Farmacologia e tossicologia - schema degli antianemici

DEFINIZIONE DI ANEMIA:

Condizione patologica caratterizzata da una riduzione del numero di globuli rossi o dell’emoglobina.

CAUSE:

• Perdita acuta o cronica di sangue

• Gravidanza

TIPI DI ANEMIE:

• IPOCROMICA, MICROCITICA: piccoli globuli rossi con basso contenuto di emoglobina,

dovuta a carenza di ferro;

• ANEMIA MACROCITICA: globuli rossi di grandi dimensioni ma ridotti di numero;

• ANEMIA NORMOCROMICA E NORMOCITICA: globuli rossi di normale dimensioni e a

normale contenuto di emoglobina ma di numero ridotto;

FATTORI PREDISOPONNTI ALL’ANEMIA:

1. DEFICIENZA DEI FATTORI NECESSARI PER L’ERITROPOIESI:

• Ferro;

• Acido Folico e Vit. B 12;

• Vit. C, Piridossina;

2. DEPRESSIONE DEL MIDOLLO OSSEO DOVUTA A:

• Tossici (farmaci utilizzati in chemioterapia);

• Esposizione a radiazioni;

• Malattie del midollo osseo di origine ignota;

• Ridotta produzione o minore risposta all’eritropoietina (insufficienza renale

cronica, artrite reumatoide, AIDS);

3. ECCESSIVA DISTRUZIONE DEI GHLOBULI ROSSI:

• Anemie emolitiche dovute a molte cause (reazioni avverse ai farmaci, reazioni

autoimmuni.)

EMOPOIESI:

Processo che consiste nella continua sostituzione delle cellule del sangue;

Risponde sia al fabbisogno basale che a situazioni di aumentata richiesta come per esempio:

• Anemia;

• ipossia;

• infezioni;

Processo altamente regolato che dipende sia dalle interazioni cellula con cellula nel microambiente

midollare, che dall’attività di fattori di crescita sia emopoietici che linfopoietici;

Fattori emopoietici sono:

• Fattori di crescita: glicoproteine ottenute con la tecnica del DNA ricombinante;

• Minerali: ferro e rame;

• Vitamine: acido folico, vitamina B12, piridossina, acido ascorbico e riboflavina;

FATTORI EMOPOIETICI:

• IL3

• GM-CSF

• M-CSF

• SCF

• ERITROPOIETINA

Intervengono nel processo di rigenerazione delle cellule mature del sangue;

Promuovono la proliferazione e differenziazione delle cellule staminali midollari;

Hanno attività preferenziale su determinati elementi delle linee maturative del midollo osseo;

Agiscono attraverso interazioni additive o sinergiche;

In terapia vengono utilizzati in associazione con vari fattori -in funzione del tipo di carenza-

proliferativi e/o maturativi di elementi del sangue periferici.

FATTORI DI CRESCITA:

• ERITROPOIETINA:

Regolatore della proliferazione e della maturazione delle cellule eritroidi committed: BFU-E e

CFU-E;

E’ prodotta dalle cellule interstiziali peritubulari del rene sotto il controllo di un unico gene

localizzato sul cromosoma 7;

Molecola di natura glicoproteica con peso molecolare di 30.000 dalton;

Una volta sintetizzata e rilasciata, l’eritropoietina viene trasportata al midollo dove si lega ad un

recettore di superficie sul precursore eritroidi committed e viene internalizzata;

Ipossia=> disattivazione prolil idrossilasi => diminuisce poliubiquitinazione e degradazione

favorite da VHL protein => accumulo di HIF1alfa => eterodimero con HIF1beta =>

attivazione trascrizione EPO.

CONDIZIONI PATOLOGICHE CHE INFLUENZANO I LIVELLI DI ERITROPOIETINA:

1. CONDIZIONI CHE STIMOLANO IL RILACIO DI ERITROPOIETINA:

• Anemia o Ipossia

La sintesi di eritropoietina aumenta;

I livelli di eritropoietina sierica aumentano;

La proliferazione e maturazione dei progenitori midollari viene stimolata;

2. CONDIZIONI CHE RIDUCONO LA SINTESI ED IL RILASCIO DI ERITROPOIETINA:

• Nefropatia;

• Danno al midollo;

• Carenza di ferro o vitamine essenziali;

• Infezioni o infiammazioni;

ERITROPOITINA RICOMBINANTE:

1. EPOIETINA ALFA:

Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando una linea cellulare di mammifero (cellule

ovariche di criceto);

Fattore di crescita specifico per i precursori della linea eritroide;

Analogia strutturali con l’ormone endogeno;

Preparazioni disponibili : fiale da 2000 o 10.000 unità

Modalità di somministrazione:

• somministrazione sottocute o endovena;

• Emivita di 4-8 h, tuttavia l'effetto biologico è più lungo: tre somministrazioni a settimana;

Indicazioni terapeutiche :

• anemie da ridotta risposta eritropoietina;

• anemie associate a interventi chirurgici;

• anemie in pazienti con AIDS;

• anemie associate a chemioterapia antitumorale;

• anemia da prematuro;

• anemia associata a malattie infiammatorie;

Effetti collaterali:

• in genere ben tollerata;

• cefalea;

• atralgia;

• aumento della pressione arteriosa (per rapida salita del numero di globuli rossi);

• deficienza di ferro (per il rapido aumento della sintesi di emoglobina);

2. FATTORI DI CRESCITA MIELOIDI

EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMO D'AZIONE

Superfamiglia dei recettori delle citochine attivazione del patway JAK/STAT. GM-CSF: Inizialmente i

leucociti diminuiscono per aumento di marginazione e sequestro polmonare, in seguito si osserva una

risposta dose dipendente.

A basse dosi risposta dei neutrofili, a dosi più alte monociti ed eosinofili.

Associato ad EPO stimola tutte le linee del sangue.

G-CSF aumenta la produzione di neutrofili, la loro attività citotossica, la funzione fagocitica e rallenta

il processo apoptotico dei gr. Neutrofili.

Potenzia la funzione ADCC dei gr.eosinofili maturi;

Aumenta l'espressione di molecole di superficie della famiglia CD1 nei macrofagi umani(effetto

antitubercolare).

(GM-SCF): SARGRAMOSTIM, MOLGRAMOSTIM:

Sono glicoproteine.

Indicazioni terapeutiche :

• neutropenia secondaria a neoplasie;

• neutropenia clinica congenita

• anemia aplastica

• mielodisplasia

• per prevenire la neutropenia associata a chemioterapia e trapianto di midollo autologo

• trattamento dell’AIDS in associazione con zidovudina;

Effetti collaterali :

• febbre;

• malessere generale, stanchezza, dolori ossei;

• pericardite;

• ipotensione;

• ipossia;

• tachicardia;

G-CSF: FILGRASTIM:

prodotta da E. Coli e quindi non è glicosilata.

Strutturalmente non presenta omologia con GM-CSF.

Funzioni:

• stimola la proliferazione cellulare dei precursori dei granulociti neutrofili;

• ha funzioni chemiotattiche,

• aumenta la funzione ADCC nei neutrofili;

Impieghi clinici:

• neutropenia farmaco-indotta;

• insufficienza funzionale dei granulociti neutrofili;

Effetti collaterali:

• meno gravi di quelli osservati per il GM-CSF;

Uso clinico dei CSF

I CSF vengono utilizzati nei centri specializzati di chemioterapia antitumorale:

• per ridurre la gravità e la durata della neutropenia indotta da farmaci citotossici durante:

- la chemioterapia antitumorale convenzionale

- cicli intensivi di chemioterapia che danneggiano i tessuti emopoietici e che richiedono

trapianti autologhi di midollo osseo.

• Per stimolare la liberazione in circolo di cellule progenitrici che possono poi essere raccolte e

somministrate al paziente da solo o insieme a cellule del midollo osseo ,dopo intensa

chemioterapia ad alte dosi

• Per espandere la popolazione delle cellule progenitrici raccolte ex-vivo prima di reintrodurle nel

paziente.

Altri possibili impieghi: nell’ anemia anaplastica; mielodisplasia; anemia che si manifesta nell’aids e

viene esacerbata dalla zidovudina.

3. FERRO

Metallo di transizione dotato di due proprietà rilevanti ai fini del suo ruolo biologico:

1. Capacità di esistere in diversi stadi di ossidazione

2. Tendenza a formare complessi di coordinazione stabili

Contenuto di Ferro in un individuo di 70 Kg è pari a 4g e risulta così distribuito:

• 2+

65% circolante sotto forma di EMOGLOBINA (eme Fe ferro ferrico)

• 18% immagazzinato a livello epatico sotto forma di FERRITINA e EMOSIDERINA

• 16% è presente nella MIOGLOBINA nei CITICROMI, in vari altri enzimi.

FABBISOGNO GIORNALIERO DI FERRO

• Uomo: 1-1,5 mg

• Donne in età feconda: 1,5 -2 mg

• Bambini in fase di crescita: 1,5 - 2 mg

• Gravidanza: il fabbisogno aumenta di 2-10 volte

Assorbimento 1-2mg al giorno Plasma (4mg) 5 mg Tessuti(150 mg) Perdita 1-2

mg al giorno

ASSORBTMENTO : L’assorbimento del ferro avviene prevalentemente a livello del duodeno e del

digiuno prossimale.

In genere una dieta contiene in media 10-I5mg/die di ferro elementare, di questi il 5-10% sono assorbiti

cioè 0,5-1mg. L’assorbimento di ferro alimenta quando le riserve organiche sono ridotte oppure è

aumentato il fabbisogno.

Il ferro della carne è più facilmente disponibile per l’assorbimento, in quanto assorbito intatto come

3+

emina (forma ferrica dell’eme) senza prima essere trasformato in ferro elementare.

Il ferro non eme dei cibi e quello contenuto nei sali di ferro inorganici deve essere convertito a ione

ferroso prima di poter essere assorbito dalle cellule della mucosa intestinale.

Tale assorbimento diminuisce iii presenza di chelanti o di composti complessati il ferro, aumento in

presenza di acido cloridrico e di vitamina C.

Il ferro è trasportato attraverso le cellule della mucosa intestinale con meccanismo attivo.

Lo ione ferroso assorbito è convertito in ione ferrico all’interno delle cellule della mucosa, e insieme al

ferro ferrico derivato dall’ emina, può essere trasportato dalle cellule al plasma via transferrina

oppure può essere trasformato in ferritina e come tale accumulato nelle cellule della mucosa.

Il tutto è regolato da quelle che sono le richieste dell’organismo.

DISTRIBUZIONE : Il ferro è presente nel plasma legato alla transferrina, beta-globulina che lega

specificatamente il ferro ferrico, viene cos’ trasportato dalle cellule della mucosa intestinale e dai siti

di deposito del fegato e della milza alle cellule eritroidi in via di maturazione nel midollo osseo

(normoblasti), dove sono presenti recettori specifici del complesso ione ferrico-ferritina.

Tali recettori sono glicoproteine di membrana che internalizzano il ferro e lo rilasciano all’interno della

cellula, la transferrina cd il suo recettore sono quindi riciclati.

ACCUMULO: In 2 forme:

a. Ferritina : è la forma più rapidamente utilizzabile

b. Emosiderina

Entrambe si accumulano nei macrofagi del fegato, della milza e del midollo osseo.

La ferritina è presente anche nelle cellule della mucosa intestinale e nel plasma.

Il livello plasmatico può essere utilizzato per valutare le riserve organiche essendovi un equilibrio fra la

ferritina presente nel plasma e quella di deposito.

ELIMIZAZIONE : Non vi è