Farmacologia

ANTIARITMICI CHE NON RIENTRANO NELLA CLASSIFICAZIONE

Ranolazina→ bloccante i canali del sodio, viene impiegato anche nello scompenso cardiaco

Dronedarone→ analogo dell’amiodarone, è un bloccante multicanale

Adenosina→ attiva la corrente rettificatrice del potassio e inibisce il flusso di calcio

Ivabradina→ bloccante la corrente funny

ANTICOAGULANTI

I farmaci anticoagulanti possono agire a vari livelli dell’emostasi, sebbene abbiano l’obiettivo di mantenere l’omeostasi coagulativa, tutti presentano l’effetto collaterale direttamente correlato al loro effetto farmacologico che è l’aumentato rischio di sanguinamento.

Inibitori indiretti della trombina

Sono farmaci che interagiscono con l’antitrombina, potenziandone l’attività di inattivazione della trombina e l’inibizione dei fattori IXa e Xa. Vi rientrano:

• Eparina non frazionata (UFH)→ lega sia AT3, che fattore II, che fattore Xa
• Eparina

frazionata a basso peso molecolare→ enoxaparina, deltaparina, tinzaparina. Legano soloAT3- Fondaparinux, di origine sintetica

Le molecole epariniche sono ricavate da mucosa intestinale porcina o polmone bovino.

Vie di somministrazione (non possono essere somministrate per os):- L’UFH è un farmaco ospedaliero e viene somministrata per EV per il trattamento della trombosivenosa conclamata. La somministrazione sottocutanea a basse dosi è efficace nella prevenzionedegli episodi trombotici. Non deve essere somministrata per IM per la formazione di ematomi nelpunto di iniezione.- Le eparine frazionate vengono somministrate per via sottocutanea in via profilattica.- Il fondaparinux viene somministrato per via sottocutanea

Prima di intraprendere la terapia con eparina è necessario effettuare un’attenta valutazione dell’assettocoagulativo del pz e anche durante il trattamento è necessario monitoraggio tramite PT e aPTT.

Tossicità:

sanguinamento (più frequente nei pz con insufficienza renale), reazioni allergiche (essendo di origine animale), alopecia, osteoporosi e fratture spontanee dopo terapia con lunga durata. HIT → trombocitopenia indotta da eparina: stato di iper-coagulabilità determinata da un attacco immuno-mediato alle piastrine. Per bloccare la distruzione immuno-mediata delle piastrine si può passare al fondaparinux o somministrare corticosteroidi. Controindicazioni: HIT, ipersensibilità al farmaco, emorragie in atto, emofilia, tubercolosi attiva, gravidanza, trombocitopenia, porpora. Un eccessivo effetto anticoagulante dell'eparina necessita la sospensione del farmaco, in caso di emorragie si deve ricorrere all'antagonista specifico solfato di protamina. Questo è in grado di neutralizzare pienamente l'UFH e in modo incompleto le eparine frazionate, ma non è in grado di neutralizzare il fondaparinux. Le eparine vengono somministrate a pz allettati e lungodegenti.che presentano quindi stasi ematica significativa. Warfarin e anticoagulanti coumarinici Il warfarin è stato per largo tempo l'anticoagulante d'elezione ed è ancora largamente impiegato grazie alla sua facilità di impiego. A differenza dell'eparina è infatti disponibile per via orale. Farmacocinetica → presenta biodisponibilità del 100% dopo somministrazione orale, è legato per il 99% all'albumina plasmatica, presenta emivita di 36h. Farmacodinamica → blocca la γ carbossilazione dei fattori vitamina k dipendenti (II, VII, IX, X) e delle proteine antitrombotiche C ed S. Presenta una latenza di insorgenza di 8-12 h riconducibile al tempo di turnover dei fattori della coagulazione. Durante questo lasso temporale si va incontro a un transitorio stato di ipercoagulabilità dato dall'inibizione della proteina C. Tossicità → gravi malformazioni fetali, necrosi cutanea. Target terapeutico → allungamentodel PT che possa indicare una riduzione dell'attività trombinica fino al 25%. Valore consigliato di INR: 2-3, in caso di pz con valvole cardiache artificiali e condizioni mediche che aumentino il rischio trombotico l'INR deve essere portato a 2.5-3.5. il warfarin come l'eparina richiede attento monitoraggio tramite test coagulativi. I pazienti portatori di mutazioni dei geni VKORC1 (vitamina k epossido reduttasi) e CYP2C9 possono presentare resistenza al Warfarin. Interazioni → il Warfarin presenta importantissime interazioni farmacocinetiche, oltre a provocare fenomeni di inibizione e induzione enzimatica del CYP2C9, è interessato da fenomeni di spiazzamento farmacoproteico data l'elevata frazione di legame all'albumina, con facile insorgenza di tossicità per aumento del farmaco libero. Interazioni farmacodinamiche si hanno con aspirina e cefalosporina (sopprime i batteri intestinali produttori di vitK). Interazioni farmacocinetiche chepotenziano l'effetto del warfarin: amiodarone, cimetidina, disulfiram, metronidazolo ecc. Interazioni farmacocinetiche che riducono l'effetto del warfarin: barbiturici, rifampicina. Un eccessivo effetto anticoagulante può essere risolto con effetti non immediati dalla vitamina K, che quindi non può essere considerata l'antidoto al warfarin. Un antidoto per via parenterale al warfarin è l'ugurol. Inibitori diretti del fattore Xa orali: rivaroxoban, edoxaban, apixaban. Presentano alcuni vantaggi rispetto al Warfarin, quali l'insorgenza d'effetto immediato, la non necessità di monitoraggio, la minore incidenza di emorragie. Rispetto al warfarin presentano inoltre breve emivita (5-9h). L'emivita risulta prolungata negli anziani e nei soggetti con insufficienza renale. Sono controindicati in caso di insufficienza epatica e renale. La biodisponibilità del rivaroxoban aumenta se somministrato insieme al cibo, i suoi effetti.risultanopotenziati se somministrato insieme a inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P. Principale indicazione→ prevenzione dell’ictus embolico nel pz con fibrillazione atriale non valvolare Nel caso di fibrillazione atriale valvolare si deve invece somministrare il warfarin Inibitori diretti della trombina parenterali: irudina, bivalirudina, argatroban, melagatran I primi due (la bivalirudina è derivato dell’irudina) legano sia il sito attivo che il sito di legame col substrato. I secondi due legano solo il sito attivo. L’argatroban è utilizzato nei pz con HIT nel corso di angioplasticacoronarica percutanea. Inibitori diretti della trombina orali Vantaggiosi in quanto non necessitano di un monitoraggio routinario, presentano poche interazioni ehanno una rapida insorgenza d’effetto. Dabigatran etexilato mesilato→ profarmaco che in seguito a somministrazione orale viene metabolizzato aDabigatran. È controindicato in pz con

insufficienza renale. In caso di sovradosaggio è necessario preservare la funzionalità renale ricorrendo alla dialisi e somministrare l'antidoto specifico idarucizumab. Il dabigatran interagisce con amiodarone, verapamil, dronedarone. Nonostante i nuovi anticoagulanti orali abbiano un più rapido effetto terapeutico e minor rischio di interazioni, una scarsa aderenza può condurre rapidamente alla perdita dell'effetto anticoagulante.

Farmaci fibrinolitici

Causano la lisi rapida dei trombi per formazione di plasmina. Tra i farmaci fibrinolitici abbiamo gli enzimi che catalizzano la trasformazione di plasminogeno in plasmina (streptochinasi e urochinasi) e gli analoghi del t-PA (ricavati dal t-pa umano ricombinante: reteplasi, alteplasi, tenecteplasi).

Indicazioni: embolia polmonare massiva con instabilità emodinamica, grave TVP, tromboflebite ascendente, IMA. Sono somministrati per via intravenosa o intrarteriosa.

Farmaci antipiastrinici

Agiscono

tramite: - Inibizione della sintesi di prostaglandine → aspirina - Inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP → ticlopidina, clopidogrel, prasugrel. Indicati in pazienti intolleranti all'aspirina a cui è stato posizionato stent coronarico - Blocco dei recettori GpIIb/IIIa → anticorpo monoclonale anti complesso IIb/IIIa In corso di terapia con antiaggreganti è consigliata la somministrazione di pantoprazolo. Utilizzo degli anticoagulanti: - Prevenzione primaria → pazienti con rischio trombotico che non abbiano sviluppato manifestazioni trombotiche - Prevenzione secondaria → pazienti reduci da un evento trombotico, in genere si associano due farmaci (per esempio aspirina e clopidogrel) Gli anticoagulanti, a differenza degli antiaggreganti, non hanno indicazione nell'IMABRIDGING: come effettuare il passaggio da un farmaco all'altro nei pazienti con rischio trombotico. Se un paziente in terapia con warfarin deve subire un intervento chirurgico, sarà necessario.

Sospendere la terapia in atto. 7 giorni prima dell'intervento si riduce la dose di Warfarin gradualmente mentre si introduce gradualmente l'eparina. Anche dopo l'intervento bisognerà seguire lo stesso protocollo per smettere l'eparina e reintrodurre il Warfarin. I nuovi anticoagulanti orali non necessitano di Bridging.

FARMACI IMPIEGATI NELLE DISLIPIDEMIE.

Le alterazioni metaboliche caratterizzate da aumenti delle lipoproteine nel plasma sono denominate iperlipoproteinemie o iperlipidemie. Le due principali conseguenze cliniche sono la pancreatite acuta e l'aterosclerosi.

Le lipoproteine contenenti apolipoproteina B100 sono state classificate come aterogene: LDL, IDL, VLDL, LpA. Mentre le lipoproteine ad alta densità sono dette antiaterogene.

- ApoB100 è tipica delle lipoproteine aterogene

- ApoB48 fa invece parte della struttura delle HDL.

Alterazioni delle lipoproteine: sono valutate determinano il contenuto di lipidi nel siero dopo un digiuno

di10 ore.- Chilomicronemia primaria: i chilomicroni non sono normalmente presenti nel siero di pz a digiuno da 10h. Spesso su base genetica si ha carenza di lipoproteinlipasi o del suo cofattore ApoC2- Ipertrigliceridemia familiare• Grave: iperlipidemia mista, dipende da diverse alterazioni genetiche. A livello fenotipico si determina obesità centrale e insulino resistenza• Moderata- Ipercolesterolemia familiare: si trasmette con carattere autosomico dominante. Negli omozigoti i livelli di colesterolo possono arrivare oltre i 1000mg/dl- Altri disturbi: dirbetalipoproteinemia e dislipidemie secondarieTrattamento:L’incipit è sempre dietetico, a meno che il pz non abbia un’evidente malattia vascolare centrale o periferica.Nei pazienti con iperlipidemia familiare combinata o con ipercolesterolemia familiare, la terapia farmacologica è sempre necessaria. La dieta deve ovviamente essere mantenuta per ottenere il massimo dei risultati raggiungibili con i

farmaci.Il trattamento farmacologico prima dei 16 anni è raramente indicato in