Farmacologia e tossicologia - schema sul diabete

Farmacologia del pancreas endocrino

Farmaci antidiabetici

Insulina

Chimica

Peptide composto da catene A e B connesse dal peptide C (che poi viene scisso). Il DNA ricombinante ha ampiamente ridotto l'impiego di insulina suina. Il recettore dell'insulina (tirosina kinasico) viene sintetizzato come un pro-recettore (unica catena con sequenza segnale) ed in seguito viene tagliato in due subunità: α e β. In membrana, la molecola si organizza a formare un eterotetramero α₂β₂ con dei ponti disolfuro disposti tra le due subunità α e una subunità α ed una β. Infine, viene inserito in membrana.

L'insulina induce l'ingresso di glucosio nei tessuti, mediato dal trasportatore GLUT-4. L'insulina, dopo interazione col recettore, attiva le molecole IRS-1 e 2, che attivano la PI3K. PI3,4,5 trifosfato → PDK 1/2 → AKT oppure PKC ζ → TRASLOCAZIONE GLUT-4 → attivazione flusso di glucosio in entrata.

Regolazione della sintesi di glicogeno nel fegato

Quando c'è l'insulina, AKT si attiva ed inibisce la GSK3, che quindi non può più inibire la glicogeno sintetasi, che si attiva, ed il glicogeno viene sintetizzato.

Effetti sulla crescita cellulare

L'insulina può promuovere la crescita cellulare tramite la AKT che è un fattore anti-apoptotico. Tuttavia, esiste un'altra via di azione, più complessa, che sfrutta la proteina RAS. Quando l'insulina si lega al recettore, sono attivate le IRS che legano una molecola chiamata Shc. Le IRS-Shc fosforilate fungono da sito di attacco per molecole adattatrici (Grb2) che servono da ponte per il legame di un'altra molecola, la SOS. SOS è un fattore di scambio di nucleotidi guanilinici (GEF) che lega GTP su una RAS, attivandola. RAS legata a GTP può attivare la cascata delle Map Kinasi (es. ERK1/2 con attivazione della trascrizione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare).

Effetti dell’insulina sul metabolismo glucidico

• Effetti rapidi: ↓ glicogeno fosforilasi ↑ glicogeno sintetasi
• Effetti lenti: ↑ glucochinasi: ha una costante di Michaelis (KM) alta nella forma epatica e questo è affiancato al fatto che il fegato è esposto a livelli di glicemia molto alti.

Effetti sul metabolismo lipidico

La cellula adiposa, oltre che produrre trigliceridi a partire dal glucosio, è in grado di utilizzare degli acidi grassi liberi che preleva dal circolo sanguigno. Questi acidi grassi liberi derivano dal catabolismo delle lipoproteine che trasportano trigliceridi: chilomicroni di origine intestinale che trasportano i trigliceridi esogeni (derivanti dall'assorbimento intestinale) e le VLDL che trasportano i trigliceridi endogeni (sintetizzate nel fegato). Questi trigliceridi endogeni ed esogeni una volta in circolo sono soggetti all'azione di un enzima: la lipoproteinlipasi che è localizzata a livello delle pareti cellulari adiacenti alle cellule adipose che determinano l'idrolisi dei trigliceridi trasportati dai chilomicroni o dalle VLDL in acidi grassi liberi e glicerolo. Questa attività enzimatica viene stimolata dall'insulina che in questo modo facilita il rifornimento della cellula adiposa con gli acidi grassi liberi.

L'insulina agisce, infine, anche a livello dell'enzima acetil-coA carbossilasi, impegnato nella sintesi degli acidi grassi, attivandolo (tramite de fosforilazione) e contribuendo così alla liberazione di quantitativi maggiori di acidi grassi liberi per il tessuto adiposo.

Effetto sul metabolismo ionico

L'insulina controlla sodiemia, potassiemia, fosforemia e calcemia. In modo specifico, è stato visto che alterazioni dell'insulinemia possono causare aumenti eccessivi del potassio nel sangue con effetti dannosi sulle cellule pacemaker cardiache eccitabili (es. si può arrivare sino alla fibrillazione atriale).

Farmacocinetica

Volume di distribuzione molto simile a quello del liquido extracellulare. Emivita plasmatica circa 5-6 min. Insulina degradata da fegato, rene e muscoli, il 50% dell'insulina secreta viene degradata subito dal fegato senza raggiungere la circolazione generale.

Somministrazione

• Endovenosa (coma iperglicemico o chetoacidosico, intervento chirurgico e parto)
• Intramuscolare (non cristallizzate)