Farmacologia

Effetti avversi dei farmaci antipsicotici

Scarsa sicurezza, SGA migliori. Sintomi comuni: cefalea, nausea, possibile astenia e apatia, sedazione eccessiva.

Effetti avversi rilevanti:

• PARADOSSALI PSICHIATRICI
• TOSSICITÀ D'ORGANO: epatiche e ematologiche
• CARDIACI: allungamento QT (frequenza cardiaca) e ECG, rischio di aritmie
• ENDOCRINI: alterazione della regolazione endocrina dell'ipotalamo (soprattutto prolattina)
• METABOLICI: aumento di peso, trigliceridi, colesterolo, secrezione insulinica e sviluppo di insulino-resistenza. Dovuti alle alterazioni ormonali. Il maggior appetito e minor attività promuove lo sviluppo di obesità.
• PARKINSONISMI: tremori, ipocinesie (riduzione movimenti), impossibilità di stare fermi (interrompere trattamento o usare anticolinergici).
• DISCINESIA TARDIVA: movimenti coreici e discinesie variabili (alterazione del movimento. Provocata da uso prolungato a ed alte dosi. Effetto irreversibile, peggiora con l'interruzione della terapia.

NMS: SINDROME MALIGNA DA NEUROLETTICI: catatonia, morte muscolare, instabilità autonomicacità del sistema nervoso autonomo (cardiovascolare, ipertemia). Può persistere dopo interruzione della terapia. Mortale se non trattata, 10% mortalità anche se trattata.

NITRATI ORGANICI
Il monossido di azoto è un gas incolore, la formula della sua molecola è NO. In ambito fisiologico il monossido diazoto rappresenta un importante neurotrasmettitore con effetto vasodilatante. I nitrati organici nascono da questo gas, e agiscono sul sistema cardiovascolare. Sono farmaci molto vecchi utilizzati sin dai tempi dei romani.

Passaggi storici della scoperta delle implicazioni della molecola di monossido di azoto nel sistema cardiovascolare:
- Nel 1977, MURAD scoprì che NO (gas) e nitrati organici attiravano un enzima importante (guanilato ciclasi) che genera cGHP e causa rilassamento muscolare.
- Nel 1980, FURCHGOTT studia i vasi e fa un esperimento classico:

prende un pezzo di aorta e misura contrazionein relazione al farmaco. Un vaso è formato da endotelio+ muscolo liscio. Scopre che nell'endotelio c'è qualcosache permette rilassamento (fattore derivato dall'endotelio che genera rilassamento), poiché negli esperimenti senzaendotelio l'aorta non si rilassa.

1987, MONCADA: riempie un tubo di cellule endoteliali e lascia l'aorta senza endotelio. Notò che il rilassamentoera uguale se buttava acetilcolina o NO o nitrato organico e stabilì che NO è un mediatore importante per lavasodilatazione. Per la prima volta si scopre un effetto di un gas così importante per l'organismo.

BIOSINTESIGli enzimi NO-sintasi producono NO e lavorano nella conversione di un amminoacido (ossidoriduzione che richiedeO2 e forma NO). Reazione enzimatica in cui si ha la conversione di arginina in citrullina e si forma NO (arginina ecitrullina sono due amminoacidi).Ci sono 3

NO-sintasi nell'organismo:

1. NEURONALE (riconosce proteine presenti nella giunzione sinaptica e nella guaina neuromuscolare)
2. NELL'ENDOTELIO
3. NELLE CELLULE INFIAMMATORIE, libero nel citosol.

Tutte 3 hanno siti che legano arginina (substrato della reazione). La forma neuronale ha come sito di legame un PDZ: dominio proteico che serve a riconoscere un altro dominio con gli stessi amminoacidi per creare un'interazione proteina-proteina. Proteine con PDZ sono sulla membrana muscolare del muscolo scheletrico e si localizzano nella parte post sinaptica. Nell'endotelio l'enzima si trova nella membrana ma in modo meno specifico, mentre nelle cellule infiammatorie è libero nel citosol.

Enzimi neuronali e endoteliali (COSTITUTIVI) sono sempre espressi nelle cellule, mentre quelli infiammatori (INDUCIBILI) vengono prodotti solo durante un'infiammazione.

Enzimi neuronali e endoteliali producono poco NO (fisiologico) e in modo regolato da secondi messaggeri.

Ad esempio il calcio. Enzimi infiammatori producono tanto NO (fisiopatologico). NO a concentrazione fisiologica ha due azioni:

• Attiva guanilato ciclasi
• Agisce sui mitocondri, rallentandone l'attività

NO E MITOCONDRI

L'azione sui mitocondri è importante per il sistema cardiovascolare. NO si lega alla citocromo-ossidosi nello stesso sito in cui si lega l'ossigeno e in modo reversibile, come l'ossigeno. Quindi, se si lega NO, non si lega O: respirazione rallentata poiché NO e O2 competono per lo stesso sito. Nelle cellule senza NO, quando c'è una riduzione di O2, non se ne accorgono e continuano a respirare normalmente finché non finisce O. Con NO, invece, la respirazione rallenta gradualmente, fino a quando l'ossigeno esaurisce.

(Nel grafico: linea azzurra rappresenta la respirazione senza NO, la linea bianca con NO).

La differenza è che, se la cellula lo viene a sapere prima, riduce l'energia per poter

è regolatore del tonomuscolare anche a riposo e determina la pressione del sangue (regola il tono muscolare a riposo ed è l’agentevasodialante per eccellenza).

NERVOSI: il neurotrasmettitore attiva il recettore nella post-sinapsi e si apre il canale calcio. L’aumento di calcioattiva la NO-sintasi, che produce NO, che diffonde alla pre-sinapsi dove attiva cGMP (guanilato ciclasi), chefacilita il rilascio di vescicole. Quando c’è lo stimolo, la sinapsi rilascia le vescicole. Allo stimolo successivo lasinapsi ricorda di essere già stata stimolata (meccanismo di memoria sinaptica) e rilascia un maggior numero divescicole (la NO-sintasi è calcio-dipendente).

MUSCOLO SCHELETRICO: NO è importante nello sviluppo muscolare. NO riduce il calcio come nel muscololiscio, inibendone la contrazione.

FARMACI CHE COINVOLGONO NOGruppo di farmaci che liberano, attraverso un meccanismo enzimatico, ossido d’azoto NO all’interno

• GAS per aumento di NO: usato soprattutto nel neonato con problemi respiratori e nei casi di ipertensione polmonare;
• DONATORI DI NO: che si distinguono in farmaci che rilasciano NO immediatamente o in modo più controllato.

SODIO NITROPRUSSIATO (NIPRIDE) (farmaco usato per le emergenze)

Il nitroprussiato di sodio è un nitrato inorganico con azione simile alla nitroglicerina, con la differenza che non deve essere metabolizzato per svolgere la sua azione vasoattiva e quindi non è soggetto alla tolleranza di nitrati. Le sostanze derivate dalla sua scomposizione vengono eliminate rapidamente, di conseguenza la sua emivita è di pochi minuti. Esso produce dilatazione arteriosa sistemica e venosa ed è un potente vasodilatatore polmonare. L'uso clinico principale mira a trattare l'ipertensione.

Il farmaco in questione è utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa grave e per fornire una riduzione del post-carico nei casi di insufficienza valvolare o di scompenso cardiaco.

MECCANISMO D'AZIONE:

• Rilascia NO per idrolisi spontanea
• Ha azione vasodilatante sia sul sistema arterioso che venoso
• Non cambia quindi la distribuzione regionale di sangue, non aumenta la frequenza cardiaca ma riduce il consumo di ossigeno.

FARMACOCINETICA:

• Inizio dell'effetto: 30 secondi
• Picco dell'effetto: 2 minuti
• Cessazione dell'effetto (se non reinfuso): 3-4 minuti

USI

Questo farmaco viene utilizzato per la sua rapidità di azione in molte situazioni di emergenza, tuttavia è utilizzato anche in situazioni non critiche.

• Situazioni di emergenza: ipertensione, vasospasmo cerebrale
• Situazioni non-emergenza: trattamento del morbo di Raynaud, regolare controllo della pressione sanguigna e altri bisogni di vasodilatazione, controllata ipotensione durante la chirurgia (anche per ridurre sanguinamento).

TOSSICITÀ

Non sono state fornite informazioni sulla tossicità del farmaco.

Vasodilatazione eccessiva (se usato in infusione continua usare pompe ad infusione variabile)

Uno dei rischi maggiori è l'avvelenamento da cianuro dai residui rimanenti dopo il consumo di NO

Si verifica per le infusioni di farmaco che durano più di 24 ore e può compromettere la funzione renale

La tossicità può essere rimediata somministrando contemporaneamente tiosolfato di sodio.

LE CARDIOPATIE ISCHEMICHE

Le Cardiopatie Ischemiche sono la causa più comune di morte nei maschi durante il periodo del pre-pensionamento.

Abbiamo due forme:

Acuta con l'infarto del miocardio;

Cronica con l'angina pectoris e l'ischemia silente.

ANGINA PECTORIS

L'Angina Pectoris è un dolore acuto e centrale al petto causato da un ischemia cardiaca. L'Angina risulta da un restringimento dei vasi coronarici che riducono l'apporto di sangue al miocardio causando ischemia. La causa più comune è