Farmacologia e tossicologia - schema sugli anticoncezionali

EFFETTI COLLATERALI

Possibili azioni cancerogene

Carcinoma dell’endometrio aumenta di circa 5-15 volte se non associati a progestinici in

menopausa.

Adenocarcinoma vaginale e cervicale di donne nate da madri che hanno assunto estrogeni nel primo

trimestre di gravidanza.

Mammella: aumenta il rischio con uso di estrogeni e progestinici si suppone però che il maggior

responsabile sia il medrossiprogesterone il rischio diminuisce significativamente a 5 anni

dall’interruzione del trattamento suggerendo altri meccanismi tumorigeni oltre a quello della

stimolazione della crescita.

Effetti metabolici e cardiovascolari

Debole aumento dei trigliceridi ma complessivo effetto positivo sul profilo lipoproteico plasmatico

che può però essere ridotto dai progestinici.

Aumenta la quantità di colesterolo nella bile, e diminuisce lo svuotamento della colecisti:

aumentano le patologie biliari di 2-3 volte.

Riduzione del rischio di malattie cardiovascolare non ancora dimostrato.

Aumento delle malattie tromboemboliche.

Effetti sulle funzioni cognitive

Sembra avere un ruolo nella comparsa dell’Alzhaimer (ritardo della comparsa).

Altro

Nausea vomito edema dolorabilità mammaria emicrania riacerbazione dell’endometriosi.

MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ED ANTIESTROGENI

ANTIESTROGENI

Di per se questi composti hanno pochi effetti, ma competono efficacemente per il ligando naturale

degli estrogeni.

Tamoxifene: usato principalmente nel cancro della mammella legato agli estrogeni, produce gli

stessi effetti collaterali di essi ma in misura minore. Infatti si lega allo stesso recettore, ma produce

un effetto molto debole sulla trascrizione, ingombrando invece il recettore molto a lungo. Ne

rende difficile anche il ricircolo.

Clomifene e ciclofenile: inibiscono il legame degli estrogeni nell’ipotalamo e nell’ipofisi, e quindi

fanno venir meno il feedback negativo che altrimenti si verificherebbe. Quindi, pur essendo

antagonisti, hanno un effetto molto potente di stimolazione alla secrezione di estrogeni. Vengono

usati per curare l’infertilità provocata da mancata ovulazione. Sono possibili con essi delle

gravidanze multiple.

PROGESTINICI

Prodotti dal corpo luteo, dalla placenta (grande quantità) e in misura minore dai testicoli del

maschio e dalla surrene in entrambi i sessi.

Agiscono analogamente agli altri steroidi, ma il recettore per il progesterone viene stimolato da una

precedente esposizione del tessuto agli estrogeni.

I loro effetti sono essenzialmente quelli di trofizzare la mucosa uterina e l’endometrio per

accogliere l’impianto dell’ovulo, e preparare il corpo della donna alla gravidanza e al parto e

lattazione.

CHIMICA

PRIMA CLASSE: progesterone, idrossiprogesterone, o esteri di quest’ ultimo o

medrossiprogesterone (che ha in più un metile in posizione 6).

I derivati del 19 – nortestosterone presentano attività androginica e anabolizzante

SECONDA CLASSE: manca il metile 19: hanno attività prevalentemente progestinica più che

androgenica, se aggiungo un gruppo etinilico in 17 (noretindrone) diminuisco il metabolismo

epatico di primo passaggio e ho composto somministrabile per os.

TERZA CLASSE

• Desogestrel

• Gestodene

• Norgestimato

QUARTA CLASSE

Drospirenone

• Attività antiandrogenica e antimineralcorticoide (possibile iperotassiemia)

FARMACODINAMICA: un solo gene due isoforme PR B stimolatorio ed A inibitore (mancano

164 aa).

FARMACOCINETICA

Progesterone ha un rapido metabolismo di primo passaggio (soluzioni oleose iniettabili o

applicazioni gel).

MPA (medrossiprogesterone acetato) e megestrolo per os.

Ottimo legame farmacoproteico, varia la percentuale e la proteina a seconda del farmaco.

Progesterone ha emivita di 5 min, noretindrone 7 h, norgestrel 16, h gestodene 12 h.

EFFETTI

• Aumento lipoprotein lipasi (maggior deposito di grassi)

• Aumento livelli basali di insulina in risposta al glucosio (aumento immagazzinamento di

glucosio)

• Aumento temperatura corporea

• Effetto deprimente sul SNC

• Sviluppo alveolo tubulare dell’apparato secretorio della mammella

USI TERAPEUTICI

Anticoncezionali e terapia sostitutiva in menopausa.

Trattamento palliativo del carcinoma metastatico dell’endometrio.

EFFETTI COLLATERALI

Profili lipidici sfavorevoli e aumento del cancro della mammella.

MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ED ANTIPROGESTINICI

CHIMICA: RU38486 o RU486 (PILLOLA DEL GIORNO DOPO)

FARMACODINAMICA

RU38486 o RU486 o mifepristone tende ad essere antagonista dei recettori del progesterone ma in

alcune situazioni si può comportare come agonista quindi è un modulatore (MPR).

1. Nella fase follicolare: inibisce ovulazione

2. Nella fase luteinica: effetto antiprogestinico a livello uterino

3. Nelle fasi iniziali della gravidanza:

• aumento dell’azione delle prostaglandine sull’utero

• aumento delle contrazioni uterine

• ammorbidimento della cervice uterina

• sfaldamento della decidua con conseguente ridotta sintesi di hCG

• ridotta sintesi di progesterone

• facilitazione dell’espulsione della blastocisti

Blocca il recettore dei glucocorticoidi e degli androgeni.

Onapristone sembra essere antagonista puro del recettore del progesterone e avere minore effetto

sugli altri recettori.

FARMACOCINETICA

Mifepristone: assorbito per os, emivita 20-40 h, metabolismo epatico (CYP3A4) e ricircolo

enteroepatico con escrezione fecale

USI TERAPEUTICI

In associazione a misopristolo o altre prostaglandine interruzione di gravidanza nei primi 50

giorni. Può essere utilizzato anche nel Cushing poiché blocca l’azione del cortisolo legandosi al

recettore dei glucocorticoidi.

EFFETTI COLLATERALI

Emorragia vaginale (8-17 giorni).

Crampi addominali uterini, nausea, vomito, diarrea (dovuti a prostaglandine).

Altri usi: induzione del travaglio, endometriosi, leiomiomi, contraccezione postcoitum o nella fase

luteinica.

INTERAZIONI

Terapia cronica con glucocorticoidi o donne anemiche o trattate con anticoagulanti (rischio

emorragia).

ANTICONCEZIONALI

CONTRACCETTIVI IN ASSOCIAZIONE

Due principali associazioni di farmaci:

• Associazione estro-progestiniche (pillola combinata)

• Progestinici da soli (minipillola)

La componente estrogenica è l’etenilestradiolo, anche se a volte può essere sostituita dal

mestranolo.

Il progestinico può variare, oggi ci sono composti ad alta potenza e minor effetti sul metabolismo

delle lipoproteine:

1 generazione etenilestradiolo + noretisterone

2 \\ \\ + norgestrel\levo

3 \\ \\ + desogestrel gestodene

4 \\ \\ + drospirenone

Infatti se gli estrogeni abbassano le LDL e alzano le HDL, i progestinici fanno esattamente il

contrario.

La pillola, che contiene dosi di entrambi i componenti parecchio basse dato il buon assorbimento

orale (limitato però da diarrea e vomito) deve essere assunta per 21 giorni di seguito, seguiti da una

pausa di 7, per permettere la mestruazione, e così via finché si desidera evitare la gravidanza.

CHIMICA

Efficacia teorica del 99.9% .

Pillole monofasiche bifasiche o trifasiche.

• Monofasiche stessa composizione per 21 giorni e 7 giorni di pillole con ingredienti inerti.

• Bifasiche (1-10/10-21)

• Trifasiche due o più pillole con composizione quantitativa diversa da assumere in tempi

diversi del ciclo in modo da mimare la fisiologia, progestinico aumenta progressivamente

estrogeni diminuiscono, 7 giorni di pillole con eccipienti inerti anche qui.

Preparazione particolare norgestrel+etinilestradiolo somministrata per 84 giorni con 7 giorni di

pillole con eccipienti inerti.

Oppure iniezione una volta a mese o cerotto settimanale o anello vaginale.

Contenuto in estrogeni da 20 a 50 microgrammi, al di sotto dei 35 ho pillole a basso dosaggio

(moderne), contenuto dei progestinici è più variabile a seconda della potenza del composto.

Iniezione intramuscolo di una sospensione cristallina (preparazione depot) di MPA che ha efficacia

per 3 mesi.

MECCANISMO D’AZIONE

• Diminuzione della sensibilità ipofisaria al GnRH e della frequenza di secrezione di

quest’ultimo

• Inibizione del picco LH estrogeno-indotto (progestinici)

• Diminuzione del rilascio di FSH (estrogeni).

Altri effetti (a monte del blocco dell’ovulazione):

• produzione di muco endocervicale spesso e viscoso (progestinici)

• alterata motilità delle tube (entrambi)

EVOLUZIONE DELLE FORMULAZIONI CONTRACCETTIVE

Estrogeni

Riduzione della dose di estrogeni a meno di 50 µg che comporta una riduzione del rischio di

tromboembolismo venoso.

Le formulazioni attuali comprendono 30, 25 o 20 µg.

Progestinici

L’ introduzione di progestinici di 3 e 4 generazione inducono minori effetti collaterali di tipo

androgenico, particolarmente a livello cutaneo.

EFFETTI

Cardiovascolari

• modico aumento della gittata e della pressione sistolica e diastolica (piccolo numero di paz.

Ipertensione)

Ovaio

• Ovaie più piccole

• Scarsità di follicoli in via di maturazione

• Edema stromale

Utero

Muco cervicale spesso

Mammella

Aumento di volume

Effetto sul metabolismo glucidico

Aumento livelli basali di insulina in risposta al glucosio (aumento immagazzinamento di glucosio).

A lungo termine riduzione della tolleranza ai carboidrati.

Metabolismo lipidico

100 µg : aumento HDL, diminuizione LDL, aumento trigliceridi, aumento colesterolo libero

ed esterificato

Fegato

Riduzione del flusso biliare

Aumento dell’ acido colico

Riduzione dell’ acido chedeossicolico

Effetti ematochimici

Aumento sintesi di alcuni fattori della coagulazione.

Diminuzione della antitrombina 3

• In condizioni basali tempo di emorragia e tempo di coagulazione invariati.

• In soggetti trattati con cumarinici e contraccettivi bisogna aumentare la dose degl

anticoagulanti per ridurre il tempo di protrombina

• Aumento aggregabilità piastrinica indotta da nor epinefrina

EFFETTI COLLATERALI

Lievi

• Nausea, edema, mastalgie (dip dal contr. estrogenico) e lievi cefalee o più raramente

emicrania, che però può indicare trombosi venosa cerebrale

• emorragia da sospensione

Moderate

• continue perdite ematiche

• aumento peso ponderale, acne, irsutismo (dip da prog)

• infezioni vaginali

• dilatazione ureterale

• amenorrea

Gravi

1) Disordini vascolari

• Tromboembolia venosa

• Infarto

• Malattia cerebrovascolare (concorre il fumo e l’età)

2) Disturbi gast