Farmacologia generale

Studio della farmacodinamica

Studio di tutti gli eventi complessi attinenti all'interazione del farmaco con i corrispondenti siti di azione per provocare l'effetto farmacologico.

All'inizio del XX secolo, P. Ehrlich e J. Langley hanno affermato "Corpora non agunt nisi fixata" - "Il farmaco non funziona se non si lega". Si ipotizza così l'esistenza di una "sostanza recettiva" chiamata successivamente recettore. I farmaci si comportano in modo differente tra di loro; qualcuno agisce con meccanismo chimico, qualcuno con meccanismo fisico o osmotico, ma la maggior parte agisce perché si legano a delle strutture presenti nel nostro organismo che vengono comunemente chiamate recettori. Nella maggior parte dei casi, il legame avviene con i recettori, struttura proteica e localizzata nella membrana cellulare, ma in realtà i farmaci possono agire anche non legandosi al recettore.

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Recettori: Termine usato per qualsiasi bersaglio (spesso molecole proteiche) presente sulla membrana cellulare o all'interno del citoplasma, a cui il farmaco si lega per provocare effetti specifici. Bersagli a cui i mediatori fisiologici (ormoni, neurotrasmettitori mediatori dell'infiammazione) si legano per produrre i propri effetti fisiologici. I farmaci non creano effetti, né impartiscono alle cellule funzioni nuove, ma modulano funzioni fisiologiche che sono proprie di cellule e tessuti.

I recettori nella maggior parte dei casi sono proteine localizzate nella membrana, quando

• Enzimi (presente nel citosol, es. i farmaci antinfiammatori non steroidei, il bersaglio di questi farmaci sarà un enzima, gli enzimi qui sono le ciclossigenasi);
• Trasportatori (es. recupera dallo spazio sintetico alcuni neurotrasmettitori, alcuni antidepressivi hanno come bersagli questi trasportatori, SSRI- INIBITORI SELETTIVI RECUPERO DELLA SEROTONINA);
• Canali ionici, voltaggio dipendente (es gli anestetici locali entrano all'interno del canale e bloccano il canale del Na, quindi il bersaglio è un canale);
• Recettori;

Interazione Farmaco-recettore

I farmaci sono SELETTIVI: si legano solo ad alcuni recettori;

I recettori sono SPECIFICI: riconoscono solo alcuni ligandi;

Come si fa a vedere se i farmaci si legano a

dei recettori? In laboratorio, si isolano queste strutture, questi recettori, poi si ci fa legare in vitro delle sostanze, in genere farmaci marcati, radioattivi e poi si misura la radioattività che fa capire se il farmaco è affine o meno per il recettore.

Il farmaco deve avere una certa specificità – un recettore deve essere capace di distinguere tra differenti segnali; Deve esserci elevata affinità per il recettore - capacità di identificare basse concentrazioni di agonista (nM o pM); i recettori sono saturabili – occupazione di tutti i siti recettoriali; il legame farmaco-recettore può essere reversibile – l’associazione ligando-recettore non è covalente;

Il farmaco si lega ad un recettore, e se il farmaco è agonista attiva il recettore cioè trasduce (trasmette) il segnale alla cellula – il recettore trasferisce un segnale alla cellula

DINAMICA DELL’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Il complesso

Il farmaco-recettore viene stabilizzato dalla formazione di numerosi ponti Idrogeno, forze di Van der Waals e per attrazione elettrostatica con formazione di legami ionici. F + R = FR. Se il legame non è di tipo covalente, il complesso FR si può dissociare e riformare in maniera casuale diverse volte, fino a quando il farmaco è presente. Il legame covalente (interazione ad alta energia) è di tipo irreversibile. Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico. Alcuni farmaci sono legati a recettore perché sono disposti nello spazio in un certo modo, sono degli isomeri ottici.

Il farmaco può essere:

• Agonista: si lega al recettore, possiede attività intrinseca (0<α<1), è capace di generare una risposta biologica
• Agonista inverso: si lega al recettore in modo da generare una risposta biologica opposta a quella del ligando endogeno
• Agonista parziale: si lega al recettore, possiede attività intrinseca α, e genera una risposta biologica

Una risposta biologica più debole-Antagonista: si lega al recettore, non possiede attività intrinseca (α=0), è incapace di generare una risposta biologica, ma inibisce l'effetto di un'agonista che si lega allo stesso recettore-Antagonista funzionale: agonista che produce un effetto contrario ad un farmaco pur agendo su un recettore differente-Modulazione allosterica: facilita o inibisce l'interazione del ligando al recettoreCurve dose-rispostaL'effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all'aumentare della dose. L'effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati.FARMACI AGONISTIAGONISTA è un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni. Caratterizzati da affinità, potenza ed efficacia (capacità di dare un effetto a dosi più basse)

—>PARAMENTRI FARMACODINAMICI.NEL GRAFICO sono due farmaci che si legano alrecettore dell’acetilcolina; e si ha l’efficacia, altezzadelle due curve (in alto), e una zona in cui si ha l’effettodel 50% che è la potenza (in basso).

POTENZAUno stesso recettore può avere più farmaci agonisti, che possono differenziarsi per POTENZA.La potenza dell’agonista dipende da due parametri:

• affinità (tendenza a legare il recettore)
• attività intrinseca α(capacità di dar luogo agli effetti)

La potenza si esprime come EC50 concentrazione del farmaco che produce il 50% dell’effetto.Farmaci più potenti hanno un attività maggiore a dosi inferiori.

ESEMPIO - sono stati dati 3farmaci: morfina (analgesico pereccellenza), codeina eidromorfone, tutte riescono a darelo stesso effetto ma per averlo: dicodeina ne devo dare di più, dimorfina una dose standard e diidromorfone di meno, perché

più potente. EFFICACIA è l'entità massima dell'effetto che esso può indurre. L'altezza della curva dose-risposta rispecchia l'efficacia. L'efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell'attività intrinseca del farmaco nell'indurre un determinato effetto. L'efficacia è correlata all'effetto che può indurre, all'affinità e all'attività intrinseca. È correlata alla capacità di legare il recettore; se un farmaco è più efficace vuol dire che usato alla stessa dose di un altro mi dà un effetto maggiore.

ATTIVITÀ INTRINSECA

• agonista pieno (che danno effetto massimale), con elevata attività intrinseca (α=1)
• agonista parziale (con effetti minori del massimale), con attività intrinseca minore (0<α>1)

Effetto massimale: corrisponde alla piena risposta del tessuto in esame (la

risposta massima che un tessuto possa dare)

AGONISTA PARZIALE- Si lega al recettore e determina una risposta di intensità inferiore a quella di un agonista pieno(non è in grado di dare l'Emax).-Ha potenza (affinità) elevata, ma efficacia (attività intrinseca) ridotta.-Ha caratteristiche intermedie fra quelle di un agonista e quelle di un antagonista-In presenza di un agonista completo è in grado di inibirne la risposta, comportandosi da antagonista

AGONISTI INVERSI

L'agonista inverso produce esattamente un effetto di segno opposto a quello dell'agonista. Riduce i livelli di attivazione costitutiva. Esempio: Mentre tutti gli agonisti che si legano al recettore del GABA (recettore canale, all'interno ci passa il cloro, quando entra il Cl legato al GABA si ha un'azione iperpolarizzante e deprimente, e quindi i farmaci antiepilettici deprimono l'epilessia) di tipo A hanno un'azione GABA mimetica, le BETA-CARBOLINE, si legano al recettore,

lo attivano mahanno un azione opposta, perché sono agonisti inversi del recettore del GABA che diminuiscono l'affinità del recettore per il GABA potendo in tal modo sostenere stati d'ansia e, a dosi più elevate, convulsioni.

• Benzodiazepine: ansiolitici.
• Beta-carboline: inducono l'ansia.

Per ora non esistono farmaci in terapia che sono agonisti inversi.

FARMATI ANTAGONISTI

Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica. Per gli antagonisti l'efficacia è pari a zero.

Il Farmaco Antagonista: inibisce (parzialmente o completamente) l'effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore. A seconda che competano o meno con l'Agonista per il legame col recettore. Si classificano in:

• Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista- recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale

dell'agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune. Aumentando la concentrazione di agonista è possibile spiazzare l'antagonista competitivo, legato in modo reversibile al recettore).

Antagonista non competitivo o insormontabile: il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito "allosterico" cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all'attivazione da parte dell'agonista. In questo caso pur aumentando la concentrazione di agonista non è possibile spiazzare l'antagonista dal suo sito di legame.

ANTAGONISTA NON COMPETITIVO

1. Interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito dell'agonista.
2. Aumentando la concentrazione di agonista non si supera l'inibizione.
3. Si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall'agonista (meccanismo allosterico) determinando inibizione della risposta.

Riduzione Efficacia - Stes