Farmacologia - farmacogenetica

FARMACOCINETICI

Riguarda l’ADME e in particolare il metabolismo, quindi possiamo distinguere in:

1. ENZIMI DI FASE I (CITOCROMI)

Il polimorfismo di un citocromo può portare a: instabilità con diminuzione del metabolismo,

situazione normale, alterata specificità per il substrato, codone di stop, delezione strutturale

(ovvero perdita del locus contenente il gene di interesse).

I citocromi sono implicati sia nel catabolismo che nell’attivazione dei farmaci. I polimorfismi

possono portare a reazioni avverse e a fallimenti terapeutici. 2

CYP2C9

 Warfarin: anticoagulante orale che dà come razione avversa sanguinamento del circolo di

Willis o gastroenterico. Molti fattori della coagulazione prodotti dal fegato subiscono PTM

per diventare funzionanti. L’enzima responsabile utilizza come cofattore la vitamina k

ridotta. L’enzima che trasforma la vit. K da ossidata a ridotta è VKORC1. Il warfarin inibisce

tale enzima. Il problema è che CYP2C9, enzima che metabolizza il Warfarin, è altamente

polimorfico e lo è anche VKORC1, quindi in base al genotipo del paziente devo prevedere la

dose di farmaco. Circa il 60% della risposta al warfarin è genetica, mentre il restate 40%

dipende da altri fattori come la dieta. Es le verdure a foglia larga contengono vitamina K e

non devo mangiarle se prendo Warfarin.

CYP2C19

Presenta circa 20 varianti diverse di cui 3 sono proteine tronche. Circa il 30% dei caucasici ha un

allele non funzionante e il 5% non ha alleli funzionanti.

 Omeprazolo: è un inibitore di pompa protonica. Nei soggetti che non hanno alleli

funzionanti per il citocromo, l’omeprazolo non viene metabolizzato portando a una

maggiore concentrazione plasmatica dello stesso e quindi è necessaria una minore quantità

di farmaco per avere effetto terapeutico (es soggetti con infezioni da H. Pylori guariscono

più velocemente).

 Clopidogrel: antiaggregante piastrinico che inibisce recettore P2Y12 (che va ad abbassare i

livelli di cAMP). Se blocco il recettore ho aumento del cAMP con funzione antiaggregante. Il

clopidogrel è un pro-farmaco attivato per il 15% dal citocromo e degradato da esterasi per

il restante 85%. Nei pazienti senza alleli funzione per il citocromo si ha quindi maggiore

rischio di trombosi.

Esiste variante del citocromo CYP2C19*17 che presenta una modificazione nella sequenza di

Kozak che porta a una maggiore espressione del citocromo. In questi pazienti si metabolizzano

di più i farmaci portando a una maggiore attività antiaggregante di clopidogrel e a una minore

attività di inibitore di pompa dell’omeprazolo (aumentato rischio di sanguinamento).

CYP2D6

È soggetto a SNP (circa 50) e a CNV (da 0 a 13 copie). I farmaci metilati da 2D6 sono: beta-bloccanti,

antidepressivi, psicotici, oppiacei (pro-farmaci attivati da 2D6 gli oppiacei).

 Nortriptilina (antidepressivo):

 

0 copie effetti potenti, dopo 72 ore ho ancora aumento della concentrazione del

farmaco

 

2 o più copie metabolismo rapido

 

Molte copie metabolismo eccessivo e fallimento terapeutico

 Metoprololo (beta-bloccante)

 

0 copie effetto potente

 

2 copie metabolismo immediato

 Codeina (oppiaceo) ha un CH3 in più rispetto alla morfina (viene trasformato in morfina da

2D6)

 

0 copie non viene convertita in morfina con fallimento terapeutico

 

2copie metabolismo efficacie

 Tramadolo (oppiaceo) il citocromo lo trasforma in dimetiltramadolo 3

 

0 copie nessuna conversione con fallimento terapeutico

 

2copie conversione efficiente

 Tamoxifene (SERM antitumorale) pro farmaco convertito dal citocromo in 4-

idrossitamoxifene

 

0 copie nessuna conversione

 

2 copie conversione

 aumento

Molte copie degli effetti avversi

In italia ci sono 5 milioni di individui con duplicazione del 2D6.

2. ENZIMI DI FASE II

ANALOGHI DELLE PURINE mercaptopurina (usata nella leucemia nei bambini), thioguanina (LMA nei

bambini), azatioprina (immunodepressione)

TMTP: enzima di fase 2 che metabolizza analoghi delle purine

HPRT: enzima di fase 2 Tioguanina (enzima HPRT)



Azatioprina 6-mercaptopurina Detossificazione di TMTP (enzima TMTP)

Si ha quindi competizione tra i due enzimi per il farmaco. Se ho varianti alleliche non funzionanti di



TMTP effetti collaterali e soppressione dell’ attività ematopoietica midollare. Se ho attività TMTp



intermedia ho bisogno di meno farmaco ma c’è rischio di sovradosaggio.

ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE

Come il 5- fluorouracile usato per tumori del colon retto e tumori solidi. Si tratta di un falso nucleotide

e di un falso substrato che inibisce l’enzima timidi lato sintasi.

DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI (DP): ci sono soggetti eterozigoti con un allele funzionante che

codifica per la proteina funzionante che dà tollerabilità al 5-fluorouracile e un allele con polimorfismo

nel sito di splicing dell’esone 14 che dà proteina non funzionante e grande tossicità al farmaco. I

soggetti omozigoti non sono vitali.

TIMIDILATO SINTASI (TS): polimorfismi del promotore (enhancer). Varia il numero di ripetizioni in

tandem di una sequenza di 28 paia di basi.

  bassa

3 TANDEM aumento TS risposta al 5-fluorouracile

  

2 TANDEM diminuzione TS buona risposta al 5-fluorouracile.

 

Camptotecina 5-fluorouracile inibisce TS

DP catabolizza

UGT1A1: enzima di fase 2. Uno dei suoi substrati è irinotecan (tumore al colon retto). Esiste



polimorfismo nella TATA box dell’enzima che diminuisce l’espressione di UGT1A1 diminuzione



glucuronazione effetti avversi quali leucopenia e diarrea.

POLIMORFISMI DI TRASPORTATORI 4