Farmacologia

FARMACOLOGIA

A.A. 2020-2021

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FARMACOLOGIA

Giovanna Caderni,

INTRODUZIONE alla farmacologia (lez.1 - 30/09)

Farmacologia è una branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e l’interazione con esseri viventi,

farmaco,

sopratutto l’uomo ovviamente, ma non solo. Partiamo definendo cosa è un una qualunque sostanza

uin grado di esercitare un effetto biologico su esseri viventi, per cui si usa come strumento terapeutico con cui

si interviene per fermare processi patologici, ma servono anche per capire e comprendere eventi biologici in

biologia sperimentale sopratutto. La farmacologia ha radici fin da culture antichissime, a partire dai popoli

egizi dove gia si hanno papiri che parlano di effetti terapeutici di varie piante. La farmacologia nasce perciò

come farmacologia erboristica, e le piante venivano usate sia come rimedi, che come effetti tossici volontari

(vedi per esempio Socrate che bevve la cicuta). Queste piante venivano chiamate “semplici”.

Paracelso,

Nel parlare dei punti salienti della farmacologia possiamo dire che che un alchimista svizzero della

fine del 1400, è considerato il padre fondatore della farmacologia. La tiriaca fu uno dei primi “farmaci” usati.

Paul Ehrlich,

Dopodiché la farmacologia si sviluppo con che intuì la chemioterapia batterica, ovvero che intuì

la necessità di trovare quel “proiettile magico” come egli disse, che uccide il patogeno (il batterio in questo

caso) senza però danneggiare l’ospite. Sviluppò il Salvarsan nel 1910 che venne usato per curare la sifilide.

Fleming,

Parlando di antibiotici possiamo annoverare che scoprì la penicillina, scoprendo che nei punti di

quelle capsule petri con muffe che producono la penicillina, non potevano crescere colonie batteriche,

adoperandolo poi su modelli animali come topi poi si iniziò la vera sperimentazione del farmaco. Per molto

tempo poi i farmaci furono estratti da piante e sintetizzati per via chimica, per arrivare nel 1982 a avere il primo

farmaco, l’insulina, prodotto per vie biotecnologiche, che ancora oggi vengono utilizzate largamente.

preparazioni farmaceutiche, specialità,

Iniziamo a parlare di alcune definizioni. Cosa intendiamo per o sono

preparazioni nella quale il principio attivo (il farmaco vero e proprio) è associato a altri componenti (eccipienti)

in modo da renderlo maneggevole ed assumibile dal paziente. Questi eccipienti non hanno un significato

farmacologico, ma sono fondamentali. Infatti per ogni per esempio compressa o pastiglia ce una quantità

davvero piccola di principio attivo, che sarebbe impossibile in da assumere, per cui l’eccipiente per esempio

serve per aumentare il volume generale della pasticca, ma protegge anche da aggressioni esterne

(temperatura, umidità, agenti chimici ecc...). Tra eccipienti ci sono anche molecole che “nascondono” per

esempio in parte un gusto altrimenti eccessivamente sgradevole. Ma questi eccipienti per come sono stati

sviluppati non influenzano le attività farmacologiche del principio attivo, quindi su quella che viene detta

farmacodinamica, branca della farmacologia che si occupa di studiare le interazioni principio attivo e

bersaglio. 2

farmacocinetica,

Altra branca è importante come ovvero quella parte della farmacologia che indaga su cosa

succede al farmaco una volta che viene assunta.

Il nome dei farmaci è vasto e possiamo usare:

Nome chimico, ci permette di poter valutare la composizione, per esempio sulla

• scatola dell’aspirina leggiamo acido acetilsalicilico, nome chimico dell’aspirina,

che ci fa identificare il farmaco con sicurezza sulla base chimica, in modo univoco

• Nome commerciale, come l’Aspirina, Ascriptin, sempre acido acetilsalicilico ma

con nome diverso. Se parliamo di Aspirina, con la A maiuscola, nome

commerciale viene sottoposto a brevetto dalla ditta, la Bayer in questo caso, che

brevetta il farmaco per una ventina d’anni circa e scaduti questi anni la ditta puó

vendere il principio attivo a altre ditte che producono lo stesso farmaco, ma con

farmaci generici equivalenti.

un nome diverso, quelli detti o

• Nome generico, per esempio per quanto appena detto sopra si parla di aspirina

con la A minuscola in questo caso. Quindi si identifica il farmaco una volta

scaduto il brevetto originale.

placebo,

Altra definizione importante è il nome di ovvero sostanza inerte priva di effetti biologici. Lo usiamo

per esempio nel fare uno studio clinico per valutare l’efficacia di un farmaco nuovo che deve essere messo in

commercio. Quindi per sapere se funziona posso immaginare di avere due gruppi di persone, a uno do il

farmaco vero, e a uno non do niente di fatto, ma siccome esiste un fattore psicologico che puo influire sulla

risposta a un farmaco, si tende a dare una pasticca identica al farmaco vero, ma completamente vuota e priva

di principio attivo, sebben ci siano tutti gli eccipienti. Si usa per compiacere il paziente reclutato in un test, per

valutare l’effetto terapeutico escludendo la parte psicologica della cura.

Un altro punto importante della farmacologia è che per evocare una risposta farmacologica questo principio

attivo deve interagire in modo specifico con uno o più costituenti cellulari, che possono essere proteine, acidi

bersagli di azione recettori,

nucleici ecc... e vengono chiamati o di anche se termine più improprio e fa più

confusione, e si intende la macromolecola biologica con cui il farmaco interagisce nel modo più specifico

possibile. Questa interazione indispensabile venne riconosciuta da Ehrlich con la frase “corpora non agunt nisi

fixata”, ovvero gli agenti non agiscono se non sono fissati, o legati, a una molecola. È importante perche tutto

cio che vediamo come risposta del principio attivo è per il legame tra due macromolecole. Capire la natura

chimica dei bersagli di azione ci aiuta a capire anche il funzionamento di cellule o sistemi fisiologici piu

complessi. Sono per lo piu bersagli come proteine di membrana, recettori, ma sono anche acidi nucleici per

biscloro-etilenammina

esempio. Per esempio il è un composto abbastanza instabile, cove va via il cloro,

formando composti attivi con carbocationi positivi che sono sostanze estremamente nucleofile, cercando

molecole ricche di elettroni, trovandoli e legandoli con legami covalenti. Un bersaglio papabile è sicuramente

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una base azotata, danneggiando fortemente il DNA, inducendo (o meglio dovrebbe indurre) per esempio una

cellula tumorale a andare in apoptosi e morire quindi.

Pero la maggioranza di farmaci ha proteine come bersaglio di azione, e sono proteine di vario tipo, strutturali,

trasportatori, canali, enzimi e recettori fisiologici. Questi recettori sono delle proteine per l’appunto deputate al

riconoscimento di sostanze chimiche endogene, per esempio il classico recettore per l’acetilcolina nel sistema

nervoso centrale o periferico, ma anche i recettori per adrenalina e noradrenalina, che sono classici recettori

con cui possiamo farmacologicamente interagire, o diminuendone l’attività, o potenziandola. E sono recettori

molto usati in fisiologia e farmacologia, perche modulandone l’attività possiamo regolare alcune funzioni che

NON azzerano

magari sono alterate. Ce anche da dire che i farmaci quasi sempre un’attività fisiologica, ma la

regolano. Parlando dei recettori fisiologici, macromolecole che riconoscono mediatori endogeni, si parla di

agonsti (farmaco che legando il recettore ne modifica la % in stato attivo generando una risposta biologica

antagonista

simile al ligando naturale) o (farmaco che lega il recettore impedendone l’azione).

recettori colinergici,

Tra esempi di bersagli recettoriali possiamo trovare per esempio nei qua sotto elencati,

ovvero leganti l’acetilcolina, la nicotina è non fisiologico, e ha effetti importanti, stimolandoli e avendo effetti

sul SNC e non solo, e da notare che i recettori colinergici sono

anche detti nicotinici. Ci sono poi alcuni veleni, come l’alfa-

bungarotossina, o la tubocurarina (il curaro che ricorda era utile

per abbassare infatti il potenziale di placca nelle fibre muscolari,

infatti vanno a inibire i recettori all’acetilcolina) che invece

inibiscono completamente i recettori colinergici nicotinici.Oppure i

recettori oppiacei vedono la morfina come agonista per esempio e il naloxone come antagonista.

canali ionici

Un altra classe di bersagli importante sono per esempio i che permettono il passaggio degli ioni,

specifici, in modo estremamente regolata. Facendo ancora riferimento alla fisiologia i canali ionici sono

indispensabili per le cellule eccitabili per esempio. Quindi modulando questi canali posso avere effetti

fisiologici, ma in realtà farmacologici, di grande rilevanza. Posso per esempio aprire o chiudere tali canali. Un

anestetici locali,

esempio di canale ionico come bersaglio è l’uso degli un gruppo di farmaci che

canali al sodio

anestetizzano piccole zone del nostro corpo, e sono i bloccando gli stimoli dei neuroni

dolorifici. enzimi, statine

Oppure ci sono farmaci contro come le per inibire la sintesi del colesterolo per esempio. Ma

sempre in questo ambito per esempio contro virus come l’HIV che bloccano le retrotrascrittasi.

trasportatori

Ci sono poi farmaci che vanno a inibire che trasportano in modo trans-membranario molecole

che altrimenti da soli non passerebbero. Per esempio abbiamo nelle terminazioni nervose la colina o la

noradrenalina, nelle sinapsi adrenergiche. In questo caso infatti per esempio il neurotrasmettitore viene

sempre recuperato dalla sinapsi, per cui le nostre cellule hanno un trasportatore che prende il

neurotrasmettitore nello spazio inter-sinaptico per riportarlo nel terminale pre-sinaptico. Ci sono farmaci, per

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anti-depressivi cocaina

esemoio che agiscono bloccando questi trasportatori. La per esempio è una

sostanza da abuso che cmq ha gli stessi effetti.

Altra cosa da dire dell’interazione farmaco-bersaglio biologico recettoriale, è relativa un’altra specificità. Infatti

abbiamo detto che il principio attivo deve interagire in modo specifico con bersagli di azione, siano proteine

recettoriali, trasportatori o canali ionici, o quello che è. È una specificità reciproca farmaco-recettore e

recettore-farmaco (anche con recettori simili tra loro) e questa specificità vacilla quando le dosi del farmaco

entro certi limiti di dosaggi

sono sopra a certi livelli. Quindi la specificità del farmaco per quel bersaglio è

valida, tuttavia sopra a un dosaggio limite, è possibile che il farmaco non leghi il bersaglio primario ma anche

effetti collaterali,

altre proteine o bersagli, dando i cosiddetti e quindi fenomeni spesso di tossicità. È

importante specialmente quando si ha a che fare nello sviluppo di nuovi farmaci.

Interazione farmaco bersaglio (lez.2 - 02/10)

Parliamo di alcuni aspetti teorici dell’interazione farmaco-bersaglio. Abbiamo detto in precedenza che i

proteine

bersagli di azione dei farmaci sono per lo più con cui i farmaci interagiscono chimicamente, e da

questa interazione scaturisce la vera e propria azione farmacologica. È necessaria quindi l’interazione

recettori fisiologici,

farmaco-bersaglio. Talvolta sono ovvero macromolecole deputate al riconoscimento di

sostanze chimiche endogene (neurotrasmettitori, fattori di crescita e ormoni) e alla generazione delle risposte

biologiche. I bersagli tuttavia possono anche essere proteine che non sono recettori fisiologici, ma talvolta

non hanno un vero ligando, ma cmq si usa sempre il termine recettore.

che non hanno bersagli specifici,

Vediamo subito che ci sono eccezioni, ovvero ci sono alcuni farmaci ma

hanno azione più chimica che fisica, come l’acqua ossigenata, che agisce in virtù del fatto che è una molecola

fortemente ossidante. Il bicarbonato di sodio viene usato come anti-acido, ma anche l’idrossido di magnesio

o di alluminio agiscono in modo chimico. Uguale lo sono i disinfettanti o lassativi osmotici. La caratteristica di

grammi millilitri.

questi farmaci è la dose abbastanza elevata, infatti si parla di e

Detto questo vediamo formalmente come viene vista l’interazione tra il nostro farmaco, X e il suo recettore R.

È una reazione trattabile come qualsiasi reazione chimica, per cui X+R genera un complesso XR in cui il

farmaco lega in modo piu o meno stabile il recettore per dare questo legame per cui il recettore assume una

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conformazione attiva XR* che da origine a un evento biochimico cellulare che porta all’effetto finale

farmacologico che è quello che cerchiamo. L’effetto finale quindi viene dato proprio da questo legame tra X e

R. X + R ⇌ XR ⇌ XR *

reversibile irreversibile.

È un legame o L’interazione tra farmaco e recettore è generalmente mediata da

legami chimici deboli a bassa energia, quindi attrazioni di Van der Waals, a idrogeno, ionici o idrofobiche, per

cui è necessaria anche una bassa energia per romperle. Quindi vediamo anche che potremmo avere per lo piu

complessi reversibili, basati su interazioni chimiche deboli (ormone-neurotrasmettitore) oppure ci sono

complessi irreversibili

legami covalenti la dove originano come il legame aspirina-ciclossigenasi. Per quanto

riguarda interazione farmaco-bersaglio la dove il legame è irreversibile, possiamo dire che un aspetto

importante è che ci deve essere una buona, se non ottima, specificità tra farmaco e bersaglio. Ovvero che le

molecole del farmaco devono essere sufficientemente complementare al bersaglio di azione R in modo da

avvicinarsi e stabilire cosi una serie di legami deboli che pero sono rafforzati dal fatto di essere molteplici e

molto vicini tra loro. Ovviamente le molecole di farmaco sono notevolmente inferiori rispetto a tutte le

molecole con cui potrà contattare, per cui verrà a contatto con tantissime molecole diverse che possono

avere una forma piu o meno affine a quella del farmaco. Ma questo poi riesce a dare l’effetto biologico sono

per affinità e complementarietà eccellenti e perfette. Questa specificità tra farmaco e recettore sono anche

date dalla quantità di farmaco ovviamente. Se il farmaco è in grandi quantità ovviamente porta a un legame

totale con il recettore bersaglio di notevole entità. È anche pero il motivo per cui prendendo piu farmaco del

dovuto ho effetti collaterali, perche allora il farmaco inizia a interagire anche con molecole meno affini.

Per esempio la somministrazione del beta-2 agonista (che viene dato in soggetti asmatici per indurre bronco-

dilatazione per lo più) in quantità eccessive puo dare luogo a effetti collaterali come per esempio stimolazione

anche di recettori beta-1 con aumento della frequenza cardiaca, con problemi gravi per i cardiopatici

sopratutto.

I legami irreversibili sono per lo più covalenti, o comunque anche quando i legami deboli sono così numerosi

da richiedere una notevole energia per la rottura complessiva. Per esempio

parliamo dell’acetil-colin-esterasi (che rimuove l’acetilcolina nelle giunzioni

sinaptiche e contribuisce al re-uptake della colina) per cui ci sono farmaci, come

neostigmina

la o anche insetticidi che legano l’enzima irreversibilmente

bloccandone l’attività. Quindi l’acetilcolina rimane piu a lungo nella sinapsi e si ha

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allora in questo modo sicuramente una maggiore stimolazione.

Tornando al sistema teorico del la formula diciamo X+R=XR, sono state fatte varie trattazioni tra cui una di

azione di massa.

tipo chimico che segue totalmente le leggi di Quidni avremo un farmaco che lega il

recettore e la formazione viene regolata da una Ka (costante di associazione) e da una Kd (costante di

dissociazione). Si immagina che su ogni recettore ci sia solo un legame per il farmaco, e il legame sia

Ka [RX]/[R][X], Kd

reversibile. Ricorda che si calcola come mentre il reciproco di Ka (1/Ka).

Altra cosa che possiamo dire sulla legge di azione di massa è che ci possiamo immaginare

che nel nostro organismo ci sia un numero totale di recettori che è dato dalla somma dei recettori a cui il

Rt=R+RX).

farmaco si è gia legato, piu i recettori non legati (quindi Dopo una serie di elaborazioni

matematiche arriviamo alla seguente equazione: [X ][RT ]

[R X ] = K + [X ]

d

È importante perche mi dice da cosa dipende la concentrazione del legame del complesso farmaco-recettore.

Ci dice che la concentrazione di RX è direttamente dipendente dal numero di recettori totali, dalla

concentrazione del farmaco, e inversamente dalla somma di Kd e sempre la concentrazione del farmaco X.

Bmax

Quindi dopo una breve rielaborazione la stessa formula puó essere espressa con l’uso di al posto di

[RT] nell’equazione (1), di fatto arriviamo dopo una serie di elaborazioni ad una netta somiglianza con la legge

Michaelis-Menten

di (2) riguardante la velocità di un enzima, ovvero:

[X ]B [S ][v ]

ma x ma x

v =

B =

(1) , che è molto simile a (2) K + [S ]

K + [X ]

d m

isoterma di legame di Langmuir-Hill,

La curva che viene descritta dall’equazione, è una curva detta o e la

vediamo qua, dove sulle ascisse si ha la concnetrazione lineare (in nM) del farmaco, e sulle ordinate invece la

concnetrazione del complesso farmaco-recettore. La curva, l’iperbole, dice che aumentando la

concnetrazione di farmaco, aumenta anche la formazione

plateau asintoto

dei complessi farmaco-recettore a un o

(generato dal numero di bersagli nel sistema) che ci dice

saturazione.

che quindi è presente il fattore della Ma si

vede anche un’altra cosa, ovvero che il legame del

farmaco al recettore avviene proprio nei primi punti del

grafico, per cui a dire la verità capire cosa succede a bassissime concentrazioni di farmaco è abbastanza

completo. Quidni una possibilità è di andare a usare anziché usare l’asse lineare in nM, si usa la

concentrazione logaritmica. E possiamo vedere che quindi possiamo megli