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DISFUNZIONE ERETTILE
Definizione di disfunzione erettile
Incapacità ad ottenere e mantenere una erezione sufficiente a consentire un soddisfacente rapporto
sessuale
Incidenza del fenomeno: molto elevata: 30% della popolazione maschile fino a 40 anni di età;
percentuali più alte (oltre il 70%!) nelle fasce più avanzate.
Basi anatomiche e morfologiche dell’erezione
Il pene è costituito dorsalmente dai CORPI CAVERNOSI e ventralmente dal CORPO SPONGIOSO
che circonda l’URETRA e forma distalmente il glande.
Ciascuno dei corpi cavernosi è circondato da una PARETE FIBROSA denominata TUNICA
ALBUGINEA da cui si dipartono diramazioni di FIBRE COLLAGENE (ed elastiche) che si
addentrano nella profondità del corpo cavernoso. Una tunica albuginea (più sottile) circonda anche
il corpo spongioso.
Struttura dei corpi cavernosi
INVOLUCRO FIBROSO: tonaca albuginea di tessuto connettivo fibroso denso da cui si diramano
trabecole
TESSUTO ERETTILE: è paragonabile ad una spugna in quanto formato da lacune sanguigne di
forma irregolare (cavernule o sinusoidi) separate da trabecole di spessore variabile, comunicanti tra
loro e tappezzate di epitelio non fenestrato.
Fisiologia dell’erezione
1) STIMOLAZIONE SESSUALE (stimoli visivi, olfattivi, auditivi, immaginativi, tattili).
2) LIBERAZIONE DI NT DAI TERMINALI NERVOSI: rilascio di fattori dalle cellule
endoteliali, attivazione parasimpatica ed inibizione simpaticaEREZIONE
Erezione: dilatazione delle arterie elicine (sinuose) con aumento del flusso vascolare e
compressione da parte dell'albuginea delle vene che drenano il sangue con conseguente turgore.
Oltre alle elicine ci sono anche arterie nutrizionali nelle trabecole.
Fascia penis di Buck separa la vena dorsale del pene superficiale da quella profonda profonda.
Ruolo centrale del nitrossido (NO):
1) fibre nervose NANC (non adrenergiche non colinergiche) sono nitrergiche
l'acetilcolina attraverso il recettore M delle cellule endoteliali stimola il rilascio di NO.
2) 3
NO, molto diffusibile, attiva la guanilato ciclasi con conseguente aumento delle concentrazioni
cellulari di cGMP che viene degradato dalle fosfodiesterasi (PDE). ++
Il cGMP attraverso delle protein kinasi media la diminuzione della permeabilità al Ca e il suo
+
sequestro nel reticolo endoplasmico e l'aumento della permeabilità al K con conseguente
iperpolarizzazione e rilasciamento della muscolatura liscia.
PGE1 agisce su specifici recettori stimolando l'adenilato ciclasi con conseguente aumento del
cAMP e attivazione di PKA, la quale ha stessa azione del CGMP.
Le PDE (isoforma 5 è la più rappresentata nel caso dei corpi cavernosi) idrolizzano anche il cAMP.
Detumescenza
Ruolo centrale delle sostanze vasocostrittrici: NA, endoteline e prostaglandine della serie F. NA
attraverso i recettori alfa 1 e 2 determina contrazione della muscolatura liscia (effetto mediato da
PLC). 7 fasi:
Stimolazione sessuale stimoli visivi tattili olfattivi uditivi immaginativi.
Due braccia interconnesse: rilascio di fattori endoteliali e aumento del tono parasimpatico con
diminuzione del tono simpatico.
1) placido
2) fase di latenza, aumento del tono parasimpatico
3) tumescenza
4) piena erezione (compressione del plesso venulare e coinvolgimento dei muscoli ischio e
bulbocavernosi)
5) transizione (si riduce il flusso)
NA a livello centrale con il recettore alfa 1 stimola e con l’alfa 2 inibisce l'erezione, mentre a livello
periferico la inibiscono.
Angiotensina 2 trombossano PGF ed endoteline favoriscono la detumescenza a livello periferico.
6) detumescenza rapida
7) detumescenza veloce.
Aree centrali coinvolte sono AMPO area mediale preottico ipotelamica e PVN nucleo
paraventricolare ipotalamico da cui si diramano fibre ossitocinergiche che vanno ai (centri o
nuclei?) spinali.
GABA e oppioidi endogeni (morfina) inibisconol'erezione. NALTRAXONE (antagonista) la
stimola.
Ossitocina ed NO la stimolano.
Fisiopatologia della disfunzione erettile
Una possibile classificazione delle cause della disfunzione erettile è la seguente:
1) D.E. PSICOGENA
2) D.E. ORGANICA (neurogenica, ormonale, arteriosa, cavernosa, secondaria all’uso di
farmaci)
La d.e. ORGANICA è la più comune.
D.E. neurogena
Vari disturbi neurologici come
-morbo di Parkinson
-morbo di Alzheimer
-stroke
-trauma cerebrale
possono causare D.E. o mediante riduzione della libido o riducendo direttamente la capacità
erettile.
Negli uomini con lesioni spinali l’entità della D.E. dipende largamente da:
-natura della lesione
-localizzazione della lesione
-estensione della lesione
Il coinvolgimento sensoriale dei genitali è essenziale per evocare e mantenere una erezione riflessa
ed è senza dubbio molto più importante dell’effetto di stimoli psicogeni diminuiti dall’età.
Cause ormonali di disfunzione erettile
Il deficit di androgeni fa diminuire le erezioni notturne e la libido.
Ciononostante l’erezione in risposta a stimolazione sessuale visiva è normale nei soggetti
ipogonadici, dimostrando che gli androgeni non sono indispensabili per l’erezione.
L’ iperprolattinemia (da qualunque causa prodotta) determina disfunzione sia sessuale che
riproduttiva in quanto la PRL inibisce l’attività dopaminergica centrale e quindi la secrezione di
GnRH (ormone di liberazione della gonadotropina) con conseguente ipogonadismo da deficit di
gonadotropine.
Cause vascolari di disfunzione erettile
I più comuni fattori di rischio associati ad insufficienza arteriosa nel distretto penieno
comprendono:
-ipertensione
-iperlipidemia
-fumo di tabacco
-diabete mellito
-irradiazione pelvica
Queste cause determinano un’insufficienza arteriosa generalizzata a tutto il distretto penieno. Invece
una stenosi localizzata in un determinato punto del distretto arterioso può verificarsi a seguito di un
trauma pelvico o perineale. La disfunzione venosa è chiamata in causa più raramente.
Farmaci il cui impiego si associa a D.E.
Tranquillanti maggiori
Anticolinergici
Analoghi dell’ormone liberante l’ormone luteinizzante
Antiandrogeni
Antiipertensivi (diuretici, vasodilatatori, simpaticolitici centrali, bloccanti gangliari, beta-bloccanti,
ACE-inibitori, Ca-antagonisti)
Antidepressivi (triciclici, I-MAO)
Ansiolitici (benzodiazepine)
Farmaci psicotropici (alcol, marijuana, amfetamine, barbiturici, nicotina, oppiacei)
Miscellanea (cimetidina, clofibrato, digossina, estrogeni)
Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile
1) Farmaci per somministrazione intracavernosa
-PAPAVERINA
-ANTAGONISTI α-ADRENERGICI
-PROSTAGLANDINA E1
-VIP
2) Farmaci non somministrati per via intracavernosa
-INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
-NITRATI ORGANICI
-PROSTAGLANDINA E1 +
-ATTIVATORI DEI CANALI DEL K
-ANTAGONISTI α-ADRENERGICI
-YOHIMBINA
-ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI
-AGONISTI DOPAMINERGICI
Farmaci per somministrazione intracavernosa
PAPAVERINA
È in genere classificata come un INIBITORE DELLE PDE anche se probabilmente il meccanismo
d’azione è più complesso. Nel cane e nell’uomo la papaverina ha dimostrato di essere in grado sia
di ridurre le resistenze del distretto arteriolare che di incrementare le resistenze del distretto
venulare. E’ descritta per uso prolungato: fibrosi dei corpi cavernosi.
FENTOLAMINA
È un ANTAGONISTA Α-ADRENERGICO NON SELETTIVO (alfa 1 e 2 ).
E’ probabilmente dotata anche di altre azioni (blocco recettori 5HT , aumentato release di istamina
3
dalle mast-cellule, attivazione della NOS).
La somministrazione per via intracavernosa determina erezione per riduzione delle resistenze
arteriolari (ma anche di quelle venulari).
Ha un emivita di circa 30 minuti ma ha una lunga durata d’azione (2,5-4 ore) (per metaboliti attivi
non conosciuti?).
Tra gli effetti collaterali è segnalata ipotensione ortostatica.
TIMOXAMINA
È un α-ADRENOLITICO SELETTIVO per gli Α1-recettori.
Produce erezione se somministrato per via intracavernosa. E’ particolarmente ben tollerato
(pressoché totale mancanza di effetti collaterali compresa la fibrosi dei corpi cavernosi).
PROSTAGLANDINA E1 (ALPROSTADIL)
È uno dei farmaci più adoperati per somministrazione intracavernosa anche se risulta efficace in
non più del 70% dei pazienti con D.E. La PGE1 è trasformata nel tessuto penieno nella PGE2
anch’essa attiva.
INCREMENTA LE CONCENTRAZIONI INTRACELLULARI DI CAMP.
VIP
Anche se il VIP è stato inserito nel novero di quelle sostanze dotate di un certo ruolo nei
meccanismi alla base dell’erezione, esso non è in grado, quando somministrato I.C., di indurre
erezione. Può PERÒ POTENZIARE GLI EFFETTI DI ALTRE SOSTANZE USATE IN
ASSOCIAZIONE (PER ES. PAPAVERINA).
Farmaci non somministrati per via intracavernosa
NITRATI ORGANICI
La nitroglicerina e gli altri nitrati organici sono in grado di rilasciare la muscolatura liscia attraverso
la stimolazione della guanilato ciclasi solubile dovuta a liberazione enzimatica di NO.
L’osservazione che l’applicazione topica di nitroglicerina sul pene può causare erezione (Talley
1985) ha spinto a verificare la possibilità dell’uso di tali farmaci nella D.E.
In effetti la nitroglicerina somministrata per via trans dermica sotto forma di cerotti che erano
applicati sul pene (Meynhoff 1992) si dimostrava parzialmente o pienamente efficace.
La cefalea era l’effetto collaterale maggiormente segnalato.
La nitroglicerina trans dermica potrebbe essere un trattamento efficace in alcuni tipi di pazienti.
INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI (principali molecole disponibili):
SILDENAFIL (VIAGRA)
FARMACODINAMICA
Inibitore selettivo della PDE5, 4000 volte più selettivo della PDE3 cardiaca ma non è così selettivo
(10 volte) per la PDE6 che sta sulla retina.
FARMACOCINETICA
Somministrato per os biodisponibilità non ottima ma sufficiente.
Emivita 3-5 h.
Assunzione con i pasti riducono l'assorbimento e la concentrazione plasmatca.
Metabolizzato dal CYP3A4 e dal CYP2C9, il derivato ottenuto attivo e ulteriormente
metabolizzato.
Escreto con le feci e in maniera minore con le urine.
Somministrazione 1 h prima del rapporto a stomaco vuoto attenzione nei pazienti epatopatici.
AZIONE
Il sildenafil agisce inibendo selettivamente la FOSFODIESTERASI 5 responsabile della
degradazione del cGMP.
EFFETTI COLLATERALI
Tra gli effetti collaterali segnalati vi sono: cefalea, vampate di calore, vertigini, dispepsia,
congestione nasale, disturbi visivi, eventi cardiovascolari g