Farmacologia e tossicologia - schema sul diabete

INSULINA

CHIMICA

Peptide di composto da catene A e B connesse dal peptide C (che poi viene scisso).

DNA ricombinante ha ampiamente ridotto l’impiego di insulina suina.

Recettore dell’insulina(tirosina kinasico)

Viene sintetizzato come un pro-recettore (unica catena con sequenza segnale) ed in seguito viene

tagliato in due subunità: α e β. In membrana, la molecola si organizza a formare un etero tetramero

α2β2 con dei ponti disolfuro disposti tra le due subunità α e una subunità α ed una.

Infine, viene inserito in membrana.

L’insulina induce l’ingresso di glucosio nei tessuti, mediato dal trasportatore GLUT-4.

L’ insulina, dopo interazione col recettore, attiva le molecole IRS-1 e 2, che attivano la PI3K.

PI3,4,5 trifosfato → PDK 1/2 → AKT oppure PKC ζ → TRASLOCAZIONE GLUT-4 →

attivazione flusso di glucosio in entrata.

Regolazione della sintesi di glicogeno nel fegato

Quando c’è l’insulina, AKT si attiva ed inibisce la GSK3, che quindi non può più inibire la

glicogeno sintetasi, che si attiva, ed il glicogeno viene sintetizzato.

Effetti sulla crescita cellulare

L’insulina può promuovere la crescita cellulare tramite la AKT che è un fattore anti-apoptotico.

Tuttavia, esiste un’altra via di azione, più complessa, che sfrutta la proteina RAS. Quando l’insulina

si lega al recettore, sono attivate le IRS che legano una molecola chiamata Shc. Le IRS-Shc

fosforilate

fungono da sito di attacco per molecole adattatrici (Grb2) che servono da ponte per il legame di

un’altra molecola, la SOS. SOS è un fattore di scambio di nucleotidi guanilinici (GEF) che lega

GTP su una RAS, attivandola. Ras legata a GTP può attivare la cascata delle Map Kinasi (es. ERK

1/2 con attivazione della trascrizione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare).

Effetti dell’insulina sul metabolismo glucidico

• Effetti rapidi: ↓ glicogeno fosforilasi ↑ glicogeno sintetasi

• Effetti lenti: ↑ glucochinasi: ha una costante di Michaelis (KM) alta nella forma epatica e

questo è affiancato al fatto che il fegato è esposto a livelli di glicemia molto alti.

Effetti sul metabolismo lipidico

La cellula adiposa oltre che produrre trigliceridi a partire dal glucosio è in grado di utilizzare degli

acidi grassi liberi che prelevano dal circolo sanguigno. Questi acidi grassi liberi derivano dal

catabolismo delle lipoproteine che trasportano trigliceridi: chilomicroni di origine intestinale che

trasportano i trigliceridi esogeni (derivanti dall'assorbimento intestinale) e le VLDL che trasportano

i trigliceridi endogeni (sintetizzate nel fegato).

Questi trigliceridi endogeni ed esogeni una volta in circolo sono soggetti all'azione di un enzima: la

lipoproteinlipasi che è localizzata a livello delle pareti cellulari adiacenti alle cellule adipose che

determinano l'idrolisi dei trigliceridi trasportati dai chilomicroni o dalle VLDL in acidi grassi liberi

e glicerolo.

Questa attività enzimatica viene stimolata dall'insulina che in questo modo facilita il

rifornimento della cellula adiposa con gli acidi grassi liberi.

L’insulina agisce, infine, anche a livello dell’enzima acetil-coA carbossilasi, impegnato nella

sintesi degli acidi grassi, attivandolo (tramite de fosforilazione) e contribuendo così alla

liberazione di quantitativi maggiori di acidi grassi liberi per il tessuto adiposo.

Effetto sul metabolismo ionico

L’insulina controlla sodiemia, potassiemia, fosforemia e calcemia. In modo specifico, è stato visto

che alterazioni dell’insulinemia possono causare aumenti eccessivi del potassio nel sangue con

effetti dannosi sulle cellule pacemaker cardiache eccitabili (es. si può arrivare sino alla fibrillazione

atriale).

FARMACOCINETICA

Volume di distribuzione molto simile a quello del liquido extracellulare.

Emivita plasmatica circa 5-6 min.

Insulina degradata da fegato rene e muscoli, il 50% dell’insulina secreta viene degradata subito dal

fegato senza raggiungere la circolazione generale.

Somministrazione:

• endovenosa (coma iperglicemico o chetoacidosico, intervento chirurgico e parto)

• intramuscolare (non cristallizzate)

• principalmente sottocutanea (cristallizzate).

Purtroppo non si riesce a mimare bene il rapido rilascio pancreatico nel circolo portale con

cinetica a due fasi.

Insuline a rapida azione

• LISPRO (lisina in B28 e prolina in B29 (sono invertiti), ciò riduce la formazione di dimeri di

insulina dopo l’iniezione aumentando la velocità di assorbimento)

⋅ l’insorgenza è di 15 min può essere somministrata subito prima del pasto o subito dopo (ciò

riduce il rischio di ipoglicemia postprandiale)

⋅ picco 0.5-1.5h

⋅ durata 1-5h

⋅ non è specificamente approvato l’uso di pompe ad infusione continua

• ASPART (sostituzione B28 aspartico) (come lispro, è approvato l’uso di pompe)

• GLULISINA (glutammico al posto di lisina in B29 e lisina al posto di asparagina in B23) è -

in corso di studio - insulina inalabile (assorbimento aumenta nei fumatori e diminuisce negli

asmatici).

Insuline ad azione breve

Nell’ insulina regolare l’insorgenza della azione è di 30-45 min con un picco di 1.5-4h e una durata

di 5-8h.ad elevate concentrazioni le molecole di insulina auto aggregano con orientamento parallelo

e, legandosi allo zinco, formano esameri di insulina.

Insuline ad azione intermedia e lunga

a) Insulina lenta

⋅ Miscela costituita dal 30% da insulina semilenta (insulina in tampone acetato con di Zn -

coordina formazione di un esamero - che diminuiscono la solubilità dell’insulina) e per il

70& da insulina ultralenta (cristalli di insulina e zinco)

b) Insulina NPH (protamina neutra Hagedorm, intermedia)

⋅ Viene aggiunta la portamina poiché questa impedisce che siano disponibili i siti liberi dell’

insulina. L’insulina esplica la propria attività quando enzimi proteolitici degradano la

protamina.

⋅ L’inizio e la durata sono paragonabili all’ insulina regolare

c) Insuline ad azione ultra lenta

Insulina ultralenta (insorgenza 4-6h picco 16-18 h durata 20-36 h).

L’insulina lenta ha lo stesso tampone e lo stesso contenuto di Zn di quella lenta però cambia

la modalità di preparazione farmaceutica e quindi cambia la velocità di assorbimento.

d) insulina glargina

(insorgenza 2-5h, manca il picco ma c’è un plateau di 5-24 h, durata 18-24 h) due residui

di arginino aggiunti al Cter e un’aspartico sostituito con glicina in A21 (aumentando le

cariche + la molecola va verso la neutralità e quindi è rilasciata più lentamente)

quest’ultima ha una cinetica più omogenea e può essere iniettata allo stesso modo su

addome ed arti.

Sono poi disponibili miscele di insuline.

Fattori che influenzano la velocità di assorbimento sono: sito (addome>braccio>natica>coscia) e

profondità di iniezione (più profonda>meno profonda), fumo, flusso plasmatici sottocutaneo ed

esercizio del muscolo sottostante.

Sistemi di iniezione senza ago ad aria compressa.

Pompe ad infusione sottocutanea continua (terapia intensiva, ma ha molti problemi).

USI TERAPEUTICI

DM1 e DM2 in stadio di insufficienza betacellulare.

EFFETTI COLLATERALI

Ipoglicemia: da sovradosaggio, da disaccoppiamento dose-pasto o da aumentata sensibilità

(insufficienza surrene o ipofisi) o da aumento della captazione insulino indipendente (esercizio

fisico).

Cefalee mattutine, sudorazione notturna o ipotermia fanno sospettare ipoglicemia notturna.

Iperglicemia mattutina.

Altro: Allergie e resistenza all’insulina, lipoatrofia, lipoipertrofia, edema insulinico.

INTERAZIONI

Ipoglicemizzanti

⋅ Etanolo (blocca gluconeogenesi)

⋅ antagonisti beta adrenergici (diminuiscono sintesi di catecolamine)

⋅ salicilati (aumentano la secrezione di insulina)

Pentamidina distrugge le betacellule causando inizialmente aumento dell’insulinemia poi

diminuzione.

Iperglicemizzanti

⋅ ⋅

Adrenalina HIV

⋅ ⋅

glucocorticoidi calcio antagonisti

⋅ ⋅

diuretici fenitoina, clonidina

⋅ inibitori delle proteasi

B. Ipoglicemizzanti orali:

I. Sulfaniluree (tolbutamide, clorpropamide, glipizide)

II. Biguanidi (metformina).

III. Inibitori della alfa-glicosidasi (acarbosio).

IV. Derivati tiazolidindionici (troglitazone).

SULFANILUREE

CHIMICA

⋅ prima (tolbutamide, clorpropamide,)

⋅ seconda generazione, più potenti (100 volte), minore manegevolezza (glipuride, glipizide,

gliclazide, glimepiride)

FARMACODINAMICA

Legame alla subunità SUR1 (sulfaniluree receptor) - subunità accessoria che non forma il poro -

+

del canale del K ATP-dipendente, riducendone la conduttanza, sulle beta cellule pancreatiche.

Ciò porta a depolarizzazione, attivazione dei canali del calcio voltaggio dipendenti e secrezione di

insulina.

In più sembrano diminuire la cleareance epatica dell’insulina, inibire la sintesi di glucagone ed

aumentare il rilascio di somatostatina.

La somministrazione a tempi prolungati porta alla down regulation dei recettori e ad una

normalizzazione della sintesi di insulina, tuttavia permane l’effetto ipoglicemizzante (probabilmente

per l’effetto benefico che ha avuto la normalizzazione della glicemia sulla sensibilità all’insulina).

Clorpropamide ha effetto ADH simile.

FARMACOCINETICA

efficacemente assorbite per os, cibo ed iperglicemia possono rallentarne l’assorbimento

(iperglicemia diminuisce la motilità intestinale).

90/99% legame farmacoproteico.

Emivita: clorpropamide 24-48 h, 4-7 h per le altre di prima generazione.

La seconda generazione ha emivite più brevi (3-5 h) ma durata dell’effetto (12-24 h) permette

una somministrazione giornaliera.

Metabolizzate a livello epatico ed escrete con le urine, quindi cautela nelle epatopatie e nelle

nefropatie, ma attenzione anche nelle condizioni come Gilbert.

Acetoesamide fa eccezione metabolizzata dal rene.

USI TERAPEUTICI

DM2 che non è controllato con altri modi, ci deve essere funzionalità residua beta cellulare,

altrimenti solo insulina è efficace.

Clorpropamide è stata usata per il diabete insipido.

EFFETTI COLLATERALI

Nel 4 % per prima generazione, più rara nella seconda generazione.

Ipoglicemia, coma. Nausea vomito ittero colestatico agranulocitosi anemia aplastica, emolitica.

Clorpropamide si può associare a vampate indotte da alcool tipo disulfiram e più di altre

sulfaniluree aumenta l’effetto dell&r