Farmacologia

Cos'è un farmaco

Un farmaco è una sostanza esogena, organica o inorganica, naturale o sintetica, capace di indurre modificazioni funzionali in un organismo vivente, positivamente o negativamente, attraverso un'azione fisica, chimica o fisico-chimica.

Storia di un farmaco

Deriva dal greco “pharmakus”: principio attivo, qualcosa che messo in contatto con l’organismo genera una risposta biologica. Nessun principio attivo è solo buono o solo cattivo.

La farmacologia moderna nasce in epoca preromana, già con gli antichi egizi. Le prime sistematizzazioni dell’uso dei farmaci avvengono in periodo greco-romano.

Il Corpus Ippocraticus definisce una serie di sostanze e stabilisce che il farmaco deve essere usato per il bene dell’individuo. Si parla di sostanze animali/vegetali. Dopo il Medioevo, gli arabi hanno ritrasmesso le informazioni al mondo Occidentale.

In quel periodo il monastero era luogo di cultura, da lì rinasce la farmacologia, attraverso la trascrizione delle nozioni di questa materia. I monaci coltivavano inoltre erbe terapeutiche. Logica con cui si usavano i farmaci: teoria degli umori. In base ai 4 diversi umori, si trattava l’individuo diversamente. Qui nasce la terapia individualizzata. All’epoca mancava l’esperimento, la verifica dell’effettivo funzionamento di un farmaco. Le conoscenze tradizionali vengono date per buone.

Dal problema dell’oro nascono le sperimentazioni chimiche dell’alchimia. Si passa da scienza conservativa a scienza che cerca conoscenze nuove (500). Nel 600 c’è un periodo di stasi, gli europei sono presi dalle guerre (guerra dei trent’anni). Alla fine del 600, con la nascita delle grandi monarchie avviene un rafforzamento dell’identità nazionale e nascono le prime società scientifiche nazionali. La sperimentazione viene anche dibattuta, nasce la discussione su questi argomenti.

Evento fondamentale che ha portato ai farmaci attuali: industria chimica dei coloranti. La chimica permette di trasformare una sostanza in un’altra e lavorando così si possono scoprire anche nuove sostanze. Con questa logica nasce la moderna farmacologia: partendo da una sostanza naturale che sembra avere effetti positivi, si modifica chimicamente cercando di migliorarla. Dagli anni 70 con lo sviluppo informatico si affina la possibilità di modificare una sostanza in tutti i modi possibili per cercare la soluzione migliore: prendo una sostanza, la testo e la modifico in tutti i modi possibili.

Farmaco e recettore

Lo scopo di un farmaco è interagire con il suo recettore. Deve essere specifico e reversibile. Per essere reversibile deve avere legami deboli, il problema è che i legami deboli lo rendono poco specifico. La soluzione è avere tanti legami deboli, che aumentano la specificità.

Caratteristiche dell'interazione farmaco recettore

• La costante di associazione e dissociazione,
• La densità dei siti,
• Le costanti cinetiche.

Il recettore e il farmaco, una volta che si vanno a legare con un legame più o meno reversibile, vanno a formare un complesso denominato recettore-farmaco. Questo legame può essere anche scritto sotto forma di equilibrio, dove R sta per recettore, X sta per farmaco (agonista o antagonista) ed RX sta per complesso formato dall'unione recettore-farmaco.

Il rapporto tra recettore legato (RX) e la forma libera del recettore è la costante di associazione (Ka) che indica l’affinità, ovvero quanto un farmaco può legarsi a un recettore. Più legami può formare con il recettore, più il farmaco è affine a quel recettore. La costante di associazione viene quindi espressa dal seguente rapporto, che calcola quanto farmaco si è legato al recettore: Ka = [RX]/[X][R]

Quando si paragonano degli agonisti, non si parla di costante di associazione ma si parla di costante di dissociazione. La costante di dissociazione (Kd) è l'inverso della costante di associazione. Kd = 1/ Ka

Si ricorda che la Kd è l'inverso della Ka, perciò avere la Kd piccola non vuol dire poca affinità, ma molta affinità per quel recettore. Più la costante di dissociazione è bassa più c'è affinità per il recettore. Ka e Kd sono costanti di equilibrio.

Per densità di siti, generalmente indicata con B o Rmax, si intende il numero massimo di recettori che si possono legare al farmaco. Il legame del farmaco al recettore è direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco e al numero dei recettori disponibili e inversamente proporzionale alla costante di dissociazione. (La x al denominatore è solo una correzione matematica).

Le costanti cinetiche sono in rapporto con la costante di associazione: Kd = Koff / Kon. Le costanti cinetiche regolano i tempi dell'interazione farmaco-recettore; infatti, Kon è un indice del tempo necessario per raggiungere l'equilibrio nella reazione di legame del farmaco al recettore, mentre Koff è correlata alla permanenza del complesso stesso. Kon dipende in parte dalla facilità di accesso del farmaco al suo sito di legame che può trovarsi, per esempio, in una tasca interna della macromolecola recettoriale; sostituzioni chimiche che conferiscano una particolare flessibilità alla molecola di farmaco possono quindi comportare importanti variazioni di Kon. Koff dipende in gran parte dal numero di legami chimici deboli che si stabiliscono fra farmaco e recettore; maggiore è quindi la complementarità chimico-fisica tra farmaco e suo recettore, più lenta è la loro separazione.

Grafico di Scatchard

Il grafico di Scatchard viene usato nello studio delle interazioni farmaco-recettore ed esprime graficamente la linearizzazione di B. Man mano che sale la concentrazione del farmaco, aumentano i legami con il recettore. Quando tutti i recettori sono saturati, la curva smette di salire.

La costante di dissociazione Kd corrisponde al momento in cui la concentrazione di farmaco ha metà dei recettori legati. In un grafico di questo tipo, il farmaco utilizzato è sempre lo stesso, ma sono utilizzati due recettori diversi, con le rispettive Kd.

In questo grafico vengono mostrati due diversi farmaci. Il farmaco A è più affine rispetto al farmaco B, poiché la sua Kd è minore. Questo grafico rappresenta l’efficacia del farmaco: più aumento il farmaco (X), più aumenta l’effetto (E), finché arrivo all’effetto massimo e la curva smette di salire.

Posso stabilire un EC50: concentrazione di farmaco alla quale ho metà dell’effetto massimo possibile. EC99: concentrazione alla quale ho il massimo effetto possibile. Un farmaco è più potente di un altro se l’EC50 è minore. Il farmaco A è più potente del farmaco B, anche se il farmaco B è più efficace. Potenza ed efficacia sono concetti distinti. Efficacia serve per raggiungere il massimo effetto possibile. Potenza serve per poter usare una concentrazione minore di farmaco. Si decide tra un farmaco potente e uno efficace in base alla tossicità del farmaco. In alcuni farmaci la dose è importantissima.

La tossicità

La tossicità si stabilisce attraverso:

• Indice terapeutico: Si definisce la dose che dà effetto efficace e dose che dà effetto tossico. Se le due sono lontane, si ha un alto indice terapeutico, ovvero posso prendere un’ampia dose di farmaco.
• Margine di sicurezza: misura la EC99 contro la dose tossica 1 (efficacia massima e minima concentrazione tossica).

Teoria di Clark/ dell’occupazione

(Vecchia teoria, non sempre vera)

Clark ha introdotto per primo il concetto di occupazione del recettore ed ha dimostrato che la combinazione farmaco-recettore segue la legge dell’azione di massa, vale a dire che l’intensità dell’effetto biologico è direttamente proporzionale al numero dei recettori occupati e quindi l’effetto massimo del farmaco si avrà con l’occupazione di tutti i recettori. L’effetto del farmaco dipende dalla sua capacità di legarsi.

La teoria di Clark vale solo se Ec50=Kd (ciò avviene in pochi farmaci). Ci sono 3 condizioni in cui la teoria di Clark non vale:

• Ec50 < Kd. Con poco legame di recettore si riesce ad avere un effetto amplificato. Si riesce perciò a raggiungere la risposta massima avendo occupato solo una frazione dei recettori, i restanti recettori vengono definiti “recettori di riserva” (teoria di Ariens e Stephenson).
• Ec50 > Kd. Alcuni farmaci devono occupare una frazione di recettori presenti (soglia di occupazione) prima che si verifichi l’effetto. Per avere l’effetto bisogna legare quasi tutto il recettore.
• Anche gli antagonisti agiscono con meccanismi diversi da quelli descritti dalla teoria dell’occupazione.

Agonisti e antagonisti

Farmaco agonista: si lega a un recettore in modo da far generare una risposta biologica.

Farmaco antagonista: si lega a un recettore e inibisce l’effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore.

Agonista parziale (o dualista): ha caratteristiche intermedie tra quelle di un agonista e quelle di un antagonista, è in grado quindi di stimolare/inibire parzialmente un recettore.

(In realtà l’agonista non attiva il recettore, ma vede il recettore attivo, si lega a esso e lo mantiene attivo. L’antagonista, invece, inibisce davvero il recettore. Alcuni antagonisti sono capaci di bloccare solo recettori attivi.)

Non tutti i farmaci antagonisti sono reversibili, si distinguono, infatti, due forme di antagonismo recettoriale:

1. Competitivo/a effetto sormontabile: L'antagonista si lega in maniera reversibile ai siti recettoriali dell’agonista.
2. Non competitivo/irreversibile/a effetto non sormontabile: L'antagonista si lega in maniera irreversibile ai siti recettoriali dell’agonista puro, oppure l’antagonista produce un cambiamento strutturale irreversibile nella conformazione del recettore che impedisce il legame dell’agonista. Un esempio di farmaco non competitivo è l'aspirina.

Nel grafico, il farmaco B è un antagonista competitivo e ha l’effetto di spostare a destra la curva del farmaco A. Aumentando la concentrazione di agonista a sufficienza, si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista. Non si ha quindi una perdita di efficacia, ma di potenza. (Ricordando che: Efficacia serve per raggiungere il massimo effetto possibile. Potenza serve per poter usare una concentrazione minore di farmaco). Perdita potenza!

Nel grafico, il farmaco B è un antagonista non competitivo e ha l’effetto di spostare a destra la curva del farmaco A in modo non parallelo e deprimendo l’effetto massimo ottenibile. Anche con concentrazioni elevate di agonista, non è possibile raggiungere lo stesso effetto che si raggiungeva in assenza dell’antagonista. Non si ha più problema di potenza, ma di efficacia. Perdita efficacia!

Teoria dell’occupazione di Clark a confronto con Teoria dell’efficacia

Dalla teoria dell’occupazione di Clark si ricava che:

E = [X] Emax / Kd + [X]

Dove E rappresenta l’efficacia del farmaco. Vale nei casi in cui Kd = Ec50.

Secondo la teoria dell’efficacia (o teoria dell’attività intrinseca), bisogna tener conto anche della capacità del farmaco di dare inizio alla risposta biologica, una volta che esso si sia legato al recettore:

E = [X] Emax α / Kd + [X]

Dove α rappresenta l’attività intrinseca e può assumere valori compresi tra 0 e 1. Viene usato α come fattore di correzione, per correggere la differenza tra Kd e Ec50, nei casi in cui esse sono diverse.

• Si ha α=1 per un agonista puro, in quel caso, infatti, vale la teoria di Clark, perché Kd=Ec50.
• Si ha α=0 per un antagonista, infatti, azzera l’effetto.
• Si ha 0<α<1 per gli antagonisti parziali.

Farmaci specifici e aspecifici

I farmaci si suddividono in due grandi classi:

• Farmaci aspecifici: non hanno un bersaglio definito e non agiscono nei confronti di un particolare obiettivo, bensì si limitano a operare con un grande margine di azione.
• Farmaci specifici: agiscono su un determinato bersaglio che può essere un enzima, una generica proteina, un recettore, un canale, un frammento di DNA o RNA.

La curva A indica un farmaco che crea soltanto legami specifici con il recettore bersaglio. La curva B indica un farmaco aspecifico. La curva C è l’unione di A+B e indica un farmaco che crea inizialmente legami specifici, per poi creare altri legami aspecifici più deboli quando tutti i recettori bersaglio sono occupati.

Alcuni farmaci si legano in modo aspecifico alle proteine plasmatiche e ai grassi, proprio per questo motivo è necessario ridosare i farmaci nei casi di dimagrimento del paziente.

Vie di somministrazione dei farmaci

• Vie enterali: orale, sublinguale, rettale
• Vie parenterali: intravascolare, intramuscolo, subcutanea
• Altre vie: inalatoria, cutanea, mucosale, intra articolare, intra organo

Vie enterali

Vantaggi: indolore, facile, non invasiva. L’assorbimento avviene sia per diffusione passiva che per trasporto facilitato.

Svantaggi: la biodisponibilità può essere influenzata da pH gastrico e ingestione di cibo, che influenzano velocità ed entità di assorbimento in modo difficilmente predittibile.

Via orale (detta anche "per os")

La via orale è la meno invasiva per il paziente ed è la principale via di assunzione della maggior parte dei farmaci. Purtroppo l'assorbimento per questa via è difficoltoso e soggetto a molte variabili; ad esempio a livello dello stomaco l'assorbimento è scarso, mentre a livello intestinale è maggiore. Il farmaco inoltre, prima di raggiungere la circolazione sanguigna, può subire varie reazioni chimiche all'interno del lume gastro-intestinale, e/o subire l'effetto di primo passaggio a causa della circolazione enteroepatica enzimi.

Perciò, attraverso la somministrazione orale, soltanto una minima parte del farmaco arriva all'assorbimento e al sito d'azione. Citando l'esempio di una compressa, quest'ultima subirà notevoli disgregazioni a partire dalla bocca, per poi proseguire nello stomaco e intestino. A questo punto quel che resta del farmaco verrà assorbito e trasportato al fegato, dove subirà delle metabolizzazioni a causa del primo passaggio epatico (le sostanze che vengono degradate nel fegato non possono essere somministrate per via orale).

Al termine di tutte queste disgregazioni e metabolizzazioni, si avrà la distribuzione del farmaco nell'organismo. L'insieme di tutti questi fenomeni va a determinare la biodisponibilità del farmaco all'interno del nostro corpo. La biodisponibilità del farmaco è la frazione di farmaco non degradato che raggiunge la circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi in tutto il corpo.

Tappe importanti

• Transito gastrico
• Assorbimento: scarso perché la mucosa gastrica è poco permeabile. Lo stomaco: organo di deposito del farmaco che lo rilascia per l’assorbimento al piccolo intestino. La velocità di svuotamento dello stomaco regola la disponibilità del farmaco al piccolo intestino.

Fattori che regolano la peristalsi gastrica

• Digiuno: onde di svuotamento totale ogni 30 min, questo facilita la cessione del farmaco, se disciolto, in modo veloce all’intestino (max 30 min). Il transito può essere più lento se il farmaco non è completamente disciolto perché può restare adeso alle pareti gastriche.
• Stomaco pieno: onde peristaltiche regolari e discrete ma non potenti (scopo non è svuotare stomaco ma triturare cibo), il transito del farmaco si allunga (circa 7 h). Inoltre in queste condizioni passano al piloro solo particelle < 2 mm. Se il farmaco non è disciolto passa molto più lentamente delle 7 h.
• Il pH modifica la velocità di espulsione gastrica: pH neutro la facilita. A digiuno in presenza di antiacidi oppure per preparazioni tamponate di farmaco la velocità di transito aumenta.
• Il flusso ematico modifica l’assorbimento dei farmaci: un pasto protidico aumenta il flusso ematico più di uno lipidico o di carboidrati.
• Il cibo può competere a livello epatico col farmaco per gli stessi trasportatori. Se il trasporto è saturabile in presenza di tali cibi il farmaco sarà assunto meno dagli epatociti e quindi la sua concentrazione ematica aumenta.

Piccolo intestino

Sede primaria dell’assorbimento. Ragioni: superficie assorbente vasta (200 m²), flusso ematico elevato, alta permeabilità anche per farmaci a C.R. (coefficiente di ripartizione) medio/basso.

Per una sostanza a C.R. basso (totalmente o quasi idrofila) determinante è la presenza di trasportatori: il flusso ematico è poco rilevante. Sono assorbiti lentamente.

Per tutti i farmaci ma soprattutto per quelli a C.R. basso importante è la velocità di transito intestinale: situazioni in cui la peristalsi è aumentata sfavoriscono l’assorbimento.

Molti farmaci modificano la peristalsi intestinale e quindi sono da usare con cautela in associazione a farmaci somministrati per os. L’effetto finale di questi farmaci e della alterazione della peristalsi però non è prevedibile a priori ma spesso solo empiricamente.

Farmaci anticolinergici aumentano la peristalsi: riducono assorbimento di paracetamolo, tetracicline, litio; aumentano quello della digossina.