Farmacologia e tossicologia - sistema oppioide prostaglandine e peptidergico

Sistema oppioide e dolore

Nocicettori e trasduzione degli stimoli nocivi

I nocicettori sono recettori sensoriali responsabili della trasduzione di stimoli nocivi. Sono costituiti da terminazioni nervose libere di fibre A delta e C. Sono eccitati da vari stimoli: termici, meccanici e chimici.

Tipi di fibre e loro ruolo nel dolore

• Fibre A delta mieliniche: dolore pungente
• Fibre C amieliniche: dolore lento
• Fibre A beta mieliniche: responsabili dell'allodinia (percezione del dolore a stimoli innocui)

Le fibre A delta e C formano sinapsi con neuroni di II ordine (sostanza P) nel corno dorsale del midollo spinale (lamine di Rexed II e III). Questi neuroni inviano formazioni ascendenti a diverse aree del SNC.

Vie del dolore nel sistema nervoso centrale

• Via neospinotalamica: monosynaptica, dolore acuto
• Via paleospinotalamica: polisinaptica, dolore pulsante

Sistema oppioide e analgesia

Il cervello è in grado di bloccare il dolore (analgesia) attraverso vie discendenti del sistema oppioide. Neuroni discendono bloccando la trasmissione tra neuroni nocicettivi e neuroni di II ordine.

In che modo? Gli oppiodi endogeni, attraverso l'interazione con specifici recettori, riducono il rilascio del neurotrasmettitore (Gi) o causano iperpolarizzazione (canali del K).

Oppioidi endogeni e loro funzione

Il sistema oppioide è un sistema neurochimico di trasmissione formato da peptidi oppiodi naturali che esercitano azione morfinosimile interagendo con recettori specifici presenti sulle membrane cellulari.

Gli oppioidi endogeni sono neuropeptidi prodotti per idrolisi enzimatica da precursori inattivi o per splicing alternativo di alcuni geni. I principali sono:

• Endorfine
• Encefaline
• Dinorfine
• Endomorfine

La beta-endorfina è espressa a partire dalla pro-opiomelanocortina (POMC), nelle cellule del nucleo arcuato, nel tronco cerebrale e nelle cellule del sistema immunitario, e agisce attraverso i recettori μ. La beta-endorfina ha molti effetti, influenzando tra l'altro il comportamento sessuale e l'appetito. È anche secreta nella circolazione dalla ghiandola ipofisaria.

La met-encefalina è ampiamente distribuita nel SNC e nelle cellule immunitarie. È un prodotto del gene proencefalina e agisce attraverso i recettori μ e δ. La leu-encefalina, anch'essa un prodotto del gene proencefalina, agisce attraverso i soli recettori δ. Leu-encefalina e Met-encefalina hanno struttura comune e differiscono solo per un amminoacido (rispettivamente: Leu e Met).

La dinorfina, derivante dalla pre-prodinorfina, agisce attraverso i recettori κ, ed è ampiamente distribuita nel SNC, compreso il midollo spinale e l'ipotalamo, in particolare nel nucleo arcuato e nei neuroni secernenti ossitocina e vasopressina nel nucleo sovraottico. L'endomorfina, di origine sconosciuta, agisce attraverso i recettori μ, e la sua azione su questi specifici recettori è decisamente più potente rispetto a quella di altri oppioidi endogeni.

Recettori degli oppioidi

Gli oppioidi agiscono grazie al legame che si instaura fra queste molecole ed alcuni specifici recettori, presenti nel sistema nervoso centrale, periferico e in altri tessuti, ad esempio nel tratto gastroenterico. I tre principali tipi di recettori presenti nel SNC sono stati denominati μ (mu), κ (kappa) e δ (delta). Recentemente sono stati rinominati: recettore MOP (MOR, OP3, recettore μ), recettore KOP (KOR, OP2, recettore κ), recettori DOP (DOR, OP1, recettore δ). A questi si aggiunge un quarto recettore denominato NOP (ORL1, OP4).

Di questi recettori si conoscono poi una serie di sottotipi, ad esempio esistono tre sottotipi di recettori μ (chiamati μ1, μ2 e μ3).

Le interazioni con i recettori comportano:

• μ (mu): analgesia (soprattutto in sede sovraspinale), depressione respiratoria, miosi, riduzione della motilità gastrointestinale, euforia
• κ (kappa): analgesia (soprattutto nel midollo spinale), miosi (meno intensa rispetto all'interazione con μ), depressione respiratoria, disforia, effetti psicotomimetici (alterazioni del pensiero, delle percezioni, stati allucinatori)
• δ (delta): azione prevalente nel cervello, effetti antidepressivi ed anticonvulsivanti, dipendenza fisica, selettività per le encefaline

I recettori μ, κ e δ sono recettori la cui attivazione porta a riduzione dei livelli intracellulari dell'adenosinmonosfato ciclico (cAMP), responsabile a sua volta della iperpolarizzazione e inibizione del neurone a causa dell'aumento della conduttanza al potassio (δ e μ) o della riduzione della conduttanza al calcio (κ).