Farmacologia e tossicologia - schema sulle tetracicline

CHIMICA

Sono derivati del gruppo naftacene(4 anelli)carbossiamidico.

Estrattive (1° generazione): tetraciclina

ossitetraciclina

clorotetraciclina

demeclociclina

Di sintesi (2° generazione): doxiciclina

minociclina

rolitetraciclina

metaciclina

3° generazione tigecicline o glicocicline (con sostituente glicolipidico in posizione 9).

MECCANISMO D’AZIONE

Inibizione della sintesi proteica. Lega la subunità 30S (1 RNA e una ventina di proteine) del

ribosoma batterico impedendo l’accesso dell’amminoacil t-RNA al sito accettore A sul complesso

mRNA-ribosoma (da qui dovrebbe passare al sito P unendosi alla catena peptidica nascente).

Entrano nei gram+ per trasporto attivo, nei gram- anche trasporto passivo.

RESISTENZA AL FARMACO

Resistenza crociata tra le tetracicline mediata da plasmidi.

1) mancata concentrazione o per diminuita permeabilità o per sviluppo di meccanismo di

efflusso

2) produzione di una proteina che sposta la tetraciclina dal suo bersaglio

3) inattivazione enzimatica.

La tigeciclina e altre glicocicline agisce su batteri resistenti alle altre tetracicline (se mediata dai

primi due meccanismi) ma anche a gram+ vancomicina resistenti.

SPETTRO D’AZIONE

batteriostatici, attivi su aerobi e anaerobi gram+ e gram-, Rickettsie, Mycoplasmi, Chlamydiae,

alcuni Mycobatteri atipici e Plasmodi.

Enterobacteriaceae sono resistenti.

FARMACOCINETICA

Assorbimento

Sono molecole molto stabili in ambiente acido gastrico e alcalino intestinale( nè gli enzimi gastrici

nè quelli intestinali sono capaci di degradarle).

Sono variamente assorbite:

La loro stabilità in ambiente acido gastrico ed alcalino intestinale conferisce a tali farmaci una

notevole capacità battericida piuttosto aspecifica:

essa si esplica ,infatti, non solo nei confronti di quei patogeni che ne hanno richiesto la

somministrazione,ma si estende anche alle popolazioni batteriche fisiologicamente residenti a

livello della mucosa intestinale.

Le tetracicline alterano cioè ,la cosiddetta flora batterica intestinale e possono perciò causare

fenomeni di “dismicrobismo”.

La somministrazione di tetracicline si può associare dunque ad abnorme proliferazione e

conseguente aumentata concentrazione di popolazioni batteriche normalmente assenti o

scarsamente rappresentate a livello intestinale responsabili di reazioni di tipo infiammatorio

(scariche alvine profuse, feci poco consistenti, molto abbondanti) fino anche a vere e proprie

ulcerazioni della mucosa intestinale (cfr. colite pseudomembranosa, specialmente da C.

difficile dove l’ulcerazione si accompagna ad emorragia).

Le tetracicline si combinano con ioni metallici (divalenti - sostanze chelanti) e ciò ne riduce

l’assorbimento nonchè la biodisponibilità.

Dunque, quando somministriamo tetracicline spesso raggiungiamo concentrazioni plasmatiche

inferiori a quelle previste dalla loro farmacocinetica.

Ecco perchè diventano fondamentali le seguenti indicazioni:

1. Non somministrare con adsorbenti intestinali (sali di alluminio, carbonato di calcio...)

2. Non somministrare con prodotti del latte (ricchi in Ca++)

3. Si consiglia la somministrazione durante i pasti (purchè non siano ricchi in Ca++) perchè il

cibo attenua l’effetto irritante nei confronti della mucosa gastrica.

4. Per migliorare l’assorbimento sono state introdotte inoltre preparazioni “tamponate”con

chelanti che sottraggono ioni divalenti alle tetracicline

Somministrazione

Somministrazione intramuscolo è sconsigliata ed endovena solo in casi particolari.

Metabolismo

Scarsamente metabolizzate (c.ca 25% della dose) ad eccezione della clortetraciclina (fortemente ) e

delle tetracicline liposolubili (50%).

Eliminazione

L’eliminazione è prevalentemente renale ma anche biliare (in minor misura e con riassorbimento

intestinale).

Si concentrano nelle urine (50-400 µg\ml)

Minociclina, Doxiciclina, Metaciclina e Demeclociclina hanno circolo enteroepatico (il che

significa che hanno anche una maggiore emivita).

L’eliminazione renale è:

*La Clortetraciclina non ha emivita lunga come ci si aspetterebbe dalla sua lenta eèminazione

perché è quasi completamente metabolizzata.

Se l’eliminazione è prevalentemente renale è chiaro che tali composti si accumulano a livello renale

in caso di insufficienza renale tranne che:

• Clortetraciclina (rapida inattivazione)

• Demeclo-, Minociclina ( induzione enzimatica = 1’ accumulo di queste sostanze si

accompagna ad un aumento degli enzimi deputati alla loro degradazione e ad un

aumento % del loro metabolismo)

Legame farmacoproteico

Ne condiziona l’emivita e la distribuzione tessutale in quanto ricordiamo che la frazione legata (e

perciò inattiva) è in equilibrio con quella libera e perciò attiva.

Emivita

E’ condizionata dalla tendenza ad essere metabolizzate nonché dalla rapidità ed efficienza di

eliminazione a livello renale:le differenze significative fra le diverse classi di tetracicline ne

determinano un diverso numero di somministrazioni /die.

DIFFUSIONE TISSUTALE

Inoltre la distribuzione è ampia in tutti i tessuti (compresi tessuto osseo, denti erotti e non).

Le tetracicline non vanno somministrate in gravidanza nè durante la lattazione e l’allattamento.

(problemi nello sviluppo del feto).

Concentrazioni biliari

L’eliminazione per via biliare è proporzionale alla liposolubiltà:

Tali farmaci sono dunque attivi nei confronti di batteri che si accumulano nelle vie biliari.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE:

Di prima scelta:

• infezioni da rickettsie

• Micoplasma (spec. polmoniti)

• Linfogranuloma venereo (spec da Clamidiae)

• Uretriti non specifiche

• Brucellosi

• Colera