Farmacologia - farmacogenetica

Farmacogenetica

Le reazioni avverse ai farmaci sono la quarta causa di morte negli USA, dopo infarto del miocardio, tumori e ictus. La maggior parte di queste morti è causata dalla variabilità individuale nella risposta ai farmaci. Questa variabilità può portare a una mancata efficacia di un determinato trattamento farmacologico con esposizione dei pazienti ai soli effetti collaterali o tossici del farmaco stesso. Il 90% delle persone con più di 65 anni assume più di un farmaco al giorno e questo causa un aumento della probabilità di risposte avverse. La frequenza di risposte avverse ai farmaci negli anziani è tra il 10-35%.

La variabilità individuale dipende da: età, sesso, stile di vita, componente genetica (polimorfismi dei geni codificanti per proteine coinvolte nella risposta al farmaco).

Farmacogenetica: disciplina che studia le basi genetiche della risposta individuale ai farmaci

I geni che influenzano la risposta a un trattamento possono essere distinti in tre grandi classi:

• Geni codificanti per il bersaglio terapeutico primario (recettori o enzimi)
• Geni codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo del farmaco
• Geni coinvolti nell’ADME (Assorbimento-distribuzione-metabolismo-eliminazione) del farmaco

I geni che influenzano la risposta ai farmaci possono presentare varianti alleliche nella popolazione, cioè essere polimorfici. Sono polimorfici tutti quegli alleli (o loci) presenti almeno nell'1% della popolazione.

Polimorfismi

I polimorfismi più interessanti sono:

• SNP (single nucleotide polymorphism): a carico di singole basi
• CNV (copy number variation)

SNP

Sono classificati in base alla localizzazione del gene:

• cSNP negli esoni, si tratta di polimorfismi che cambiano una tripletta nucleotidica e possono essere:
  • Polimorfismo che causa un codone di stop proteina tronca
  • Polimorfismo non sinonimo, cambia l'aminoacido
  • Polimorfismo sinonimo o silente, cambia la tripletta ma non l'aminoacido. Cambia però la struttura del RNA che può influenzare l’emivita dello stesso. Frequente è una modificazione dell'emivita della proteina. Si stima la presenza di circa 4 cSNP per gene.
• pSNP nelle regioni perigeniche (regioni regolatorie al 5’ e 3’, introni), possono causare:
  • Modificazione di siti regolatori per fattori di trascrizione (che si possono legare di più o di meno)
  • Modificazione di siti di splicing (può rimanere un introne causando la formazione di codoni di stop e proteina tronca o portare al salto di un esone con proteina più corta)
• rSNP regioni intergeniche (r=random)

Farmacogenetica in terapia antineoplastica

Nel tumore si ha la presenza di due genomi: del paziente e del tumore. Il tumore può acquisire resistenza ai farmaci grazie a un aumento della P-glicoproteina (modula la disponibilità del farmaco antitumorale) ma anche il paziente può avere il suo aumento di P-glicoproteina. Il genoma del paziente è fondamentale nel metabolismo dei farmaci. Ad esempio, se ho un farmaco che agisce contro un enzima che è molto espresso nel paziente, dovrò assumere dosi maggiori di farmaco.

È necessario scindere tra:

• Assetto farmaco genetica germinale