Farmacologia

Terapia antimicrobica

I farmaci che agiscono contro i microrganismi sono responsabili dell'insorgenza di un'infezione.

Farmacodinamica

• Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare
  • Prima fase di sintesi (fosfomicina)
  • Seconda fase: trasferimento e polimerizzazione del mucopeptide parietale (vancomicina)
  • Fase terminale o di transpeptidazione (penicilline)

  Sono antibiotici battericidi, efficaci esclusivamente sui germi in fase attiva di moltiplicazione.

• Farmaci che alterano la funzione della membrana plasmatica
  • Composti ad azione detergente
  • Composti che causano una rapida depolarizzazione con perdita del potenziale di membrana
• Farmaci che inibiscono la sintesi proteica
  • A livello della subunità 30S dei ribosomi
  • A livello della subunità 50S dei ribosomi
• Farmaci che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici
  • Inibizione della RNA-polimerasi DNA-dipendente batterica
  • Inibizione della DNA-girasi
• Farmaci che agiscono da antimetaboliti e bloccano enzimi essenziali del metabolismo batterico

Per poter esplicare la sua attività antibatterica, il farmaco deve essere in grado di:

• Raggiungere l’organo bersaglio
• Raggiungere il bersaglio d’azione a livello della cellula batterica (intra o extra cellulare)
• Inibire il processo in cui il bersaglio svolge un ruolo fondamentale
• Non essere modificato o espulso dalla cellula

Fattori determinanti per la scelta dell'antibiotico

• Identificazione del microrganismo (test di sensibilità)
• Fattori correlati all’ospite:
  • Anamnesi per precedenti reazioni indesiderate
  • Età, gravidanza, alterata funzione renale
  • Sede dell’infezione: aree o tessuti con scarsa biodisponibilità (meningi, cervello, vegetazioni in endocardite batterica, ossa e articolazioni, prostata, tessuti devitalizzati)
  • Fattori locali che possono alterare l’attività microbiologica (inattivazione da pus ed ematoma, alterazioni locali del pH, corpi estranei)
• Proprietà microbiologiche, farmacologiche e tossicologiche degli antibiotici
• Costo della terapia

Antibiotici beta lattamici

Inibiscono le transpeptidasi della membrana batterica:

• Penicilline G e V (amoxicillina)
• Cefalosporine (cefazolina)
• Carbapenemi (meropenem)
• Monobattami

Penicilline

Si distinguono in 4 classi in base allo spettro d’azione. La prima scoperta è la G che ha uno spettro abbastanza ristretto e va a bloccare i cocchi gram+. Ha una biodisponibilità orale molto bassa perché viene inattivata a livello gastrico e viene eliminata molto rapidamente, quindi va somministrata più volte al giorno. Nel SNC la penicillina G non passa la barriera ematoencefalica a le meningi, ma solo nel caso in cui c’è uno stato infiammatorio. La penicillina G interagisce con i pasti, quindi deve essere somministrata lontano dai pasti. Viene eliminata per via urinaria, quindi si può utilizzare per patologie delle vie urinarie.

L’evoluzione della penicillina G è la V, dove è stata ridotta la quantità di HCL così che si può dare per via orale. La penicillina V si associa ad altri eccipienti e se si inietta per intramuscolo permette di rilasciare il farmaco in maniera lenta (antibiotici a lento rilascio). Nelle successive penicilline ci sono state ulteriori modifiche allargando lo spettro d’azione. Infatti, questi antibiotici sono tossici per i germi che producono le betalattamasi perché è stata modificata la loro struttura chimica. Successive modificazioni hanno portato a quelle di terza generazione dove c’è stato un ampliamento dello spettro d’azione che comporta un effetto anche sui gram-. Si utilizzano molto perché si può aumentare il loro spettro d’azione se somministrate con eccipiente inibitore della betalattamasi così che rende sensibili i batteri (es. Augmentin costituito da Amoxicillina che è una penicillina con aggiunta di eccipiente).

Le penicilline di quarta generazione hanno spettro esteso, non si possono somministrare per via orale (come penicilline G). Molte penicilline possono essere somministrate sia per via endovenosa che per os e questo è un vantaggio perché si può iniziare la terapia EV in ospedale e continuarla a casa per os. La maggior parte viene eliminata per via renale e ciò comporta che se somministrate ad alte dosi siano nefrotossiche (attenzione pz con insufficienza renale).

Effetti indesiderati

Sono di due tipi: effetti da ipersensibilità ed effetti non da ipersensibilità.

• Effetti da ipersensibilità si distinguono in 4 tipi:
  • Reazioni allergiche immediate: compaiono nei primi 30 minuti ed a shock anafilattico, edema della glottide, dispnea, ipotensione, uno dei primi segni è prurito, rossore.
  • Reazioni allergiche accelerate: compaiono da 1 ora a 72 ore e si tratta di orticaria, prurito, lieve dispnea, lieve edema.
  • Reazioni allergiche tardive: compaiono dopo 72 ore e si tratta di reazioni cutanee.
  • Reazioni allergiche inusuali: compaiono dopo 72 ore e si presentano con anemia, febbre, insufficienza renale acuta.
• Effetti da non ipersensibilità:
  • Nausea, vomito, diarrea.
  • Neurotossicità: in caso di importante passaggio della barriera ematoencefalica può dare convulsioni.
  • Alterazione della funzione piastrinica: soprattutto la quarta generazione.

Cefalosporine

Sono più resistenti alle betalattamasi, sono presenti varie generazioni divise in base allo spettro d’azione. Rispetto alle penicilline è difficile trovarne un tipo che sia somministrabile sia per os che EV. Quelle di prima generazione hanno uno spettro d’azione ristretto e sono attive sui gram+ mentre quelle di ultima generazione solo sui gram-. Le cefalosporine sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, sono farmaci che non vengono metabolizzati ed eliminati per via renale mentre alcune per via epatica.

Effetti indesiderati

• Su base allergica
• Nefrotossicità: eliminazione per via renale quindi attenzione ad alti dosaggi
• Disturbi gastro-intestinali: nel caso di dosaggi alti e somministrati per via orale causando vomito, diarrea
• Sanguinamento: questi farmaci antagonizzano la vitamina K che serve alla sintesi a livello epatico delle proteine della coagulazione
• Intolleranza all’alcool

Le cefalosporine possono essere usate per diversi tipi di infezioni: terapia delle meningiti, infezioni polmonari, dell’endocardio…

Antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica

La sintesi proteica è sotto il controllo del DNA, da cui si forma mRNA che migra nel citoplasma dove viene assemblato nei ribosomi che sono formati da due subunità (30S e 50S). Una volta formato l’mRNA avviene l’assemblaggio del ribosoma per iniziare la sintesi proteica. I ribosomi hanno un sito A dove si attacca l’RNA transfer, ed un sito P dove si formerà la catena proteica. Il primo aminoacido viene trasportato nel sito A, poi si sposta nel sito P e lasciando libero il sito A che viene occupato da un altro mRNA così via.

Macrolidi

I macrolidi impediscono la reazione di traslocazione così che il transfer privo di aminoacido resta nel ribosoma e non viene espulso bloccando la sintesi proteica. Si distinguono in diversi gruppi legati alle catene laterali che ne modificano lo spettro d’azione e le caratteristiche. Il primo macrolide è l’eritromicina poi Azitromicina e Claritromicina, hanno bassa tossicità ma non sono ben tollerati (dolori addominali) ma hanno spettro d’azione ampio.

Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina

• Alta velocità di eliminazione anche per via renale
• Bassa velocità di eliminazione
• Metabolismo epatico
• Non viene metabolizzata
• Potente inibitore enzimatico

Lo spettro d’azione è molto ampio comprende sia gram+ che gram-. I macrolidi usati per via orale possono dare tossicità gastrointestinale provocando diarrea, vomito, nausea ma con l’eritromicina si ha anche forti dolori addominali e questo viene sfruttato nei pazienti operati all’intestino perché garantisce la ripresa della motilità.

Aminoglicosidi

Permettono all’RNA transfer di legarsi al suo sito ma inducono una lettura errata dell’mRNA causando l’inserimento di aminoacidi sbagliati, questo porta a morte cellulare. Sono attivi verso Gram- intestinali o in corso di sepsi e alcuni Gram+. Sono efficaci per il trattamento della tubercolosi, scarsa penetrazione intracellulare e frequenti fenomeni di resistenza.

Tossicità

• Ototossicità: tendono ad accumularsi a livello dell’orecchio interno. Si può presentare in due modi, cocleare o vestibolare. Se vi è un quadro di tossicità cocleare si avrà un deficit della funzione uditiva irreversibile, mentre in quella vestibolare avremo disturbi dell’equilibrio reversibili.
• Nefrotossicità: colpisce i tubuli renali, il danno inizialmente è focale ma se la terapia continua si avrà sostituzione del tessuto tubulare con tessuto fibroso.

Chinoloni

Agiscono impedendo la sintesi del DNA, possiedono uno spettro d’azione molto ampio compresa un’azione sulla tubercolosi, sono ben tollerati con scarsi effetti indesiderati (es. Ciprofloxacina, Enoxacina). L’unico vero chinolone è l’acido nalidixico, tutti gli altri farmaci contengono fluori quindi sono fluorochinoloni. Questi farmaci devono entrare nei batteri per poter inibire gli enzimi deputati alla replicazione del DNA. Si possono somministrare per os e per via parenterale, vengono metabolizzati nel fegato e la parte non metabolizzata viene eliminata per via renale e per questo sono usati come prima scelta per trattare le infezioni urinarie.

Effetti indesiderati

• Epatotossicità
• Reazione da ipersensibilità
• Nefrotossici
• Disturbi gastro-intestinali
• Fototossici (si degrada ai raggi solari)

Farmaci antitumorali

Il cancro è una patologia caratterizzata dalla moltiplicazione incontrollata e dalla disseminazione di forme anomale di cellule all’interno dell’organismo.

Caratteristiche delle cellule tumorali maligne

• Proliferazione incontrollata
• Dedifferenziazione e perdita di funzione
• Invasività
• Metastasi

Farmaci antitumorali

• Agenti tossici: farmaci in grado di danneggiare o uccidere le cellule
• Ormoni: agiscono come antagonisti o inibitori della sintesi degli ormoni per interrompere la crescita dipendente
• Targeted therapies: agiscono su recettori di membrana e vie di trasduzione del segnale intracellulare che rappresentano momenti critici per la progressione tumorale

Resistenza ai farmaci antitumorali

• Farmacologica
  • Scarso assorbimento
  • Dose inadeguata
  • Schema di trattamento errato
  • Santuari farmacologici
• Fisiologica
  • Grosso volume tumorale
• Cellulare
  • Intrinseca
  • Estrinseca
  • Transitoria
  • Permanente

Farmaci citotossici

I farmaci antineoplastici convenzionali causano morte cellulare attraverso il danno citotossico diretto e interferenza con i processi replicativi.

Agenti alchilanti

Più efficaci nelle cellule in rapida proliferazione, queste reazioni portano alla formazione di legami covalenti attraverso l’alchilazione di gruppi nucleofili.

• Mostarde azotate: Ciclofosfamide, Ifosfamide, Clorambucile, Melfalan, Bendamustina. Le mostarde azotate sono simili ai “gas mostarda” (iprite) usati durante la Prima guerra mondiale. La ciclofosfamide è l’agente alchilante più utilizzato, ha effetti alquanto pronunciati sui linfociti e può essere utilizzata anche come immunosoppressore. Può essere somministrata per via orale o per iniezione endovenosa.
• Nitrosuree: Carmustina, Lomustina, Streptozocina. Dato che sono liposolubili e attraversano la barriera ematoencefalica, possono essere utilizzate contro i tumori del cervello e delle meningi. Purtroppo, la maggior parte delle nitrosuree causa una grave depressione cumulativa del midollo osseo che insorge 3-6 settimane dopo l’inizio del trattamento.

Altri agenti alchilanti:

• Busulfano: effetto selettivo sul midollo osseo, dato che, a basso dosaggio, inibisce la formazione dei granulociti e delle piastrine e, ad alte dosi, quella dei globuli rossi.
• Dacarbazina: è attivata nel fegato e il composto risultante viene processato nella cellula bersaglio.
• Temozolomide: viene utilizzata nel trattamento dei gliomi ad alto grado di malignità, in quanto, a differenza della dacarbazina, supera la barriera ematoencefalica.

Composti del platino

Il Cisplatino è un complesso di coordinazione contenente un atomo centrale di platino. Ha un’azione simile a quella degli agenti alchilanti. Interagisce con il DNA causando la formazione di legami crociati all’interno della catena. Viene somministrato per iniezione endovenosa lenta o per infusione, è molto nefrotossico.

Antimetaboliti

Caratterizzati da una stretta somiglianza strutturale con i normali metaboliti cellulari. Gli antimetaboliti antitumorali bloccano o modificano vie metaboliche necessarie alla sintesi del DNA.

• Antagonisti acido folico: Metotrexate, Pemetrexed, Ralitrexed
• Analoghi delle pirimidine: Citarabina, Gemcitabina, Azacitidina
• Analoghi delle purine: Fludarabina

Il metotrexate è il più importante antagonista del folato ed è uno degli anti-metaboliti più utilizzati in chemioterapia. Gli analoghi purinici e pirimidinici svolgono la loro funzione antitumorale come falsi substrati nelle vie biosintetiche dei nucleotidi purinici e pirimidinici e quindi nella sintesi del DNA.

Antibiotici citotossici (Antracicline)

Il principale antibiotico antitumorale, tra le antracicline, è la doxorubicina che ha effetto antitumorale andando a danneggiare il DNA ed è basato su 3 meccanismi:

• Come primo meccanismo si inserisce sul DNA
• Blocca la topoisomerasi II (importante per la replicazione del DNA)
• Induce stress ossidativo formando molti radicali liberi che a loro volta rompono il DNA

La doxorubicina viene somministrata per infusione endovenosa. Lo stravaso del farmaco può causare necrosi locale. Gli effetti indesiderati più comuni includono nausea, vomito, mielodepressione e alopecia.

Bleomicina: causa frammentazione delle catene del DNA. Agisce sulle cellule che non sono in divisione. Gli effetti indesiderati includono febbre, allergie, reazioni mucocutanee e fibrosi polmonare. È praticamente priva di effetti mielotossici.

Dactinomicina: si intercala al DNA, interferendo con la RNA polimerasi e inibendo la trascrizione. Interferisce anche con l’azione della topoisomerasi II. Gli effetti indesiderati includono nausea, vomito e mielodepressione.

Mitomicina: viene attivata a metabolita alchilante che lega il filamento del DNA e ne induce la rottura. Causa anche una grave mielodepressione ritardata, danni renali e fibrosi polmonare.

Derivati dalle piante

• Alcaloidi della vinca: I membri principali di questo gruppo sono la vincristina, la vinblastina e la vindesina.
• Tassani: Agiscono sui microtubuli ma, a differenza degli alcaloidi della vinca, li stabilizzano, “congelandoli” nello stato polimerizzato.
• Camptotecine: Le camptotecine irinotecano e topotecano legano e inibiscono la topoisomerasi I, che è un enzima altamente espresso durante il ciclo cellulare.
• Etoposide: Interferisce con la topoisomerasi II, con un effetto simile a quello della doxorubicina. Effetti indesiderati: nausea, vomito, mielodepressione e alopecia.

In oncologia/ematologia

La probabilità di causare eventi avversi attribuibili ad errori di terapia è elevata, per:

• Notevole tossicità dei farmaci citotossici, anche alle dosi approvate
• Basso indice terapeutico
• Complessità dei regimi terapeutici
• Cicli ripetuti criticità paziente oncologico

Fonti di errore in oncologia

• Terapia
  • Schemi non definiti od incompleti
  • Somministrazione errata di farmaci (tipo, diluenti, dosaggi, sequenza, posologia...)
  • Carenza di avvertenze (es.: stabilità)
• Paziente
  • Errata rilevazione di dati clinici/antropometrici
  • Errori di identità
  • Compliance (terapie domiciliari)
• Organizzazione
  • Mancanza di procedure/tracciabilità
  • Trasporti
• Operatori
  • Carenza di esperienza / o training inadeguato
  • Professionalità non idonea

Stravaso

Lo stravaso è un evento accidentale durante il quale avviene la fuoriuscita di una soluzione dal letto vascolare usato per la somministrazione ai tessuti circostanti. Lo stravaso di agenti antineoplastici può essere particolarmente pericoloso perché, a causa della loro tossicità, possono provocare:

• Gravi danni cellulari
• Necrosi dei tessuti
• Infezioni

Fattori di rischio di stravaso da vena periferica

• Presenza di piccole e/o fragili vene
• Obesità (difficoltà nel reperire un accesso venoso)
• Precedenti multiple venipunture
• Presenza di lesioni cutanee (es eczemi o psoriasi)
• Movimenti del paziente
• Precedenti trattamenti che possono aver indebolito le pareti dei vasi