Farmacologia

Appunti di farmacologia 2019-2020

Università Magna Graecia di Catanzaro

Sistema nervoso autonomo (SNA)

Recettori M1, M3, M5: stimolano le proteine Gq e determinano aumento di Camp. Recettori M2, M4: sono inibitori.

Agonisti colinergici

Si dividono in colinomimetici diretti e inibitori delle acetilcolinesterasi. I loro effetti si esplicano a livello di sistema cardiovascolare, apparato respiratorio, gastrointestinale e oculare.

Colinomimetici diretti

• Gli esteri della colina (acetilcolina, metacolina, carbacolo, betanecolo) sono molecole fortemente idrofile con scarso assorbimento per os e scarso attraversamento della BEE. Metacolina, carbacolo e betanecolo sono più resistenti dell'acetilcolina all'inattivazione dell'acetilcolinesterasi. Vengono somministrati principalmente per via intramuscolare, sottocutanea (effetti locali) ed endovenosa.
• Alcaloidi: pilocarpina, nicotina e lobelina. Sono attivi per os, la nicotina può essere anche assorbita per via transcutanea. Sono escreti principalmente per via renale.

A livello oculare determinano miosi e accomodamento della visione da vicino con riduzione della pressione endoculare. Per stimolazione dei recettori M2 cardiaci si ha effetto inotropo, dromotropo e batmotropo negativo. A livello vascolare presentano a basse dosi effetto vasodilatante (mediato dall'attivazione del sistema dell'ossido nitrico), ad alte dosi (con danno endoteliale) determinano vasocostrizione. A livello polmonare i recettori M3 determinano broncocostrizione e aumento della secrezione. A livello gastrointestinale si ha aumento della motilità e della secrezione, a livello vescicale si ha stimolazione della minzione.

SNC: sono espressi prevalentemente i recettori M1 (funzioni cognitive) ed M3 (a livello ipotalamico determinano appetito). I recettori nicotinici regolano il rilascio di serotonina, acido glutammico GABA, e della dopamina a livello mesolimbico con effetto eccitatorio centrale, con conseguente desensitizzazione. Ad alte concentrazioni di nicotina si ha tremore, vomito fino a convulsioni. Il recettore nicotinico alfa7 è coinvolto nella percezione del dolore, è inoltre espresso su macrofagi e altre cellule infiammatorie.

Colinomimetici indiretti

Si suddividono in 3 gruppi:

• Alcoli semplici (edrofonio)
• Esteri dell'acido carbamminico (neostigmina, fisostigmina, piridostigmina)
• Organofosforici: l'unico usato in pratica clinica è l'ecotiopato, gli altri sono tossici e vengono usati come insetticidi.

Differiscono per la durata dell'inibizione dell'acetilcolinesterasi. Nell'edrofonio l'inibizione dura pochi minuti, nel secondo gruppo l'inibizione dura fino a qualche ora. Gli organofosfati sono considerati inibitori irreversibili, anche in virtù della progressiva stabilità che acquista il complesso col processo di invecchiamento diventando resistente anche rigeneratori dell'acetilcolinesterasi come la pralidossina.

Usi clinici

• Glaucoma: soprattutto nella condizione acuta di glaucoma ad angolo chiuso come trattamento preoperatorio. Un'associazione utile è quella di pilocarpina più fisostigmina. (la pilocarpina è utilizzata come collirio)
• Ileo paralitico postoperatorio, ritenzione urinaria: particolarmente utile è il betanecolo. Resezione chirurgica dei gangli autonomi.
• L'edrofonio è utilizzato a scopo diagnostico nella miastenia gravis. La terapia a lungo termine della miastenia gravis viene effettuata con piridostigmina.
• Intossicazione da antimuscarinici (atropina).
• Alzheimer: farmaci particolarmente lipofili come galantamina, rivastigmina e donepezil (inibitori della colinesterasi) dimostrano un miglioramento dei sintomi cognitivi.

Tossicità: segni di iperfunzione muscarinica quali nausea, diarrea, bradicardia, sudorazione, scialorrea, allucinazioni, miosi, convulsioni, urgenza urinaria, broncocostrizione e dispnea.

Antimuscarinici

Capostipite: atropina (alcaloide di origine naturale). Altro composto naturale è la scopolamina. Abbiamo poi composti di origine sintetica quali benzotropina, tiotropio, ipratropio. Possono essere somministrati per os, per via topica (sotto forma di colliri), transdermica (scopolamina), inalatoria, endovenosa. Vengono escreti prevalentemente per via renale.

L'atropina blocca reversibilmente per antagonismo competitivo l'attività dei colinomimetici, inoltre blocca l'attività muscarinica costitutiva con azione anche di agonista inverso.

Usi clinici

• Parkinson: la benztropina migliora lo squilibrio dopamina-acetilcolina e risulta utile associata alla L-dopa.
• Oftalmologia: per l'esame del fondo oculare è richiesta midriasi che può essere ottenuta con un antimuscarinico a breve durata d'azione (es. ciclopentolato e tropicamide).
• Chinetosi: cerotti transdermici di scopolamina prevengono mal di mare, ecc.
• Asma e BPCO: tiotropio e ipratropio, somministrati in forma di aerosol bloccano localmente i recettori M3, con effetto broncodilatatore e riduzione della secrezione. L'attività parasimpaticolitica determina una riduzione del broncospasmo indotto dall'attività vagale. Altro farmaco utilizzato nella BPCO è l'aclidinio bromuro.
• Disturbi cardiovascolari: l'atropina previene il blocco della conduzione cardiaca durante IMA (nel momento in cui vi è iper-attivazione vagale). Risulta inoltre utile nella prevenzione delle sincopi vaso vagali.
• Disturbi gastrointestinali da ipermotilità: sono impiegati nel trattamento dell'ulcera peptica (riducono la secrezione gastrica acida dipendente dall'attività vagale) e nella diarrea del viaggiatore.
• Tenesmo urinario da IVU: inducono sollievo sintomatologico. Da affiancare alla terapia antibiotica, l'oxibutinina è impiegata nella prevenzione degli spasmi vescicali indotti dalla terapia urologica.
• Avvelenamento colinergico: avvelenamento da funghi, gas nervini, organofosfati. Sono utili associati alla pralidossina (rigenerante l'acetilcolinesterasi).

Reazioni avverse: l'intossicazione da parasimpaticolitici accidentale è molto rara. (è spesso un tentativo di suicidio o di indurre allucinazione). Si riscontrano tachicardia, allucinazione, midriasi, ipertermia (inibizione della sudorazione).

Agonisti adrenergici e simpaticomimetici

I recettori delle catecolammine sono gli alfa (1,2) e beta (1,2,3) e i dopaminergici (5). I recettori alfa1 sono accoppiati a proteine Gs, mentre gli alfa2, sono presinaptici, sono accoppiati a proteine Gi e dunque inibiscono il rilascio di neurotrasmettitore (NA). I beta sono tutti accoppiati a proteine Gs. Il meccanismo di regolazione recettoriale principale è la desensibilizzazione. Quest'ultima può essere omologa quando la perdita di risposta riguarda un singolo recettore che è stato overstimolato e eterologa quando riguarda la perdita di risposta da parte di recettori che non erano stati attivati.

I simpaticomimetici si dividono in base alle affinità recettoriale in alfa-agonisti e beta-agonisti. La selettività per il tipo recettoriale viene persa per elevate concentrazioni di agonista.

I simpaticomimetici possono essere diretti e indiretti. Il precursore delle catecolammine è il gruppo catecolo, mentre altri simpaticomimetici sono derivati dalla struttura della feniletilammina.

Diretti

• Endogeni: adrenalina, NA, DA.
• Esogeni: fenilefrina e midodrina, metossamina, isoprotenerolo (a1 agonisti), clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz (a2 agonisti).

Misti

• Efedrina, pseudoefedrina, fenilpropanolammina: azione decongestionante nasale.

Indiretti

Spiazzano il neurotrasmettitore (anfetamine-simili) oppure bloccano la ricaptazione (cocaina).

Trattamenti

• Trattamento ipotensione arteriosa: fenilefrina. Utilizzata nell'ipotensione acuta come emorragia, shock.
• Ipotensione ortostatica cronica: alterazioni riflesso barocettivo: midodrina.
• Gli alfa2 agonisti sono utilizzati come antipertensivi (prevale attività simpaticolitica).
• La clonidina è l'unico antipertensivo utilizzabile in gravidanza perché non è teratogeno.
• Dobutamina è utilizzata sia nello shock cardiogeno, insufficienza cardiaca acuta, sia nel test farmacologico di stress cardiaco.
• Gli alfa agonisti trovano impiego in anestesia perché inducendo vasocostrizione determinano un rallentamento del drenaggio dell'anestetico.
• Adrenalina IV viene utilizzata nel trattamento degli shock anafilattici.
• Per il trattamento in acuto delle patologie respiratorie (asma, BPCO) si utilizzano albuterolo, metaprotenerolo; indacaterolo, olodaterolo presentano invece un effetto ultra-lungo. Nel trattamento cronico della BPCO vengono utilizzati i LABA (beta agonisti a lunga durata d'azione) e i LAMA (antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione).
• Modafinil, molecola anfetamino-simile, è utilizzata nel trattamento della narcolessia.

Beta bloccanti

Tali farmaci antagonizzano gli effetti delle catecolammine sui recettori beta-adrenergici. La maggioranza dei farmaci beta-bloccanti sono antagonisti puri, alcuni sono agonisti parziali, altri ancora (betaxololo, metoprololo) sono agonisti inversi. Nessuno degli antagonisti beta-adrenergici disponibili ha selettività assoluta per beta1, la selettività è dose-correlata. Dal punto di vista chimico i beta-bloccanti sono simili all'isoprenalina (potente beta-agonista).

Farmacocinetica: La maggior parte di tali farmaci è assorbita bene dopo somministrazione orale, il propranololo subisce un notevole metabolismo epatico, la sua disponibilità è relativamente bassa. I beta-bloccanti si distribuiscono rapidamente e possiedono volumi di distribuzione elevati. Propanololo e penbutolo attraversano facilmente la BEE. Propanololo e metoprololo sono largamente metabolizzati dal fegato, le differenze interindividuali della clearance sono attribuibili a al CYP2D6.

Si possono distinguere in base alle loro proprietà:

• Affinità relativa per recettori b1 e b2
• Attività simpaticomimetica intrinseca
• Blocco dei recettori alfa
• Capacità di indurre vasodilatazione
• Parametri farmacocinetici

Effetti: I principali effetti si esercitano su apparato cardiovascolare. I beta-bloccanti rallentano la FC, la contrattilità cardiaca. Se il SNA risulta attivato (esercizio fisico, stress) riducono l'atteso aumento di frequenza cardiaca. I beta-bloccanti riducono la frequenza sinusale e la frequenza spontanea di depolarizzazione. Gli effetti sulla pressione sistemica: in acuto si può avere aumento delle resistenze periferiche, la somministrazione in cronico porta a una caduta delle resistenze negli ipertesi, infatti non riducono la PA nei normotesi, solo negli ipertesi. La liberazione di renina è stimolata anche dai recettori b1.

Sistema respiratorio: Bloccano i recettori b2 espressi dalla muscolatura bronchiale, nei pazienti affetti da BPCO può portare a broncocostrizione potenzialmente letale, questi farmaci dovrebbero essere utilizzati con attenzione nei soggetti affetti da patologie broncospastiche.

Effetti metabolici: inibiscono la stimolazione simpatica della lipolisi. I beta-bloccanti non selettivi possono ritardare il recupero dall'ipoglicemia nel DM1, dunque dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti affetti da DM insulino-dipendente con tendenza alle crisi ipoglicemiche.

Usi terapeutici

• Malattie cardiovascolari: utilizzati nel trattamento dell'ipertensione, dell'angina, delle sindromi coronariche acute, delle aritmie sopraventricolari e ventricolari. Nello scompenso cardiaco in cui si assiste a riduzione della GC, il trattamento con basse dosi di b1 selettivi (carvediolo, labetalolo), può stimolare alla sintesi di più recettori b1 e dunque migliorare la funzionalità cardiaca.
• Glaucoma: (carteololo, betaxololo, levobunololo, metipranololo) molto utili nel trattamento del glaucoma cronico ad angolo aperto, in quanto determinano la diminuzione della produzione di umor acqueo.
• Ipertiroidismo: l'esmololo determina un blocco cardiaco di durata ultra-breve ed è utile nel controllo a breve termine di PA, aritmie e tireotossicosi.
• Propanololo, metoprololo, timololo sono efficaci nella profilassi dell'emicrania.

Beta bloccanti non selettivi

• Propanololo (indicato principalmente per tremore essenziale e emicrania)
• Carvedilolo e labetalolo
• Timololo
• Nadololo

In generale i b1 selettivi (agendo sui recettori b1, avendo effetto inotropo, cronotropo, dromotropo negativo) vengono utilizzati nelle aritmie e nell'ipertensione:

• Atenololo
• Betaxololo
• Nebivololo
• Metoprololo

Antistaminici

L'istamina fa parte del gruppo di composti endogeni detti autacoidi insieme a prostaglandine e serotonina. L'istamina viene prodotta principalmente dai mastociti e regola un ampio spettro di risposte cellulari, tra cui la secrezione acida gastrica e la neurotrasmissione in alcune parti del SNC.

È una molecola ubiquitaria ma presente in maggiore concentrazione a livello polmonare e gastrointestinale, oltre che nei granuli di basofili e mastociti. Agisce sui recettori H1, H2, H3, H4. (il ruolo degli ultimi due è sconosciuto).

• H1 → determinano la contrazione del muscolo liscio e un aumento della permeabilità capillare, induce la liberazione di NO. Si riscontra inoltre aumento della secrezione esocrina, broncocostrizione, dolore e prurito (per azione sulle terminazioni nervose periferiche). A livello cardiovascolare presenta effetto inotropo positivo.
• H2 → è presente sulle cellule parietali gastriche e stimola la produzione acida dello stomaco. A livello cardiaco determina effetto cronotropo positivo.

L'istamina è coinvolta nelle manifestazioni sintomatologiche di allergia e anafilassi. In alcuni casi si limita a determinare una risposta allergica localizzata, quando il rilascio avviene lentamente e viene inattivata prima che raggiunga il torrente circolatorio. Viceversa, se il rilascio è molto rapido, si ha una reazione anafilattica completa.

Antistaminici H1

Agonisti inversi del recettore H1, si dividono in antistaminici di prima e di seconda generazione.

Usi terapeutici:

• Condizioni allergiche → gli antistaminici sono i farmaci di scelta per controllare i sintomi della rinite allergica e dell'orticaria. Nei casi di grave shock anafilattico, il trattamento di scelta è rappresentato dalla somministrazione di adrenalina.
• Cinetosi e nausea → sono impiegati antistaminici di prima generazione quali difenidramina, dimenidrinato, ciclizina, meclizina, idrossizina. L'azione antiemetica sembra essere dovuta al blocco dei recettori H1 e muscarinici a livello centrale.
• Insonnia → anche se non sono i farmaci ipnotici di prima scelta, gli antistaminici sono noti per l'induzione di sonnolenza, specialmente gli antistaminici di prima generazione quali difenidramina e doxilamina.

Farmacocinetica: gli antistaminici sono ben assorbiti dopo somministrazione orale e si distribuiscono ampiamente ai tessuti. Presentano emivita media di 4-6 ore ma l'effetto dura fino a 24h, per cui è possibile assumerne una sola dose giornaliera (solitamente serale). Tutti gli antistaminici sono metabolizzati a livello epatico. Eccezioni sono la cetirizina, escreta immodificata attraverso le urine e la fexofenadina è escreta immodificata con le feci.

Antistaminici di prima generazione:

• Clorfeniramina
• Ciclizina
• Difenidramina
• Dimenidrinato
• Doxepina
• Doxilamina
• Idrossizina
• Meclizina
• Prometazina

Antistaminici di seconda generazione:

• Acrivastina
• Cetirizina
• Desloratadina
• Fexofenadina
• Loratadina

Effetti avversi: sono più accentuati con gli antistaminici di prima generazione che sono meno selettivi per i recettori H1, e vanno a legare anche i recettori serotoninergici, colinergici e adrenergici.

• Sedazione: dipende dal blocco della trasmissione istaminergica a livello centrale, si manifesteranno astenia, capogiri, stanchezza, incoordinazione, visione offuscata, tremori. È un effetto meno comune negli antistaminici di seconda generazione.
• Secchezza delle fauci: per il blocco dei recettori colinergici.

Interazioni farmacologiche: potenziamento delle sostanze che deprimono il SNC (alcool). Gli IMAO possono esacerbare gli effetti anticolinergici degli antistaminici e non dovrebbero mai essere associati. Gli antistaminici inoltre riducono l'efficacia degli inibitori delle acetilcolinesterasi attivi centralmente (donazepil, rivastigmina, galantamina) utilizzati nel trattamento dell'Alzheimer.

Antistaminici H2

Vengono utilizzati principalmente come inibitori della secrezione gastrica, nel trattamento dell'ulcera peptica e della pirosi gastrica. Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina.

Emicrania

È una delle forme più comuni di mal di testa. L'emicrania si presenta come un dolore pulsante e lancinante, la cefalea a grappolo come dolore intenso, acuto e costante, la cefalea tensiva come un dolore sordo e persistente alla testa. Vi sono due tipi principali di emicrania: con aura e non. Per aura si intende un insieme di sintomi prodromici che sopraggiungono 20-30 minuti prima del dolore.

Caratteristiche dell'emicrania:

1. Il dolore si riscontra in una sola metà
2. Gli attacchi durano dalle 4 alle 72h
3. Il dolore è pulsante e la severità variabile
4. Si ha fotofobia e fotofonia
5. Età d'esordio <20 anni

Dal punto di vista fisiopatologico l'emicrania ha una natura neurovascolare. Un ruolo particolarmente importante è svolto dal CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina). I triptani infatti sembrano normalizzare i livelli di CGRP e un'infusione endovenosa di CGRP scatena un attacco di emicrania in soggetti predisposti, risulta inoltre coinvolto nel sistema trigeminovascolare.

Indicazioni al trattamento

Meno di 4 attacchi al mese → trattamento sintomatologico.