Farmacologia e tossicologia - schema sugli anticoncezionali

ESTROGENI

CHIMICA

Ormoni a 18 atomi di carbonio che possono esser a struttura steroidea o non steroidea (es

Dietilstilbestrolo).

La sintesi degli E è catalizzata dall'aromatasi, un enzima appartenente alla superfamiglia del

citocromo P450, che agisce sull'anello C19 degli androgeni per formare l'anello fenolico A

caratteristico degli E.

Gruppo etinilico in C17 inibisce il metabolismo epatico di primo passaggio.

Sono rappresentati da estradiolo E2 estrone E1 e estriolo.

La produzione avviene a livello dell’ovaio a partire da precursori androgenici (testosterone e

androstenedione) nelle cellule della granulosa ricche di enzimi ad attività aromatasica.

FARMACODINAMICA

2 isoforme del recettore:

α fegato

β apparato gastro intestinale

α e β app. urogenitale, cardiovasc., mammella, SNC.

ERE: elementi responsivi agli estrogeni.

HSP legano i recettori quando non sono legati agli estrogeni.

• Effetti rapidi non genomici da aumentata captazione del calcio da parte delle cellule della

granulosa (con conseguente attivazione delle MAP kinasi) e aumento del flusso ematico

uterino.

MECCANISMO DI AZIONE

prevede differenti vie di segnalazione

1. Una via genomica classica che implica l'attivazione di geni bersaglio

Nella via classica, il legame degli E ai propri recettori citosolici/nucleari (ERs) determina

il rilascio delle heat shock proteins legate che mantengono il recettore inattivo e

dimerizzazione del recettore.

Quindi il complesso ER-ligando migra nel nucleo dove lega particolari attivatori o

repressori e interagisce con specifiche sequenze di DNA modulando infine la trascrizione di

geni bersaglio.

2. Una via non genomica che si esplica sulla modulazione rapida di secondi messaggeri

intracellulari senza sintesi proteica

3. Via che conduce ad effetti rapidi

Recentemente sono stati identificati recettori per gli estrogeni legati alla membrana

plasmatica che, Quando vengono attivati, danno origine ad una

cascata di eventi intracellulari ( attivazione della PKC e PKA) che possono alterare le

risposte metaboliche della cellula arrivando fino a regolare l’espressione genica.

EFFETTI DEGLI ESTROGENI

• Influenzano l’umore

• Azione protettiva sul SNC

• Riduzione della pressione intraoculare

• Vasodilatazione arteriosa

• Crescita e prolif. della ghiandola mammaria

• Effetto cardio protettivo

• Aumento delle proteine epatiche (recettori lipoproteine e fattori della coagulazione)

• Ritenzione idrica e salina (fisiologicamente nella prima metà del ciclo)

• Lievi effetti anabolici

FARMACOCINETICA

Struttura lipofila facilita l’assorbimento.

Per os etinil-estradiolo (metabolismo epatico di primo passaggio minore), oppure estrogeni

coniugati o esterificati.

Somministrazione transdermica presenta alcuni vantaggi: minori effetti sul fegato, aggiramento

del metabolismo di primo passaggio, concentrazioni ematiche più stabili, quindi riduzione delle

patologie biliari e dell’aumento dei trigliceridi ma anche dell’effetto favorevole sul quadro

lipoproteico.

Rapida biotrasformazione epatica con emivita misurabile in minuti.

L’assorbimento attraverso pelle e mucose permette l’uso di cerotti transdermici e l’uso topico

vaginale con ovuli,.

Legati all’albumina e ad altre globuline.

Escreti con le urine sottoforma di metaboliti glucuronati e solfatati.

USI TERAPEUTICI

1. In associazione a progestinici per contraccezione orale (etinilestradiolo).

2. Terapia ormonale della menopausa (in questo caso si usano estrogeni coniugati)

3. malattie cardiovascolari (associati ad un progestinico in postmenopausa riducono il rischio

di cancro del colon di circa la metà).

Per donne non isterectomizzate si usano in associazione a progestinici per evitare cancro

dell’endometrio uterino.

4. Terapia estrogenica in caso di mancato sviluppo ovarico (esempio sindrome di Turner)

aumentano la velocità dell’accrescimento osseo e accelerano la pubertà ma saldano i dischi

epifisari.

EFFETTI COLLATERALI

Possibili azioni cancerogene

Carcinoma dell’endometrio aumenta di circa 5-15 volte se non associati a progestinici in

menopausa.

Adenocarcinoma vaginale e cervicale di donne nate da madri che hanno assunto estrogeni nel primo

trimestre di gravidanza.

Mammella: aumenta il rischio con uso di estrogeni e progestinici si suppone però che il maggior

responsabile sia il medrossi