Farmacologia

Relazione dose-effetto nella farmacocinetica e farmacodinamica

La relazione dose-effetto può essere decomposta nella componente farmacocinetica (relazione dose-concentrazione) e farmacodinamica (relazione concentrazione-effetto). La concentrazione fornisce un legame tra la farmacocinetica e la farmacodinamica e rappresenta il punto focale dell’aggiustamento posologico basato sulla concentrazione-bersaglio.

Processi principali della farmacocinetica

I tre processi principali della farmacocinetica sono l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione. Raggiunto l’effetto massimo, non si ottiene altro perché ho saturato tutti i recettori; il valore della concentrazione plasmatica è il risultato del processo che prevede assorbimento, metabolismo, ecc. Ci sono farmaci per cui, anche se ci sono delle variazioni nella concentrazione plasmatica, danno un effetto.

Parametri farmacocinetici principali

• Emivita di eliminazione (T_1/2): tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi, è indipendente dalla dose.
• Volume apparente di distribuzione: è il volume al quale dovrebbe essere disciolto per determinare la concentrazione plasmatica.
• Clearance totale

La somministrazione intravasale di una singola dose di farmaco è la via più seguita per la stima dei parametri farmacocinetici in quanto si evitano i problemi connessi all’assorbimento del farmaco stesso.

Sistema a un singolo compartimento

• L’organismo è rappresentato da un solo componente di volume Vd.
• La dose si distribuisce istantaneamente.
• Il farmaco viene eliminato secondo una cinetica di primo ordine di costante Ke.

La variazione di concentrazione del farmaco nel compartimento è proporzionale alla concentrazione osservata in quel momento secondo la costante Ke: dC/dT = -Ke * C. Da cui si ricava che Ct = C * e^-Ke*t. Tale equazione indica che la concentrazione plasmatica del farmaco decade con andamento mono-esponenziale secondo la costante Ke, che rappresenta la somma delle costanti di velocità di tutti i processi che sottraggono farmaco all’organismo. Tale modello prevede quindi che le concentrazioni plasmatiche del farmaco decadano linearmente con pendenza Ke.

Sistema a due compartimenti

Se si considera un sistema a due compartimenti in cui Q, C, V sono rispettivamente la quantità di farmaco, la sua concentrazione, ed i volumi apparenti di distribuzione nei compartimenti centrale e periferico, mentre K₁₂ e K₂₁ sono le costanti di velocità di trasferimento del farmaco tra i due compartimenti e K₁₀ è la costante di velocità di eliminazione del farmaco dal compartimento centrale; D è la dose di farmaco somministrata per singola e rapida iniezione endovenosa.

Tale modello presuppone che:

• L’organismo sia rappresentato cineticamente da un compartimento centrale (plasma e organi altamente perfusi) e da un compartimento periferico (organi mediamente o scarsamente perfusi).
• Il farmaco entri nel sistema esclusivamente attraverso il compartimento centrale e venga eliminato attraverso lo stesso compartimento.
• Il farmaco si distribuisca istantaneamente nel compartimento centrale e più lentamente in quello periferico.
• Ogni passaggio di farmaco da un compartimento all’altro e dal compartimento centrale all’esterno avvenga con cinetica di primo ordine, cioè le velocità di passaggio siano proporzionali alle concentrazioni di farmaco nel compartimento di partenza.

Determinazione della dose

Per stabilire la dose bisogna tenere conto di tutto questo; non è possibile infatti somministrare la stessa dose a due persone che hanno lo stesso peso ma trofismo differente. La distribuzione dei farmaci ai vari tessuti dipende da:

• Distribuzione regionale del flusso ematico;
• Liposolubilità e grado di ionizzazione del farmaco;
• Legame del farmaco a macromolecole nel sangue o nei tessuti.

Il volume apparente di distribuzione è un parametro farmacocinetico che mette in relazione la quantità di farmaco presente nell’organismo e la concentrazione plasmatica.

Vd (L) = D (mg) / Cp (mg/L)

Il volume apparente di distribuzione viene definito come il volume di fluido necessario per contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma. Vd = Q/Cp. Valori elevati di Vd indicano un’ampia capacità del farmaco di distribuirsi, mentre bassi valori di Vd indicano una bassa capacità del farmaco di distribuirsi.

Emivita e somministrazione

L’emivita permette di stimare quanto tempo deve passare perché buona parte del farmaco sia eliminata. Per un farmaco con emivita di 1 ora, la sua concentrazione diventa il 50% dopo un’ora, il 25% dopo due ore, il 12,5% dopo tre ore, il 6,25% dopo quattro ore, 3,12% dopo cinque ore. Se il farmaco ha emivita otto ore, avremo valori diversi. Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazioni della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica. Sono necessarie circa 5 emivite per raggiungere lo steady-state. Sono necessarie almeno 7-10 emivite per ottenere il wash-out del farmaco.

Ci sono alcuni fattori che possono influenzare l’emivita di un farmaco come l’insufficienza renale o epatica che portano a una capacità metabolica ridotta. Avendo la penicillina che è un inibitore delle transpeptidasi con un’azione irreversibile, anche una volta che è stata eliminata, persiste il suo effetto.

Durata d'azione e fattori influenti

I farmaci possono avere una diversa durata d’azione che dipende principalmente dalla velocità di eliminazione e dai processi di biotrasformazione (metaboliti inattivi o attivi). La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli organi emuntori, dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o dei metaboliti (idrosolubilità), dalla forma farmaceutica, dalla via di introduzione. Normalmente la dose non influenza la velocità di eliminazione, tranne che non si somministrino dosi molto elevate tali da saturare i processi di eliminazione.

Livelli ematici dei farmaci

C’è una correlazione tra concentrazione plasmatica del farmaco e effetto analgesico. I livelli ematici dipendono da diversi fattori:

• Via di somministrazione
• Quantità e velocità di assorbimento
• Velocità di eliminazione
• Modalità di somministrazione
• Quantità di farmaco somministrata (dose)

Il range terapeutico è una concentrazione plasmatica di un farmaco che si trova all’interno di questo intervallo di concentrazione e garantisce l’effetto terapeutico. Per via endovenosa si raggiunge quasi immediatamente il range terapeutico, mentre per via orale è necessario più tempo. Una posizione intermedia ce l’ha la somministrazione intramuscolare.

I livelli plasmatici decadono più rapidamente per via endovenosa, portando a valori al di sotto del valore soglia. Quella per via orale impiega più tempo per l’eliminazione. Se si somministra il farmaco troppo spesso, si raggiunge il range terapeutico più rapidamente ma lo si supera anche. L’entità delle fluttuazioni nell’intervallo fra le dosi dipende principalmente dalla velocità di assorbimento, dal tempo di emivita e dall’intervallo di somministrazione.

Un altro grafico ad esempio quello della teofillina mette in comparazione la somministrazione per infusione/ora, 224mg/8ore e 672mg al giorno, le variazioni ovviamente saranno molto evidenti nella somministrazione giornaliera.

Range terapeutico e concentrazione

Range terapeutico: intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti. Concentrazione minima tossica: La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range terapeutico. Concentrazione minima terapeutica: La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.

Altri parametri farmacocinetici

• Picco ematico: La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad esempio, il picco ematico dell’aspirina somministrata per via orale si ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione.
• Emivita (T_1/2): tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di un farmaco diventi la metà. Normalmente si esprime in ore.
• Tempo di latenza: Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per la comparsa dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione terapeutica.
• Fine dell’effetto terapeutico: Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario per raggiungere nuovamente una concentrazione plasmatica al di sotto di quella terapeutica.
• Durata d’azione: L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il tempo durante il quale i livelli ematici si mantengono all’interno del range terapeutico.
• Indice terapeutico: rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica.

Ad esempio, per un farmaco che ha una dose tossica di 10g e una dose terapeutica di 2g: più è basso, più è ristretto il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco, si parla di maneggevolezza.

Monitoraggio e indice terapeutico

Per alcuni farmaci è indispensabile stabilire i livelli plasmatici del farmaco perché non è detto che la stessa dose dia la stessa concentrazione plasmatica; l’effetto terapeutico del farmaco può variare anche in base alle condizioni del paziente. Un esempio sono i farmaci per l’epilessia che vanno dosati in modo corretto a seconda dell’individuo perché hanno un indice terapeutico molto basso.

L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco dal punto di vista dell’efficacia e/o della tollerabilità, ma ci indica soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella terapeutica. Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin, sali di litio) devono essere monitorati. Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè prelevando dei campioni di sangue e determinando la quantità di farmaco presente, o indirettamente attraverso dei parametri di laboratorio, ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti misurando il tempo di coagulazione del sangue. In base ai risultati ottenuti, si aggiusta la dose da somministrare.

Valutazione clinica dei farmaci

La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto rischio/beneficio). Per stabilire un corretto rapporto rischio/beneficio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi). Bisogna tenere presente che il rapporto rischio/beneficio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi, in certe situazioni, un farmaco che ha in generale un rapporto rischio/beneficio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici).

Determinazione della dose

Dose: Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto terapeutico.

Posologia: Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco. Esempio di posologia: Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni.

Dose massima: La massima quantità di farmaco tollerata, senza che si verifichino effetti tossici.

Dose giornaliera: La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore.

Fattori da considerare nella determinazione della dose

• Modalità di somministrazione
• Peso, ma anche superficie corporea per alcuni antitumorali
• Età
• Patologie concomitanti
• Gravidanza
• Contemporanea somministrazione con altri farmaci (vitamina K può annullare l’effetto del warfarin).

Integratori alimentari non sono farmaci e sono dati a pazienti sani. Per terapie croniche si rischia di dover poi aumentare la dose poiché l’organismo sviluppa una sorta di tolleranza. Per altri farmaci che agiscono sul SNC si rischia la dipendenza e una volta che viene interrotta la terapia, può avvenire una crisi di astinenza.

Metabolismo e biotrasformazione

Con il termine metabolismo si intendono le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell’organismo. La sede principale dei processi metabolici è il fegato per l’azione di enzimi microsomiali delle cellule epatiche, ma ci sono anche altre sedi di metabolizzazione di minore importanza come il rene, il polmone, l’intestino (anche per azione della flora batterica). Il fegato si trova in posizione ideale per intercettare i tossici ingeriti e svolge un ruolo primario nella biotrasformazione. La biotrasformazione epatica è la via principale per la regolazione della concentrazione del farmaco, trasforma composti lipofilici in metaboliti idrosolubili e facilmente eliminabili con l’urina.

Ci sono mutazioni geniche che favoriscono la detossificazione di sostanze tossiche naturali, sono vantaggiose e vengono selezionate. I farmaci subiscono gli stessi processi di detossificazione, vengono convertiti in composti meno tossici o efficaci oppure in composti più tossici ed efficaci o a formare dei composti con diversi effetti positivi e/o effetti tossici.

Per biotrasformazione si intende un processo che trasforma il farmaco in una molecola più idrosolubile in modo tale da consentire la sua eliminazione attraverso il tubulo renale. Infatti le molecole liposolubili, una volta giunte all’interno del tubulo prossimale, sono in grado di retrodiffondere superando la parete tubulare. Questo processo avviene principalmente nel fegato, che è l’organo chiave per la biotrasformazione, tuttavia esistono anche altri siti meno rilevanti come la placenta e l’intestino.

Esistono diversi e possibilità di risultati a seguito del metabolismo di un farmaco:

• Farmaco attivo diventa INATTIVO = quadro seguito dalla maggioranza dei farmaci
• Farmaco attivo resta ATTIVO = caso dell’eroina che viene convertita in morfina
• Farmaco inattivo (PRO-FARMACO) diventa attivo = caso di alcuni farmaci come cortisone, prednisone, ciclofosfamide e azatioprina.
• Farmaco attivo diventa TOSSICO = caso del paracetamolo o dei sulfamidici.

Reazioni di biotrasformazione

Le reazioni di biotrasformazione si dividono in due categorie:

• Reazioni di FASE 1: comprendono idrolisi, ossidazione, riduzione, idrossilazione, dealchilazione che trasformano il farmaco in un metabolita più idrosolubile, smascherando o creando dei gruppi funzionali polari come –OH, -SH₂, -NH₂.
• Reazioni di FASE 2: reazioni principalmente di coniugazione con molecole che si legano ai gruppi polari creati precedentemente con la funzione sempre di rendere il metabolita più solubile. In genere il principale elemento utilizzato è l’acido glucuronico (glucurono-coniugazione), ma si possono anche usare l’acido solforico, l’acido acetico o un aminoacido. Il risultato in genere è un composto inattivo, tranne il caso della morfina glucuronata che è molto più potente della forma base.

Esistono comunque dei casi in cui il farmaco che ha subito una reazione di fase 1 possiede dei gruppi polari a sufficienza da renderlo idrosolubile e questo permette di saltare la fase 2 e passare direttamente nei reni. Esistono anche eccezioni per cui il farmaco salta entrambe le reazioni in quanto già idrofilo. Ci sono anche alcuni casi in cui le fasi vengono invertite, tipicamente il caso dell’isoniazide che prima viene acetilata (fase 2) e poi idrolizzata (fase 1).

Sistemi enzimatici per la biotrasformazione

I sistemi enzimatici deputati alla biotrasformazione sono diversi e si possono suddividere in:

• Enzimi microsomiali che catalizzano principalmente reazioni di ossidazione o di coniugazione e il ruolo cardine dell’operazione è a carico del citocromo P-450 (CYP) che è un complesso multienzimatico costituito da un gruppo eme centrale e concentrato massimamente negli epatociti.
• Enzimi non microsomiali che catalizzano alcune idrolisi e coniugazioni. Alcuni di questi enzimi sono controllati geneticamente e in alcuni individui mutazioni geniche o polimorfismi possono compromettere la funzione dell’enzima sia in positivo che in negativo. Esistono diverse sostanze in grado di fungere da INDUTTORI enzimatici o INIBITORI (competitivi o non competitivi).

Reazioni di ossidazione

Le reazioni di ossidazione sono svolte da enzimi microsomiali (ossidasi a funzione mista o monossigenasi) o non microsomiali anche se in modo molto meno rilevante (ADH, xantino-ossidasi, ecc.). Tra gli enzimi microsomiali, le più importanti ossidasi a funzione mista sono il CYP e la citocromoreduttasi. Il CYP prevede l’utilizzo di NADPH, H⁺ e ossigeno per catalizzare le reazioni.