modo, regolano

l’espressione dei geni che codificano per la produzione delle proteine coinvolte nella formazione e nella funzione

delle lipoproteine.

: i fibrati, essendo altamente liposolubili, sono in grado di agire

QUINDI

a livello nucleare determinando l’attivazione dei recettori PPARα. Il

PPARα, poi, forma un complesso con i retinoidi, il quale si lega a

fattori di risposta localizzati in numerosi promotori del gene. In questo

modo, si verifica la regolazione dell’espressione del gene che codifica

per le proteine coinvolte nella struttura e nella funzione delle

lipoproteine.

 l’espressione del gene mediata dal fibrato comporta:

- un aumento dell’espressione della lipoproteina lipasi e una riduzione della

(responsabile della lisi dei trigliceridi)

concentrazione dell’apolipoproteina-C, con conseguente diminuzione del triacilglicerolo e aumento della

ripulitura delle lipoproteine circolanti ricche di trigliceridi

- un aumento dell’espressione e della formazione dell’apolipoproteina-A, le quali costituiscono il rivestimento

delle HDL e, quindi, determinano un aumento di HDL circolante

- un aumento della produzione dei sistemi enzimatici responsabili dell’ossidazione dei acidi grassi epatici e nel

muscolo striato, con conseguente calo della produzione di VLDL ricche di trigliceridi

Inoltre:

- protegge la parete delle arterie perché svolge un’attenuazione della produzione di elementi pro-infiammatori

, i quali determinano un danneggiamento del vaso

(interleuchine, prostaglandine, di fibrinogeno, proteina c-reattiva)

- ha un effetto positivo sulla coagulazione e sulla fibrinolisi: infatti, riducono il fibrinogeno del 10-20%,

aumentano la fibrinolisi, attenuano l’iperaggregazione piastrinica nei soggetti con ipercolesterolemia

 dal momento che le dislipidemie aterogeniche sono spesso caratterizzate da uno stato pro-trombotico (favorisce la

, i fibrati sono in grado di ridurre in maniera significativa le complicazioni tromboemboliche

formazione di trombi)

dell’aterosclerosi.

I fibrati vengono utilizzati per il trattamento delle ipertriacilglicerolemie e della disbetalipoproteinemia.

La somministrazione avviene per via orale: il gemfibrozil può essere assunto in due dosi frazionate (prima di pranzo e

; il bezafibrato è una formulazione a lunga durata e, quindi, può essere assunto 1 v./die dopo i pasti

cena) (pranzo o

; il fenofibrato prevede un aggiustamento del dosaggio.

cena)

Effetti collaterali:

 disturbi gastrointestinali (comuni, di lieve entità e in calo con il procedere della terapia)

 mialgia: debolezza o indolenzimento da infiammazione della muscolatura involontaria

 predisposizione a sviluppare calcoli alla colecisti, in quanto aumentano le escrezioni di colesterolo dalla bile

 interazioni farmacologiche, per un potenziamento dell’effetto anticoagulante (motivo per cui è richiesto il controllo

della protrombina: ovvero, i fattori che riguardano la coagulazione)

RESINE SEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARI

Le resine sequestranti acidi biliari sono la colestiramina, il colestipolo e il colesevelam: delle resine a scambio

anionico che diminuiscono significativamente i livelli di LDL .

(anche se hanno un effetto inferiore rispetto alle statine)

Questi farmaci devono raggiungere l’intestino senza essere metabolizzati perché, a livello intestinale, legano gli acidi



e i sali biliari in un paziente iperlipidemico non trattato, la maggior parte degli acidi e dei sali biliari secreti

nell’intestino è riassorbita; in un paziente iperlipidemico trattato con resine sequestranti gli acidi biliari, invece, il

farmaco forma un complesso insolubile con gli acidi e i Sali biliari impedendo il loro riassorbimento dall’intestino.

In questo modo, si verifica abbassamento della concentrazione di sali biliari nel fegato, determinando un aumento

della trasformazione di colesterolo in sali biliari: , l’eliminazione di acidi e sali biliari con le feci, stimola la

QUINDI

trasformazione del colesterolo in sali biliari comportando una riduzione della quantità di colesterolo, il quale non

può essere utilizzata nella formazione di VLDL e LDL; l’abbassamento della concentrazione intracellulare di

colesterolo, a sua volta, stimola la produzione di recettori delle LDL che captano le LDL dal circolo per immetterle

nelle cellule.

 mediante l’eliminazione di acidi e sali biliari che legano la resina, si abbassa la quota di colesterolo disponibile per

la costruzione di lipoproteine dannose e viene stimolato il meccanismo che rimuove le stesse dal circolo.

Le resine sequestranti acidi biliari hanno anche un uso terapeutico per il trattamento delle iperlipidemie di carattere

genetico, in associazione a dieta o niacina.

La somministrazione avviene per via orale, sotto forma di granuli o compresse, insolubili in acqua e di grandi

dimensioni:

- le compresse devono essere ingoiate intere con molta acqua

- in genere, si preferisce la formulazione in granuli che può essere mescolato in un succo di frutta (NO pompelmo)

o in una minestra oppure può essere mangiato insieme a della frutta spezzettata per ovviare al gusto sgradevole

La somministrazione è meglio se viene effettuata ai pasti, ma non se interferisce con altri farmaci

Non vengono assorbite e vengono escrete interamente nelle feci.

Effetti collaterali:

 disturbi gastrointestinali : stipsi, nausea, meteorismo

(più comuni)

 interazioni farmacologiche: in particolare, può interferire con l’assorbimento intestinale di altri farmaci (infatti, si

consiglia assumere gli altri farmaci 2-3 ore prima o 4-5 ore dopo le resine)

 se consumate ad alte dosi, le resine possono ostacolare anche

(in particolare, la colestiramina ed il colestipolo)

l’assorbimento delle vitamine liposolubili : in caso di carenza, è possibile integrali con una dieta o con

(A, D, E, K)

l’utilizzo di integratori.

INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO DI COLESTEROLO (ezetimibe)

L’ezetimibe non è un farmaco di prima scelta, ma è un importante coadiuvante perché compie un’inibizione selettiva

dell’assorbimento intestinale del colesterolo, con conseguente diminuzione del trasporto del colesterolo

dall’intestino al fegato che comporta una riduzione dell’immagazzinamento del colesterolo epatico e un aumento



della clearance del colesterolo dal sangue : l’ezetimibe aiuta ad abbassare le LDL del 17% e il triacilglicerolo

QUINDI

del 6%; inoltre, aumenta le HDL del 2%.

- ha emivita lunga (pertanto, può essere assunta 1 v./die)

- viene eliminato per via fecale e renale

- non ha nessun effetto sulla concentrazione delle vitamine liposolubili

 l’unica indicazione è quella di non usarlo nei soggetti con problemi epatici

RAZIONALE D’UTILIZZO DEI FARMACI PER LE DISLIPIDEMIE: inizialmente si utilizza un unico farmaco, in casi più critici

si ricorre ad associazioni duplici o triplici [slide 32, 33 e 34 non imparare]

ppt. 7 - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE GASTROINTESTINALI E FARMACI ANTIEMETICI

Le frequenti situazioni mediche che coinvolgono il tratto gastrointestinale sono le ulcere peptiche (gastriche o

duodenali: vari disturbi gastrici accomunati da uno squilibrio tra il contenuto acido gastrico e le normali barriere difensive 

e la GERD

dell’organismo) (= patologia da reflusso gastroesofageo: riferita anche come bruciore di stomaco e indigestione un

, il vomito e la diarrea o stipsi

disturbo comune) (indotto da diversi fattori: in particolare, la chemioterapia) (problematiche di

.

svuotamento in eccesso o in difetto)

 cause di GERD:

- reflusso del secreto gastrico (formato da pepsina e acido cloridrico)

- incontinenza dello sfintere esofageo inferiore, rallentamento della velocità di svuotamento gastrico, ernia

iatale, obesità, alimentazione eccessiva oppure abiti stretti

- fumo, alcool, bevande gassate, caffe e cibi piccanti

 cause di ulcere peptiche:

- ipersecrezione di acido cloridrico

- danni mucosali, i quali possono formarsi fisiologicamente per la presenza di un’ipersecrezione di acido

cloridrico oppure per l’assunzione di farmaci che contengono sostanze corrosive per la mucosa (i fans)

- infezione da Helicobacter Pylori

- genetica, fumo e farmaci

Gli obiettivi del trattamento di GERD e delle ulcere peptiche sono: cura dei sintomi , riduzione

(fastidiosi e dolorosi)

della frequenza e della durata del reflusso, guarigione delle lesioni tissutali e prevenzione della recidiva.

Per trattamento si intende un insieme di azioni:

o educazione alimentare/comportamentale con lo scopo di perdere peso, ridurre o

(è il trattamento più importante)

evitare cibi/bevande che stimolano la produzione di acido , eliminare il

(es. cibi grassi, alcool, caffe, the, menta, …)

fumo e consumare piccoli pasti

o mantenere il busto in posizione eretta per almeno due ore dopo il pasto

o non mangiare prima di andare a dormire

o evitare movimenti che aumentano la pressione addominale (es. flessioni del busto) e l’utilizzo di abiti che

comprimono l’addome

o usare caramelle per stimolare la salivazione

o utilizzare gli antiacidi o l’acido alginico ed evitare i farmaci gastrolesivi

(es. magnesio, alluminio) (es. aspirina, fans)

 nel caso in cui questi accorgimenti e cambiamenti dello stile di vita non fossero sufficiente, è possibile ricorrere ad

una terapia farmacologica che prevede l’eradicazione dell’Helicobacter Pylori , la riduzione o

(in caso di ulcere peptiche)

la neutralizzazione dell’acido gastrico oppure la protezione della mucosa gastrica dal danno.

I farmaci antimicrobici sono molto

(l’amoxicillina, la claritromicina e la tetraciclina, ma anche il bismuto e il metronidazolo)

efficaci in caso di ulcera peptica da Helicobacter Pylori, ma non sono utilizzabili nella GERD.

I bloccanti dei recettori dell’istamina e gli inibitori della pompa

(la cimitidina, la famotidina, la nizatidina e la ranitidina)

protonica riducono il volume dell’acido

(l’esomeprazolo, il lansoprazolo, l’omeprazolo, il pantoprazolo e il rabeprazolo)

cloridrico e aumentano il pH gastrico con una notevole riduzione dell’irritazione della mucosa gastrica: pertanto,

possono essere utilizzati in ogni situazione .

(ulcera peptica gastrica e duodenale, GERD, manteniment