Farmacologia e tossicologia - sistema oppioide prostaglandine e peptidergico

Recettori per gli oppioidi

i recettori δ, μ e k

Sono recettori la cui attivazione porta a riduzione dei livelli

intracellulari dell’adenosinmonosfato ciclico (cAMP), responsabile a

sua volta della iperpolarizzazione e inibizione del neurone a causa

dell’ aumento della conduttanza al potassio (δ e μ) o della riduzione

della conduttanza al calcio (κ). Contrariamente agli altri

neutrosmettitori, i peptidi del sistema oppioide non vengono

recuperati dopo il loro rilascio, ma rimossi dallo spazio sinaptico per

azione di proteasi specifiche che digeriscono il peptide e lo

trasformano in un altro con funzioni diverse spesso opposte a quelle

del peptide originario. La distribuzione dei recettori oppioidi è

estremamente ampia: dal sistema nervoso centrale e periferico ai

neuroni dei plessi del sistema nervoso autonomo, ai muscoli

gastrointestinali, alle cellule immunocompetenti.

Effetti

Il sistema esplica importanti effetti sul controllo spinale e

sopraspinale del dolore; sull’attenzione, sull’apprendimento

associativo, e in particolare sulla gratificazione, modulando il più

importante e noto tra i circuiti di gratificazione e ricompensa

cerebrale, rappresentato dai neuroni dopaminergici

mesocorticolimbici con origine nell’area ventrale tegmentale e

proiezione alla corteccia prefrontale e nucleo accumbens. Il sistema

facilita l’apprendimento degli eventi associati all’attivazione di

questo circuito neuronale e favorisce la ripetizione dell’esperienza

➔

che rappresenta il principale stimolo all’abuso di droghe (

tossicodipendenza). Il sistema partecipa inoltre al controllo

dell’assunzione del cibo, della regolazione termica, della funzione

respiratoria e cardiocircolatoria della motilità viscerale. Ha effetti

sulle cellule del sistema immunitario

Sistema delle prostaglandine

Infiammazione

È una risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a stimoli esogeni

o endogeni che causano danno

Acuta si sviluppa in un arco di tempo breve



Cronica dura più a lungo, è accompagnata da rimodellamento dei



tessuti infiammazione

Il processo infiammatorio comporta un profondo

rimodellamento dei fosfolipidi di membrana

dovuto all’attivazione della fosfolipasi A2 (Ca e

bradichinica dipendente ottenuta dal



bradichinogeno per azione della callicreina

liberata dal tessuto danneggiato)

La fosfolipasi libera l’ac.arachidonico (20 atomi

di C e 4 doppi legami) è legato in posizione 2 in

diverse specie di fosfolipidi di membrana

Infiammazione

Viene metabolizzato attraverso 2 vie

Ciclossigenasi (COX) la 1 con funzione omeostatica (PGE2



vasodilatatrice) e la 2 inducibile ( TNF alfa e IL-1) per la risposta

infiammatoria e responsabile della sintesi di PG coinvolte nella

patogenesi del dolore e della febbre

Lipossigenasi (LOX) sintesi leucotrieni



Sistema prostaglandine

Assieme ai leucotrieni, altri composti derivati dall'acido arachidonico, sono indicati con il termine

di autacoidi od "ormoni ad azione localizzata". Nonostante questo, differiscono dagli ormoni per

parecchi aspetti:

sono prodotte dalle membrane cellulari di quasi tutti gli organi del corpo;

i loro tessuti bersaglio sono solitamente gli stessi da cui vengono prodotte;

producono un effetto marcato a concentrazioni molto più basse di quelle della maggior parte degli

ormoni.

Le prostaglandine si formano velocemente, esercitano i loro effetti localmente e vengono

successivamente degradate per via enzimatica o decadono spontaneamente. Il meccanismo di

formazione delle prostaglandine è detto via ciclossigenasica, dall'enzima principale,

la ciclossigenasi. Quest'ultima agisce sugli acidi grassi e trasforma l'acido arachidonico nella

prostaglandina endoperossido (PGG2) che, a sua volta, viene convertita in PGH2.

La PGH2 viene trasformata enzimaticamente in tre prodotti da varie prostaglandine sintetasi

il Trombossano A2 , che si trova soprattutto nelle piastrine. Si tratta di un composto piuttosto

instabile che provoca aggregazione piastrinica e vasocostrizione

la Prostaciclina o PGI2, che si trova prevalentemente nella parete dei vasi, ha effetti opposti a

quelli del Trombossano A2, e inibisce l'aggregazione piastrinica e agendo da vasodilatatore;

le prostaglandine PGD2, PGE2, PGF2, che si riscontrano in varie zone dell'organismo e

rappresentano i metaboliti più stabili; esse esercitano diverse azioni sul tono e sulla

permeabilità vascolare

Sistema prostaglandine

Sono noti svariati gruppi di prostaglandine, indicate dalla sigla PG seguita

da lettere che vanno dalla A alla I (PGA, PGD, PGE ecc)

Fra i principali eventi fisiologici influenzati dalle prostaglandine vanno

annoverati: l'aggregazione piastrinica; il mantenimento del bilancio

elettrolitico; il controllo del tono della muscolatura liscia vasale e bronchiale;

la contrazione uterina durante il parto. Molto importante è l'azione delle

prostaglandine sul meccanismo dell'infiammazione. Esse infatti determinano

l'ampiezza e la durata della reazione infiammatoria con la regolazione locale

dell'irrorazione sanguigna, il controllo della permeabilità vasale e la

regolazione della chemiotassi macrofagica e leucocitaria. Per questa loro

funzione, esse costituiscono il target farmacologico dei FANS (farmaci

antinfiammatori non steroidei). Inoltre, le prostaglandine esercitano

un'azione citoprotettiva della mucosa gastrica per riduzione della

produzione di acido cloridrico a favore della secrezione di muco

Sistema cardiocircolatorio

PGF2a vaso costrittore

PGE2 vaso dilatatore

Sistema delle prostaglandine

Tratto gastrointestinale

PGE2, PGF2a azione protettrice mucosa intestinale

Diminuzione PG ULCERA

UTERO: PGE2, PGF2a contrazione

CORPO LUTEO: PGF2a inibiz. Progesterone

PGE2 aumento progesterone

Una variazione di sintesi PGE2 PGF2a può provocare

interruzione di gravidanza.

BRONCHI: PGF2a aumento del tono

PGE2 diminuzione del tono

PGE2

La prostaglandina E2 è considerato il più

importante legame tra il sistema immunitario

periferico e il cervello. Media diverse componenti

della reazione di fase acuta, attraverso la sua

azione sui quattro recettori PGE2 e la loro

diversa espressione in varie zone ipotalamiche e

cerebrali.

La prostaglandina E2 diffonde nel parenchima

cerebrale e, reagendo con quattro tipi di recettori

(EP1, EP2, EP3, EP4), attiva in modo

differenziato diverse vie in seguito ad attivazioni

sistemiche del sistema immunitario

PGE2

I recettori delle PGE2 sono recettori accoppiati a

proteine G e possono essere raggruppati in tre

categorie in base ai loro segnali di trasduzione:

1. I recettori EP1 determinano un aumento del

Ca2+ intracellulare.

2. I recettori EP2 e gli EP4 mediano un

incremento intracellulare di cAMP.

3. Il recettore EP3 è un recettore inibitorio che

media una diminuzione intracellulare di cAMP.

PGE2

La produzione di PGE2 e i suoi bersagli neuronali, atti a provocare

febbre, sono localizzati in una regione situata rostralmente alla

porzione ventrale del terzo ventricolo. Questa regione comprende il

nucleo preottico mediano, il nucleo preottico ventromediale e l’OVLT

(organum vasculosum della lamina terminale).

I recettori EP3 sono ampiamente espressi nel nucleo preottico

mediano e sono i più critici per l’induzione della febbre.

I recettori EP4 sono ampiamente localizzati nell’OLVT e nel nucleo

preottico ventromediale.

I recettori EP1 hanno una distribuzione meno localizzata e più

diffusa.

Alcune prove sperimentali hanno evidenziato che gli EP1 e gli EP3

sono in grado di produrre ipertermia, mentre gli EP4 producono

ipotermia. In particolare, gli EP3 sono necessari non solo per

produrre febbre, ma anche per prevenire profonde risposte

ipotermiche PGE2

La prostaglandina PGE2 attiva la trascrizione di

CRH (corticotropin-releasing hormone) e l’asse

HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surrene) in risposta

all’infiammazione.

Si ritiene che i recettori EP4 giochino un ruolo

chiave nel controllo dell’asse HPA durante la

reazione di fase acuta. Tuttavia, l’attivazione di

una via EP1-dipendente (che controlla il nucleo

centrale dell’amigdala) e una via EP3-dipendente

avviano una risposta più completa in risposta a

sollecitazioni immunitarie sistemiche.

PGE2

Le prostaglandine di tipo E (PGE2) sono le più efficaci nel modulare

l’integrità della mucosa gastrointestinale e nello svolgere varie

funzioni del tratto gastrointestinale

La PGE2 ha un’azione protettiva contro l’esofagite da reflusso

acido e impedisce lo sviluppo di danno gastrico indotto da etanolo o

indometacina (FANS). Questi effetti sono possibili grazie al legame

della prostaglandina con recettori EP1, mentre sono attenuati dalla

presenza di antagonisti di EP1

I meccanismi alla base delle azioni di PGE2 sono strettamente

correlati all’inibizione della contrazione dello stomaco (EP1), alla

stimolazione della secrezione duodenale di HCO3- (EP3/EP4),

all’inibizione della piccola contrazione intestinale (EP4), alla

stimolazione della secrezione di muco (EP3/EP4) ed, infine, alla

down-regulation della secrezione di citochine nel colon (EP4). Altra

proprietà delle prostaglandine di tipo E è quella di promuovere la

guarigione in caso di ulcere gastriche e lesioni intestinali mediante

l’attivazione dei recettori EP4

Sistema peptidergico

I neuroni produttori di peptidi non si trovano

solamente nell’’ipotalamo, ma in tutto il SNC

I neuropeptidi hanno il ruolo di neuromodulatori

nella trasmissione sinaptica

I recettori per i peptidi si trovano in diverse

regioni dell’’encefalo, anche distanti dai terminali

peptidergici, in questo caso si pensa che

agiscano attraverso meccanismi paracrini

I neuropeptidi inoltre influenzano molti

comportamenti, per cui la loro azione

paraormonale si rivolge essenzialmente ai

circuiti cerebrali

Neuroni peptidergici

Divisi a loro volta in

1. Neuroni peptidergici del sistema

magnocellulare ipotalamo-ipofisario: impegnati

nell'elaborazione di ADH e Ossitocina;

2. Neuroni peptidergici del sistema parvicellulare

ipofisiotropico: impegnati nell'elaborazione di

fattori di rilascio e di inibizione degli ormoni

adenoipofisari.

3. Neuroni peptidergici extraipotalamici centrali e

periferici: isolati in territori endocrini del sistema

neuroendocrino diffuso.

Sistema peptidergico

I recettori per i neuropeptidi sono del tipo transmembrana.

Attivano quindi una cascata di eventi metabolici intracellulari che

possono influenzare non solo il potenziale di membr