Farmacologia e tossicologia - schema sugli agenti che influenzano l' omeostasi minerale ossea

VITAMINA D

CHIMICA: calcitriolo (1,25diidrossicolecalciferolo) alfacalcidolo (1alfaOHD ) doxercalciferolo

3

(1alfaOHD ). Alcuni analoghi del calcitriolo hanno attività ipercalcemica minore e sono utili nella

2

soppressione dell’iperparatiroidismo secondario, paricalcitolo (1,25 diidrossi 19nor vitamina D )

2

22oxacalcitriolo (1,25 diidrossi 22 oxavitamina D )

3

AZIONE

La vitamina D supera la membrana basolaterale, si lega al recettore nucleare e attiva la sintesi

della proteina che lega il calcio, la quale trasporta il calcio nei mitocondri o negli spazi

extracellulari.

Con tale meccanismo la vitamina D aumenta l’assorbimento e la ritenzione di calcio e fosfato.

Inoltre inibisce la proliferazione delle cellule epidermiche e ne promuove la differenziazione

(uso nella psoriasi).

FARMACOCINETICA: D e D assorbite nel tenue (la prima meglio della seconda). Escrete con la

3 2

bile. Idrossilato in 25 dal fegato in 1 dal rene, 24OH meno attivo destinato all’escrezione.

USI TERAPEUTICI: profilassi e cura dei rachitismi nutrizionali, trattamento dei rachitismi

metabolici e dell’osteomalacia (particolarmente IRC), trattamento dell’ipoparatiroidismo,

prevenzione e trattamento dell’osteoporosi.

EFFETTI COLLATERALI: ipercalcemia con o senza iperfosfatemia

PARATORMONE

CHIMICA: teriparatide (primi 34 aa del PTH)

FARMACODINAMICA: recettore PTH 1 e 2. PTH1 lega anche PTHrP.

1. Aumento del riassorbimento tubulare di calcio a livello renale, con riduzione del

riassorbimento del sodio e del fosfato (inibizionedella proteina di trasporto Na/P a livello

i

del tubulo prossimale Ca++

2. Assieme al P e al (che inibiscono) regola l’attività dell’enzima del tubulo

i

prossimale 25-idrossivitamina D -1-alfa-reduttasi

3

3. Ipocalcemie più durature provocano un aumento del riassorbimento osseo di calcio.

4. Somministrato in maniera intermittente a basse dosi però promuove la crescita dell’osso

(USO TERAPEUTICO PER OSTEOPOROSI)

FARMACOCINETICA: emivita 2-5 minuti fegato (meccanismi enzimatici non specifici) e rene (di

conseguenza) responsabili della sua cleareance per il 90%. Teriparatide emivita di circa 1 h per

sottocute 5 min per endovena effetto max si raggiunge dopo 4-6 h.

USI TERAPEUTICI: osteoporosi (seconda scelta),

EFFETTI COLLATERALI: peggioramento nefrolitiasi e aumento dell’uricemia. Dubbio effetto

nell’aumentare la frequenza di osteosarcomi (teriparatide) quindi sconsigliato nei pz con aumentato

rischio base di questo tumore

Farmaci attivi contro l’ ipercalcemia

CALCITONINA

CHIMICA: calcitonina umana o di salmone (emivita più lunga)

EFFETTI:

• inibizione del riassorbimento osseo (di ioni calcio e fosfato) mediato dagli osteoclasti

• promozione della deposizione di ioni calcio e conseguente mineralizzazione delle ossa da

parte degli osteoblasti

• determinazione di ipocalcemia ed ipofosfatemia

In condizioni fisiologiche è secreta durante la fase di ipercalcemia post – prandiale.

Quindi, fisiologicamente, quando aumenta la concentrazione plasmatica di Ca, aumenta la

calcemia.

Si ha blocco della sintesi di paratormone, con diminuizione della calcemia dovuto a

diminuizione del riassorbimento di calcio a livello osseo, renale è intestinale.

FARMACOCINETICA: iniezione sottocutanea o spray nasale. Emivita calcitonina umana circa 10

minuti.

USI TERAPEUTICI:

usi diagnostici:

• carcinoma midollare della della tiroide (follow up e meno per diagnosi)

• concentrazione sierica o col test di stimolazione alla pentagastrina (diagnosi).

Usi terapeutici:

• Ipercalcemia, ma si verifica refrattarietà da down regulation del recettore, (ciò non

elimina la necessità di somministrare ingenti quantità di soluzioni saline e bifosfonati)

• Malattia di Paget o osteoporosi.

EFFETTI COLLATERALI: nausea, gonfiore alle mani, orticaria e raramente crampi addominali.

BIFOSFONATI

CHIMICA: analoghi del pirofosfato, due gruppi fosfonati legati ad un carbonio centrale che

sostituisce l’ossigeno del pirofosfato.

Minime modificazioni in R1 ed R2 per quelli di prima generazione (medronato clodronato

etidronato tiludronato).

Seconda generazione (aminobiofosfonati) contengono un gruppo azotato nella catena laterale

(alendronato pamidronato) e sono dalle 10 alle 100 volte più potenti.

Terza generazione (risedronato zoledronato) hanno un azoto in un anello eterociclico nella catena

laterale e sono 10000 volte più potenti della prima generazione.

FARMACODINAMICA:

Gli effetti dei BF sono simili a quelli del pirofosfato, in quanto inibiscono la formazione,

l’aggregazione e la dissoluzione dei cristalli di calcio fosfato.

Hanno inoltre un’elevata affinità per la matrice ossea mineralizzata (chelano i cationi divalenti

come il calcio) e sono in grado di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti.

• Prima generazione inducono apoptosi degli osteoclasti

• Le generazioni successive in più inibiscono direttamente più passaggi della via dal

mevalonato al colesterolo e dei lipidi isoprenoidi necessari per la prenilazione di

proteine importanti per la funzione degli osteoclasti (spiega anche l’effetto

antineoplastico).

Il razionale dell’impiego dei bisfosfonati nel trattamento delle metastasi ossee e delle loro

complicanze sta nella spiccata affinità di questi farmaci per le sedi scheletriche in preda ad un

patologico turnover osseo e per la notevole potenza nell’inibire il riassorbimento osseo

osteoclastico.

Metastasi ossee localizzate sono osservate più frequentemente nei pazienti con tumori alla

mammella od alla prostata.

FARMACOCINETICA

Scarsamente assorbiti nell’intestino con biodisponibilità <1% o del 6% per alcuni.

Per questo motivo la somministrazione endovenosa è preferibile se non obbligata per alcune

indicazioni.

La maggior parte del bisfosfonato che entra in circolo e rimane libero dal legame proteico

viene attivamente captato dal tessuto osseo od eliminato con le urine.

La captazione scheletrica è di circa il 50% della dose di bisfosfonato assorbito, ma questa

percentuale può variare a seconda del grado di turnover osseo e non è omogenea, essendo più

elevata nei siti ad elevato rimodellamento osseo.

Questa proprietà spiega perché i bisfosfonati sono usati come veicoli del tracciante radioattivo nelle

tecniche di scintigrafia ossea e la loro peculiare efficacia terapeutica nelle malattie ossee focali

come la malattia di Paget o le lesioni metastatiche.

Se assunti per os, vanno presi con un bicchiere d’acqua dopo una notte di digiuno 30 minuti almeno

prima della colazione.

L’emivita ossea dei bisfosfonati è molto lunga (anni) ma quella farmacologica è più breve

(settimane o mesi), perché la quota "sepolta" nel corso del rimodellamento osseo non è più

biologicamente attiva.

USI TERAPEUTICI

1. Osteoporosi

2. malattia di Paget

3. osteolisi associata a tumori

4. cancro della mammella

5. cancro della prostata, ipercalcemia

6. leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia

I bisfosfonati sono stati anche testati nella prevenzione di "eventi ossei" (nuove metastasi, fratture,

episodi di ipercalcemia) ed i risultati sono stati in questo senso incoraggianti.

EFFETTI COLLATERALI: controindicati nei bambini e negli adolescenti. Etidronato

osteomalacia. Alendronato risendronato esofagiti (da reflusso) anche se per il resto ben tollerati

(bicchiere d’acqua e tenere la posizione eretta). Controindicati in concomitante patologia attiva del

tratto GI superiore. Zoledronato nefrotossico.

PLICAMICINA

Antibiotico citotossico capace di diminuire la calcemia inibendo il riassorbimento osseo.

CINACALCET

FARMACODINAMICA: Il cinacalcet è il primo dei cosiddetti farmaci "calciomimetici", capaci

cioè di aumentare la sensibilità dei recettori calcio-sensibili della paratiroide nei confronti del