Farmacologia - II semestre

H O

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La loro espressione in membrana è regolata dall’ormone anti-diuretico ADH

Se si va a bloccare il recettore dell’ADH, di conseguenza si perde acqua diuresi

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Gli antagonisti del recettore dell’ADH sono però poco utilizzati

I recettore viene invece stimolato nei casi di enuresi, possono essere utilizzati anche agonisti

SISTEMA DELLA RENINA

I recettori β a livello dell’apparato iuxtaglomerulare controllano il rilascio di renina

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La renina è molto importante per il controllo della volemia sistema renina-angiotensina-aldosterone

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Tutto il sistema si basa sul controllo della secrezione di renina a livello delle cellule iuxtaglomerulari, esistono tre diversi meccanismi di

controllo:

1. Barocettori dell’arteriola afferente

Rilevano un flusso ridotto (= calo di pressione), è necessario un recupero del

volume con produzione di renina

2. Stimolazione delle fibre simpatiche che innervano le cellule iuxtaglomerulari

Esprimono i recettori β adrenergici stimolo simpatico e rilascio di renina

⇾

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3. Meccanismo della macula densa

Le cellule della macula densa sentono la concentrazione di NaCl nell’ultimo

tratto dell’ansa di Henle

Le cellule della macula densa sono delle cellule dell’ansa di Henle differenziate

che hanno la proprietà di sentire la concentrazione di NaCl tramite un meccanismo di comunicazione in cui sono coinvolte le

prostaglandine e l’adenosina

Razionale del sistema

- Se si ha tanto NaCl, non serve riassorbimento di ulteriore Na inibizione della renina

+ ⇾

- Se si rileva poco NaCl, è stato filtrato poco Na attivazione del sistema della renina, aldosterone permette recupero di Na

+ +

⇾

Il recettore che permette l’internalizzazione di Na è lo stesso inibito dalla furosemide

+

Nel caso di un paziente sotto trattamento con la furosemide, l’NaCl non entra nella macula densa e quindi si attiva la renina

L’effetto dei diuretici d’ansa è quello di aumentare la secrezione di renina interferendo a questo livello

Le prostaglandine vengono prodotte e rilasciate a livello renale (PGE ) e hanno un effetto vasodilatatorio

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sono prodotte dalla macula densa per stimolare le cellule iuxtaglomerulari a secernere renina

I FANS inibiscono le COX diminuzione delle prostaglandine e della renina vasocostrizione ritenzione idrica

⇾ ⇾ ⇾

Riduzione del flusso a livello dell’arteriola afferente stimola le cellule iutxaglomerulari ad aumentare lo stimolo di secrezione di renina,

costrizione dell’efferente

L’aterosclerosi può colpire le arterie renali, in caso di stenosi dell’arteria renale si ha un flusso sanguigno minore al glomerulo e quindi

meno filtrazione attivazione del sistema della renina per evitare una riduzione della pressione idrostatica nel glomerulo

⇾

vasocostrizione dell’arteriola efferente per ripristinare la pressione glomerulare e garantire una corretta filtrazione

La renina è una proteasi che attiva l’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I

L’angiotensina I a sua volta viene convertita in angiotensina II dall’enzima ACE convertasi

L’ACE convertasi viene espressa in tutte le cellule endoteliali, ma soprattutto a livello polmonare

L’angiotensina II impatta sulla volemia regolando il rilascio di aldosterone

Angiotensina II

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L’angiotensina II va a svolgere diverse funzioni, gli effetti principali sono 3:

1. Alterazioni della resistenza periferica

Genera delle risposte pressorie rapide

Effetto di vasocostrizione diretta: il recettore per l’angiotensina II si trova sulle cellule

∘ muscolari lisce vasali (recettori di tipo 1 e 2) accoppiati alla fosfolipasi C

attivazione della cellula muscolare per l’aumento di Ca e vasocostrizione

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Effetti indiretti sul tono vascolare: i recettori si trovano nel terminale simpatico delle fibre

∘ post-gangliari

se vengono stimolati avviene un aumento di Ca e di conseguenza un aumento del rilascio

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di neurotrasmettitore effetto di potenziamento del rilascio di noradrenalina in periferia

⇾

∘ Aumento a livello centrale del tono simpatico

∘ Partecipano al rilascio di catecolammine dalla midollare del surrene

Alterazioni della funzione renale

2. I recettori sono espressi sulla corticale del surrene e al loro attivazione porta al rilascio di aldosterone che ha effetti diretti sul tubulo

renale e sull’emodinamica renale

localizzati sull’arteriola afferente, costrizione garantisce la filtrazione renale

Alterazione delle strutture vascolari

3. Porta all’aumento della concentrazione di Ca nelle cellule di lavoro cardiaco ⇾ attivazione di protoncogeni e fattori di crescita

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Se presente in elevate concentrazioni, l’angiotensina II è una molecola implicata nel rimodellamento cardiaco

Nello scompenso cardiaco, oltre al fatto che il cuore non riesce più a pompare quanto dovrebbe, il problema maggiore è il processo

di rimodellamento e di riorganizzazione della struttura ventricolare (visibile ipertrofia e miocardiopatia dilatativa, le camere sono

più grosse ma la loro capacità di svuotarsi è minore)

L’angiotensina II e le catecolammine agiscono rimodellando il tessuto cardiaco ⇾ farmaci che lo impediscono

Non esiste solo lo scompenso cardiaco sistolico, ma anche diastolico: caso in cui il cuore è troppo rigido, non si riempie abbastanza

anche questo tipo di scompenso è dovuto a rimodellamento

Dato che l’angiotensina II ha dei ruoli così importanti, sono stati sviluppati dei farmaci che agiscono su di esso

Due classi: Captopril

- inibizione della sintesi di angiotensina II, blocco dell’ACE convertasi ⇾ ACE-inibitori ( )

Losartan

- blocco del recettore ⇾ sartani ( )

Effetto sulla volemia e sulla resistenza

∎ ACE-INIBITORI

Sicuramente hanno un effetto sul tono vascolare

Hanno effetti ipertensivi sul tono vascolare, ma utilizzando questi farmaci veniva vista anche una vasodilatazione ⇾ secondo

meccanismo di azione

L’enzima ACE convertasi si chiama anche chinasi II ⇾ la sua funzione è quella di metabolizzare la bradichinina, un mediatore

dell’infiammazione con recettori localizzati sulle cellule endoteliali

I recettori sono accoppiati a proteine G che attivano la fosfolipasi C che a sua volta induce un aumento della concentrazione di Ca 2+

avviene l’attivazione dell’eNOS endoteliale che stimola la vasodilatazione

Inibendo l’ACE convertasi, la bradichinina non viene più metabolizzata e quindi si accumula stimolando un aumento dei livelli di NO e

quindi una maggiore vasodilatazione

L’accumulo di bradichinina avviene anche a livello respiratorio, effetto avverso: tosse secca perché si accumula e va a stimolare le fibre

sensitive (30% dei pazienti)

Sono teratogeni

∎ SARTANI

Sono antagonisti del recettore per l’angiotensina II di tipo AT1

Problemi: è necessario cambiare la modalità di produzione industriale di queste molecole perché possono produrre un metabolita

cancerogeno ACE-inibitori sartani

L’utilizzo combinato di + è da pensare con molta cautela perché possono provocare insufficienza renale

Questi farmaci non sono diuretici, ma modificano la resistenza periferica

Si tratta di una classe di farmaci che stanno a cavallo tra i farmaci che modificano la volemia e quelli che modificano il tono vascolare:

stanno in entrambi i gruppi (diuretici regolano solo la volemia, i calcio-antagonisti solo il tono)

B. Controllo del TONO VASCOLARE

Modificazioni del tono periferico

Il Ca nelle cellule muscolari lisce regola il meccanismo di contrazione tramite la myosin light chain kinase, può essere mobilizzato da

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stores intracellulari e dall’esterno blocco dell’ingresso ha effetto sulla contrattilità della cellula muscolare liscia

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NITRODERIVATI

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L’NO è un mediatore fisiologico che porta a vasodilatazione

Essendo un gas, non può essere somministrato come tale

Vengono utilizzate delle molecole che agiscono come donatrici di NO molecole che si distribuiscono e rilasciano NO nei tessuti

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Possono essere assunti in diverse vie:

- via sublinguale (nitroglicerina)

- via transdermica (cerotto)

- via endovenosa

Sono molto liposolubili

Hanno soprattutto un effetto sui vasi di capacitanza, rispetto a quelli di resistenza

Hanno un effetto soprattutto a livello venoso sono farmaci che diminuiscono il ritorno venoso al cuore

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Vengono utilizzati per trattare l’insufficienza cardiaca e l’angina pectoris (malattia ischemica delle coronarie) che resta stabile per

lunghi periodi

Il paziente durante un attacco di angina assume nitroglicerina per via sublinguale: il farmaco entra in circolo direttamente saltando il

circolo epatico, provoca così una vasodilatazione immediata dei vasi

Gli effetti farmacologici della nitroglicerina sono stati dedotti da una situazione che si verificava in una fabbrica di dinamite, quindi che

utilizzava nitroglicerina operai la respiravano tutto il giorno e avevano molto spesso mal di testa perché provoca la vasodilatazione

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dei vasi meningei e conseguente cefalea

Pazienti che assumono nitroderivati non devono assumere il Viagra (sildenafil) perché l’NO liberato dal farmaco attiva la guanilatocilasi

che stimola un aumento di cGMP shock se allo stesso tempo viene bloccata la degradazione di cGMP a valle

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Esiste una popolazione molto a rischio di malattie cardiovascolari che non risponde bene agli ACE-inibitori afro-americani

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Servono altissimi dosaggi affinchè abbiano degli effetti terapeutici, perché?

Ipotesi: sono i discendenti degli schiavi deportati dall’Africa, si pensa che possano essere stati selezionati per avere un sistema renina-

angiotensina-aldosterone particolarmente attivo

solo il 10% arrivava vivo negli Stati Uniti, molti morivano a causa di gastroenteriti infettive, quindi per elevata perdita di acqua

sopravviveva chi riusciva a trattenere più sodio chi aveva sistema RAA molto attivo è stato selezionato

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Per curare questi pazienti vengono utilizzati in combinazione:

- donatore di NO vasodilatante (isosorbide dinitrato) utilizzato per l’angina pectoris

- idralazina: evita che il paziente smetta di rispondere e vada in tolleranza

BLOCCANTI DEI CANALI DEL Ca 2+

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Agiscono sui canali del Ca della muscolatura liscia

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Storicamente vengono chiamati “calcio-antagonisti”, ma non antagonisti dal punto di vista farmacologico (il Ca non è un ligando, non

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lavorano su un recettore)

Questi canali sono presenti nelle cellule muscolari lisce, ma anche nel cuore sia nelle cellule di lavoro che nel tessuto di conduzione

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La nifedipina è un potente vasodilatatore del sistema vascolare periferico e delle coronarie (si può utili